Vinicius Farah Parizi Merege

Medicina Uniderp – T.XXIX

LINFÓCITO T
Processamento e Apresentação de Antígenos aos Linfócitos T
Ativação das Células T
MHC

Enquanto as Células B sofrem ativação pela presença do antígeno; com a presença do

antígeno ele se liga na região variável do Receptor de Célula B (BCR) e essa célula B
endocita o antígeno e a partir disso ela se ativa. Em suma: a ativação do linfócito B da-
se com a presença do antígeno.

O linfócito T, diferentemente do que ocorre com o Linfócito B, para ser ativada,

necessita de uma célula que apresente o antígeno para ela (a APC).
O Timo é composto por vários
lóbulos, constituídos por
- Local de Maturação dos Linfócitos T: 1) medula óssea à 2) Timo. regiões corticais (mais
externas) e medulares
Timo: é um órgão bilobado localizado no mediastino anterior. (centrais).

É possível perceber que o

Timo é um órgão
encapsulado; há a região
da trabécula; epitélio
subcapsular;
Junção Córtico-Medular

Os timócitos (azul): são células que

originaram-se na medula óssea, As células em amarelo são macrófagos que fazem
deslocou-se para o Timo e estão em a seleção dos timócitos inadequados para
um processo de maturação. tornarem-se Células T maduras.
Apenas 5% dos timócitos formam-se
de maneira certa e são enviadas a
corrente sanguínea.
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MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

A Célula T imatura (timócito) chega ao Timo para realizar sua maturação. Essa célula
quando chega ao timo, inicialmente não apresenta nenhum de seus marcadores de
membrana (proteínas de membrana) que definem essa Célula T como uma Célula T. Essa
característica confere a essa célula inicial como “célula nua”.

- Qual a primeira molécula que o timócito expressa ao chegar ao timo? à TCR! Receptor
de Célula T. Na sequência, essa célula passa a expressar dois outros marcadores muito
importantes nas Células T: as moléculas CD4 e CD8. Esse é considerado o timócito duplo
positivo. (IMPORTANTE: Não se encontra Células T na corrente sanguínea ou na periferia
do corpo que expresse, ao mesmo tempo e na mesma célula os marcadores CD4 e CD8.
Essa dupla expressão simultânea, dupla positividade, só existe nessa fase de
diferenciação da Célula T, no Timo.)

Depois de mais algumas rodadas de maturação e diferenciação as células tornam-se

simples positivas: ou serão Células TCD4 ou TCD8.

Células TCD4 ou Células T

Auxiliares: tem o papel de
auxiliar nas respostas imunes
adaptativas

Células TCD8 ou Célula T

Citotóxica:
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ESTRUTURA DO RECEPTOR DE CÉLULA T (TCR)

O TCR é uma proteína da família das imunoglobulinas. É formado por duas cadeias:
cadeia alfa e cadeia beta. As duas cadeias possuem subrregiões: a região mais externa é
a região variável enquanto a região mais próxima a membrana células é a região
constante. A região variável reconhecerá apenas o peptídeo específico desse TCR.
Quando a Célula Dendrítica for fazer a apresentação do peptídeo que ela esta
carregando no MHC, (deslocando-se para o linfonodo para apresentação a Célula T naïve
e promover sua ativação), não é qualquer Célula T que a Célula Dendrítica encontrará
para fazer a sua ativação. A Célula Dendrítica tem que encontrar a Célula T certa,
específica, que terá a região variável certa para fazer o reconhecimento do peptídeo que
a Célula Dendrítica esta trazendo.

Além da molécula central do TCR há outras moléculas associadas a ele: CD3. O TCD3
expressa duas cadeias: a cadeia épsilon e a cadeia gama.
A cauda citoplasmática do TCR é curta enquanto a cauda do CD3 é longa com a presença
de ITAM (Motivo de Ativação com Base de Tirosina do Imunorreceptor). O TCR é um
receptor e se esta envolvido com a Célula T, é um imunorreceptor. O ITAM é com base
de tirosina pois sobre a ação de fosforilação pela tirosina cinase presente no citossol da
célula para iniciar o processo de ativação da sinalização intracelular. Esse processo existe
pois a Célula T, a partir do momento em que recebe informações do peptídeo acoplado
ao seu TCR, precisa enviar sinalizações ao núcleo para que este sintetize RNA-
mensageiro para que a Célula T ative-se, torne-se efetora.

Além do CD3, a membrana celular da Célula T também expressa outra cadeira auxiliar,
a cadeira zeta. A Cadeia Zeta possui cauda maior do que a cadeia CD3 e com mais ITAMs.

O TCR+ CD3+ Cadeia Zeta formam o complexo TCR. Para que a Célula T seja ativada é
preciso do complexo TCR, pois as moléculas que formam o complexo estão interligadas,
formando um envolvimento íntimo. Logo, quando um peptídeo liga-se à região variável
do TCR, como todas as demais estruturas estão intimamente relacionadas, as moléculas
CD3 e Cadeia Zeta também são acionadas, e por meio de suas cauda citoplasmáticas, há
a ativação e recrutamento das proteínas Tirosinas-cinases que realizarão o processo de
fosforilação, enviando informação ao núcleo celular e dando início ao processo
intracitofisiológico de ativação da Célula T.
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O TCR ASSEMELHA-SE AO ANTICORPO

O BCR é um anticorpo de membrana expresso nas Células B. Quando analisa-se o BCR

na membrana do Linfócito B, é possível perceber que a cauda do BCR (Obs: O BCR é um
anticorpo de membrana. Inicialmente, é um IgM ou IgD) é curta. Assim, associados ao
BCR há o Ig-Alfa e o Ig-Beta, que possuem caudas citoplasmáticas mais longas, com
ITAMs, justamente para que sejam enviadas sinalizações para o núcleo da Célula B.
Diferentemente das Células T, as Células B não precisam de uma APC para
reconhecerem o antígeno; o microrganismo liga-se ao BCR, acionando-o. Como o BCR
esta intimamente relacionado aos Ig-Alfa e Ig-Beta, avita-os, que por sua vez esses
recrutam as tirosinas-cinases para que ocorra o processo de sinalização.
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CASCATA DE SINALIZAÇÃO DO TCR

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ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

Para ativação dos Linfócitos T é necessário uma categoria de células que apresentem o
antígeno para o Linfócito T, as Células Apresentadoras de Antígenos (APC).
Para que uma células seja uma APC ela necessariamente precisa expressar em sua
membrana celular uma molécula chamada MHC, o Complexo Principal de
Histocompatibilidade Especificamente, o MHC expresso pelas APCs é o MHC – II.

O COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILDIADE

Presença: Presença:
• Todas as células • APCs
nucleadas • Células epiteliais
O que vai na fenda: tímiccas
• Peptídeos próprios O que vai na fenda:
• Peptídeos virais (se a • Peptídeos próprios
célula estiver infectada)
• Peptídeos
• Peptídeo tumoral endocitados

Ob(1)O MHC é formado no Retículo Endoplasmático Rugoso por meio dos Ribossomos
que são formados; Obs(2): as APCs expressam MCH -I e MHC – II.
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CÉLULA DENDRÍTICA
è A Célula Dendrítica é a célula mais eficiente na apresentação de antígenos.

As Células Dendríticas, dado sua molécula de membrana RRP (Recepto de

Reconhecimento de Padrão), consegue detectar via PAMP (Padrão Molecular Associado
ao Patógeno) a presença de um patógeno. Faz sua endocitose. Processa o patógeno de
modo a degradá-lo. Depois de degradado, o peptídeo do patógeno é transferido para a
periferia da célula, até os MHC -II.

Porque as células dendríticas são mais eficazes para iniciar respostas primárias de
Células T?
Resposta:
1. As Células Dendríticas estão localizadas em pontos de entrada comuns de
microrganismos: pele, trato respiratório, trato gastrointestinal, regiões sexuais.
2. Expressam receptores para capturar o microrganismo;
3. Migram preferencialmente para as zonas de Células T nos Linfonodos.
4. Expressão de altos níveis de moléculas coestimuladoras.

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è A Célula Dendrítica entra no linfonodo pelo vaso linfátivo aferente.

è Do vaso linfático aferente ela direciona-se para o seio cortical
è Do seio cortial a Célula Dendrítica direciona-se para a área paracortical, que é a
zona do linfonodo ríca em Células T naive
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COMO AS CÉLULAS DENDRÍTICAS
ENCONTRAM AS CÉLULAS T NO LINFONODO?

As quimiocinas são produzidas nos locais onde células

necessitam ser recrutadas para esses locais.
No caso da área paracortical do linfonodo, as células
epiteliais dessa área secretam quimiocinas específicas
que sinalizam às células dendríticas o caminho para o que seja possível a essas células
encontrarem as Células T naïve que estão nessa região. Especificamente são secretadas
as quimiocinas CCL19 e CCL21.

As Células Dendríticas quando capturam os microrganismos começam a expressar o

receptor CCR7 que é o receptor das quimiocinas CCL19 e CCL21, que direcionará a Célula
Dendrítica para o linfonodo, especificamente para a área paracortical.

ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS TCD4 E TCD8

Células TCD4 e TCD8 são ativadas da mesma forma? à NÃO!

- ATIVAÇÃO DA CÉLULA TCD4:

Célula MHC-II ßà TCR Célula TCD4
Dendrítica B7 ßà CD28
Citocinas à Receptores
- ATIVAÇÃO DA CÉLULA TCD8:
MHC -I ßà TCR Célula TCD8
Célula B7 ßà CD28
Dendrítica
Citocinas à Receptores

A célula dendrítica é a única célula que consegue fazer apresentação cruzada, ou seja,
quando ela endocita consegue apresentar os peptídeos processados tanto em MCH de
Classe I quanto em MHC de Classe II.

AS 3 FUNÇÕES DAS APCs NA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

1. As APCs convertem antígenos proteicos em peptídeos;
2. Fornecem estímulos à Célula T (coestimuladores)
- O B7 da C.D é um coestimulador, por exemplo;
3. Fornecem citocinas para completar a ativação.

Sempre para a ativação completa da Células T são necessários os 3 sinais!

1º Sinal: MHC/TCR
A sinalização leva a Células T a realizar as seguintes
2º Sinal: B7/CD28
reações citofisiológicas:
3º Sinal: Citocinas
• Expressão de proteínas antiapotóticas;
• Produção de fatores de crescimento
• Diferenciação
• Proliferação
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CD40 e CD40L

A molécula CD40 esta presente na Célula Apresentadora de Antígeno APC e a molécula

CD40L esta presente na Célula T CD4

A molécula CD40: quando a Célula T recebe o 1º sinal de ativado, por meio da relação
MHC-II/TCR, a Célula T já inicia uma sinalização intracelular para que passe a expressar
uma molécula que anteriormente ela não expressava, a molécula CD40L.
Quando há a ligação do CD40L com o CD40, essa ligação agora provoca uma sinalização
na Célula Dendrítica que passa a expressar mais moléculas coestimuladoras, que no caso
em tela é a B7.

Depois que a Célula T se desacopla da Célula Dendrítica, já ativada, a Célula T começa a

expressar IL-2.
• A IL-2: é uma citocina cuja própria célula TCD4 produz e faz uso (Sinalização
Autócrina). Inicialmente, a Célula TCD4 expressa poucos receptores e de baixa
afinidade para IL-2. É apenas após a ativação da Célula TCD4 pela Célula
Dendrítica, que a Célula TCD4 passa a expressar mais receptores de IL-2 e com
alta afinidade, o IL-2R.
• A IL-2 é um estimulador de proliferação.
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Questão: Qual a importância fisiológica do receptor de IL-2 estar incompleto?
R: As Células T naive encontram-se na área paracortical do linfonodo. Elas estão juntas,
aglutinadas. Quando a Célula Dendrítica chega no linfonodo para ativar a Célula T, essa
célula esta presente em meio a milhões de outras células T. Imagine o que aconteceria
se todas essas células já tivessem expressos os receptores de IL-2 maduros em suas
membranas celulares.

Após o início da ativação da célula T,

ocorrem alterações características na
expressão de várias moléculas de
superfície nas células T
Obs: Ag é Vinicius Farah Parizi Merege
abreviação Medicina Uniderp – T.XXIX
de
antigeno VIAS DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS PARA LINFÓCITOS T

Em suma: Se o antígeno foi endocitado, a via de apresentação do antígeno é MHC-II

Se o antígeno é citosólico, ou seja, feito no interior da célula, é MCH-I
Ex: experimento com ovalbumina. Transfecção: induzir produção própria

É a mesma albumina expressa no final do processo, mas uma é

expressa pelo MHC-II (endocitada) e a outra pelo MHC-I (Própria).
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Introdução artificial de ovalbunina por meio de saponinas na membrana celular.
(NÃO É UM PROCESSO DE ENDOCITOSE). A ovalbunina fica livre no citosol da célula
e é direcionada para o proteassomo que fará a expressão da albumina no MHC-I.
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EXPLICAÇÃO DA ENDOCITOSE E EXPRESSÃO DO ANTÍGENO PELO MHC-II

A célula realiza a encocitose do antígeno proteico. Esse antígeno é armazenado no

endossomo. O lisossomo une-se ao endossomo, fazendo a degradação do antígeno
em peptídeo.
Ao mesmo tempo, no Retículo Endoplasmático Rugoso, os ribossomos constroem a
molécula de MHC-II. Essa molécula, por ser uma proteína, é construída no RER, pelos
ribossomos. Inicialmente a molécula de MHC-II ainda dentro do RER é instável. Para
conferir estabilidade, a molécula de MHC-II recebe dentro do RER uma cadeira
invariante que existe apenas para conferir estabilidade conformacional ao MHC-II
ainda não expresso na membrana celular.
A molécula de MHC-II (associada a cadeia invariante) sai do RER e direciona-se para
o Complexo de Golgi. No Complexo, a molécula de MHC-II (+C.I) é posta em uma
vesícula que é exteriorizada para o citoplasma afim de uner-se com outra vesícula,
a do endolisossomo na qual esta contida o peptídeo do antígeno endocitado. Como
o ambiente do endolisossomo é acido (dada as enzimas lisossomais), existe a
degradação da cadeia invariante que estava acoplada à molécula de MHC-II
sobrando na fenda do MHC apenas um Clip. Associado ao endolissossomo esta
presente uma molécula, o HLA-DM que termina de degradar o Clip na fenda do MHC-
II, ao mesmo tempo que adiciona o peptídeo que foi processado. Ao fim, a molécula
de MHC-II com o peptídeo antigênico é levada à membrana celular para ser exposta,
ativando a Célula TCD4.
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EXPLICAÇÃO DA EXPRESSÃO DO ANTÍGENO PELO MHC-I A TCD8.

Para não se referir a proteína própria, o exemplo a seguir refere-se a uma célula que
foi infectada por um vírus. Esse vírus passa a utilizar do maquinário citoplasmático
da própria célula para produzir seu próprio material genético e suas próprias
proteínas.
As proteínas virais são construídas da mesma forma como se fossem uma proteína
própria qualquer da célula. A proteína viral direciona-se para o proteassomo, O
proteassomo cliva a proteína viral em peptídeos virais Esses peptídeos são
transportados para dentro do Retículo Endoplasmático Rugoso, por uma via proteica
chamada de TAP. Ao lado da TAP, e unido a ela por uma proteína chamada tapasina,
encontra-se o MHC-I (já sintetizado pelo RER). O MHC-I recebe, pela TAP, o peptídeo
viral adentrado. O MHC-I já com a fenda preenchida por pepetído (viral) direciona-
se para o Complexo de Golgi. Ai, por sua vez é inserido em uma vesícula, que é
direcionada ao citosol para chegar à membrana plasmática, fundindo-se a ela,
expressando a molécula de MHC-I para o meio extracelular. A célula que se ligará a
esse MHC-I será sempre a célula TCD8, pois a célula TCD4 não liga-se ao MHC-I.
Podem ocorrer dois eventos: ou ativação da célula TCD8 ou destruição da célula pelo
TCD8 já ativada anteriormente por uma Célula Dendrítica, pelo MHC-I.
Depois de infectada por um vírus ou bactéria intracelular, não há mais o que fazer
com a célula. Ela será morta. Que pela resposta imune adaptativa, será pelo TCD8.
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