4ª Aula de Imunologia Clínica – Reconhecimento antigênico do Linfócito T – Cris – 06/09/18

RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO DOS LINFÓCITOS T – PARTE DOS RECEPTORES

(Vamos dar continuidade as três fases da resposta imune adaptativa: fase de reconhecimento antigênico,
expansão clonal e a fase efetora. Na imunidade humoral (atuação de anticorpos, linfócitos B) vimos todas as
3 fases aula passada: o reconhecimento de proteína (peptídeo), de ácido nucléico, lipídeos e açúcares; como
eles vão expandir seus clones, que um expande e outro não, um vai depender do linfócito T para ter a
expansão clonal do linfócito B e a diferenciação em plasmócito; e a parte efetora que são as funções dos
linfócitos. Então, aula passada vimos essas 3 partes da imunidade humoral. Com relação a resposta celular,
em que temos linfócitos T efetores mediando a resposta, nós já vimos uma parte da fase de reconhecimento e
a outra parte vamos ver hoje. A expansão clonal estudamos quando fizemos o trabalho das citocinas e a parte
efetora da resposta imune celular depende muito de citocinas que vamos trabalhar na parte prática. A parte
da fase de reconhecimento de antígeno da resposta imune celular que vimos foi o processamento do antígeno
protéico em peptídeo e apresentar peptídeo + MHC. Então as estruturas célula e MHC vão apresentar o
peptídeo seja por CD4+ seja por CD8+. E esses linfócitos vão secretar citocinas que vão fazer a expansão
clonal. E a diferenciação na parte efetora é gerenciada pelo linfócito T auxiliar (CD4+), ou seja, as citocinas
que estudamos em casa. Então, nessa aula será abordado sobre a fase do reconhecimento, a parte dos
receptores.)
O antígeno do linfócito B é solúvel, ou seja, livre, seja açúcar, proteína, ácido nucleico. A gente
a parte do linfócito T e do processamento antigênico. E agora vamos ver essa parte dos receptores, ou seja,
quem vai reconhecer, isto é, os receptores do T e do B. E quando a gente fala em receptor, pensando no
linfócito T, o receptor do T reconhece o complexo peptídeo-MHC. E essa região de reconhecimento que
vamos estudar hoje, a parte dos receptores dos linfócitos.
Quando a gente fala em receptores dos linfócitos T estamos na verdade falando em duas propriedades,
que são as características da resposta imune adaptativa, em que eles são altamente específicos e eles
guardam grande diversidade. A variabilidade de reconhecimento varia de célula para célula em um mesmo
indivíduo, isto é, esse ‘pool’ (população) de linfócitos T e B em que cada célula reconhece uma coisa.
Vamos estudar as características desses receptores e vamos ter que trabalhar um pouco com genética,
mas a idéia não é entender a parte genética da história mas como se dá esse mecanismo.
Então quando vemos essa diversidade desses receptores a gente tem que falar que está havendo uma
diversidade que é o resultado de uma maleabilidade de estruturas de sítio de ligação, que são os receptores,
aqui está se falando de proteínas. Esses receptores são estruturas de membrana glicoproteicas, assim como a
IgM do linfócito T virgem que é uma glicoproteína, esses receptores de células T são proteínas. E como toda
proteína, ela deriva do nosso código genético, deriva das trincas de bases, dos códons para poder se ter a
síntese (tradução) para proteína. Se a gente pensar que essa variabilidade de proteína, de célula para célula
no mesmo indivíduo, isso é enorme. Logo, se o geneticista, imunologista e o matemático fizerem a
possibilidade das trincas que podem traduzir uma determinada proteína no ribossomo, isso seria
geneticamente impossível, porque cada célula nossa, cada linfócito está expressando uma proteína com uma
diferença entre eles, então isso não precisa ser uma nova proteína, pelo menos na parte do sítio de ligação.
Então, matematicamente e geneticamente falando que se estuda genética da síndrome protéica isso não seria
possível. Então isso chamou a atenção pensando nessa diversidade, se começou a se perguntar: “como é que
de uma célula, de um único progenitor medular eu vou ter células que são geradas dessa célula única, mas
com proteínas que são diferentes pensando em sítio de ligação. Então começou a se pesquisar o que estava
acontecendo nesses linfócitos T e B, e um dos órgãos que se estudou, obviamente, foi a medula óssea, que é
o centro de formação dos linfócitos e de maturação do linfócito B e também se começou a estudar o timo,
que é o órgão linfóide primário onde temos a maturação do linfócito T. Então, muitos camundongos foram
sacrificados para retirar o timo e estudar os linfócitos T nessa fase de maturação. O timo é um órgão único
por trás do esterno ele é todo cheio de trabéculos do tecido conjuntivo, e cada unidade (lobo) está cheio de
áreas de células dentro dessas estruturas de tecido conjuntivo. Então se tem esse estroma e uma área cheia de
células. Se observou também uma área com mais células porque ela está mais corada, a área em rosa
representa o núcleo dos linfócitos corados, e depois uma área central mais clara com menos células.
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Sabemos que a área mais externa é chamada de córtex e a área central é chamada de medular. O que se
observou é que poderia está havendo uma migração desses linfócitos da área cortical para a área medular. E
ainda se observou na área medular um vaso sanguíneo. A primeira
coisa que se pensou é que esses linfócitos durante a sua maturação
caminham da região cortical para a região medular e seguem via
vaso saindo desse vaso sanguíneo. Essa foi a primeira hipótese, e
foi comprovado através do estudo de quimiocinas, que são citocinas
quimiotáticas. Então, existem citocinas que só estão no Timo, a IL-
7, IL-15 que têm a ver com essa migração, com o chamamento das
células da medula óssea, que elas são produzidas lá, migram para o
timo e vão sofrer essa diferenciação. Então, existia alguma coisa
que fazia essas células caminharem e sair, lembrando que no timo e
na medula óssea, não se tem células maduras e, sim, um processo de maturação. Depois que essas células
amadurecem, que são células efetoras, viáveis, funcionais, elas saem dos órgãos, elas não ficam. As células
que ainda estão no timo têm receptor para quimiocina, já as células que não tem esse receptor saem. Então,
no timo o que se tem é uma migração de células da região cortical e saem para o linfonodo, para o baço,
órgãos linfóides periféricos que é onde será ativada a resposta imunológica, que é onde tudo se inicia. Os
linfócitos T saem virgens, sem nunca terem visto antígenos, pronto e funcional e fica no linfonodo na área
paracortical esperando as APCs (células apresentadoras de antígenos). O mesmo acontece com o linfócito B
na medula óssea, que fica funcional e competente e vai para o linfonodo, na área paracortical esperando a
linfa chegar. Então esses órgãos são órgãos de maturação. E nesse caminhar dos linfócitos T e maturação dos
linfócitos B na medula óssea, se começou, obviamente, a estudar essas células que estão no timo. Na figura
temos a cápsula de tecido conjuntivo (estroma), há várias regiões chamadas de lóbulos no timo, e eles
começaram a se perguntar como estavam as células na região mais cortical, que é logo quando sai da medula
óssea; como está essa célula na parte intermediária e como estão essas células que estão saindo. Então, o que
os pesquisadores observaram foi que os linfócitos T no timo são imaturos e são considerados imaturos
porque eles não têm função. E eles são imaturos porque quando eles vêm da medula óssea são CD3 -, CD4-,
CD8-. Logo, essas células não têm em sua membrana nem CD4 -, CD8- e o CD3 é marcador de receptor, logo,
uma célula CD3- não tem receptor. Então, quando as células, os linfócitos T saem da medula óssea onde são
produzidos e vão para o timo, por migração quimiotática, elas são CD3 -, CD4-, CD8-, elas não expressam
essas moléculas, logo, essas células não são funcionais porque primeiramente não reconhecem nada já que
não têm receptor e nem serão citotóxicas nem auxiliares.
Então, quando se analisou os linfócitos da região intermediária do timo, já verificaram que elas são
CD3+, CD4+ e CD8+. Logo, essas células da região intermediária já têm receptores, mas essa célula ainda não
é funcional. Então, as células saem com uma função definida dessa maturação. E quando sinalizou a célula
um pouco antes dela sair pelo vaso sanguíneo para ir para o linfonodo, antes, aí a célula era CD3 +, CD4+ e
CD8-, ou o contrário, agora sim, ela tem TCR (receptor para o linfócito T), ela tem CD3 e ela é auxiliar ou
citotóxica. Então, sabia-se que havia alguma coisa nesse percurso que fazia as células amadurecerem, e
então, se estudou a membrana dessas células e os genes envolvidos.
O TCR é formado por uma cadeia alfa e beta glicoprotéica com uma região transmembrana, essa região
como um todo é uma região de reconhecimento. Já os CD3 são moléculas acessórias, importantes para a fase
de ativação, pela fase de expansão clonal dessas células. Então, elas estão sempre juntas e estão ligadas na
membrana por diferenças de carga. Foram então avaliar os genes desses linfócitos. (Não precisa decorar
qual cromossomo é responsável pela síntese protéica). Um gene do cromossomo 17 codifica a cadeia Beta
do TCR. Já no cromossomo 14, se tem um gene que codifica a cadeia alfa (Também existe a cadeia gama e a
delta que não vamos estudar). A mesma coisa é para a cadeia Mi (pesada) e leve da imunoglobulina, que são
cadeias sintetizadas por genes que estão em cromossomos diferentes.
O que acontece então nessa porção codificadora da proteína é que esse DNA que chamamos de DNA
germinativo, ou seja, o DNA que está em todas as nossas células, em certa região, ela possui segmentos
gênicos, isto é, não é apenas 1 gene que está envolvido, o que temos é segmentos gênicos. Logo, cada porção
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de genes vai codificar parte da proteína. E essa foi a primeira diferença. E o que se observou também foram
as enzimas que estavam presentes nesses linfócitos tanto o T quanto o B. E as enzimas que estavam
presentes nesses linfócitos era o complexo das recombinases. As recombinases é um complexo de enzimas
que está presente em todas as nossas células, no nosso código genético, mas só está ativa, só é transcrita nos
linfócitos T e nos linfócitos B. São enzimas que só funcionam dentro da célula, nos linfócitos B e T ambos
imaturos. Portanto, elas só funcionam em dois locais do nosso corpo: no timo e na medula óssea. Esse
complexo de recombinases tem uma função de ‘recombinar’ (enzimas que ligam e cortam o DNA). Logo,
elas são enzimas que recombinam segmentos gênicos de forma aleatória. Elas vão se ligar numa porção de
um segmento e uma porção de outro segmento e vão unir esses dois segmentos. As enzimas se ligam em
primeiro lugar nos segmentos gênicos “D” que a gente chama de diversidade, e depois elas vão se ligar no
“J” que chamamos de Junção. Então eles vão se ligar aleatoriamente em um segmento D e aleatoriamente ao
mesmo tempo em um segmento J e as enzimas vão puxar esse DNA e vão fazer com que esses segmentos (D
e J) fiquem unidos. Quando isso acontece, o que estava entre esses dois segmentos é cortado e deletado, ou
seja, é uma parte do DNA que é perdido e retirado do nosso código genético, apenas no linfócito T e no
linfócito B, porque é só lá que as recombinases estão funcionando. Depois, esse segmento D vai se ligar ao
segmento V, que chamamos de Variável, e o que está entre eles vai ser cortado e eu vou ter uma trinca
“VDJ” unida. O que antes eram vários segmentos e separados por material que não era codificável agora está
um V, um D e um J.
Na região do cromossomo, o DNA será rearrranjado e transcrito em RNA. Então, antes de ter a
transcrição total para RNA, o DNA do linfócito B e do T sofre esse fenômeno que só acontece nele, em
nenhuma outra célula do corpo humano, que se chama de rearranjo gênico e que é escolher aleatoriamente,
um V, um D e um J. A quantidade de segmentos ‘V’ existentes é descrito no livro como Vbeta 1 – Vbetan.
Assim como temos vários segmentos J e D. Esta porção VDJ que será transcrita para RNA e é essa região
que será traduzida e que vai formar um sítio de ligação do linfócito T ou B.
O TCR (receptor do linfócito T) vai ter uma região constante, que é uma região que faz as duas cadeias,
alfa e beta ficarem presas na membrana da célula (aminoácidos hidrofóbicos, carga positiva). Além disso,
tem uma região que é codificada por 3 segmentos gênicos. Na cadeia Beta um segmento V beta2, Dbeta13, Jbeta16.
Esses segmentos V, D,J foram escolhidos lá no DNA aleatoriamente pelas recombinases. E esse DNA
rearranjado que perdeu DNA que estava entre as sequências mencionadas vai ser unido à essa porção
constante e traduzido em proteína. Já a cadeia terá dois
segmentos: Valfa35 e o Dalfa15.
Então, no DNA, lá no linfócito T e no B, não temos
transcrição pra RNA e tradução protéica. Antes desse
DNA ser transcrito, ele vai passar por um fenômeno
chamado de recombinação aleatória que vai rearranjar
esses genes, que depois com a formação do RNA vai se
juntar à fração constante e se ancora na membrana. E
com a tradução da proteína terá a parte constante e o V,
J, D.
Quando foi descoberto que essa função do gene do nosso DNA somático, de todas as células, tinham
esses segmentos gênicos, começou a pensar o porquê de todas as nossas células terem o DNA com o mesmo
tamanho menos o linfócito T e B maduro que está no linfonodo, baço ou amígdala. E esse DNA de T e B
maduro é menor porque houve perda de DNA no processo de maturação, ou seja, tudo isso ocorre devido às
recombinases, que são enzimas que escolhem aleatoriamente, cortam o DNA e ligam. E isso tem que ocorrer
para gerar variabilidade do sítio de ligação desse TCR, porque isso está acontecendo em um mesmo
indivíduo, em células diferentes desse mesmo indivíduo. Então, no linfócito T houve essa escolha, o beta2, o
beta13 E o beta16. Já em outro linfócito no mesmo indivíduo foram escolhidos outros segmentos gênicos. Se
a cadeia beta de dois linfócitos forem iguais, mas a cadeia alfa de ambos forem diferentes, mesmo assim, o
receptor TCR é diferente, pois isso me dá uma outra disposição de ligação química e isso aumenta a
especialidade o que vai por fim promover uma diversidade.
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Então, os linfócitos quando saem do seu local de maturação eles já saem com os seus TCRs arranjados,
com o seu DNA menor. Logo, uma vez gerada a especificidade, ela não volta mais atrás, ela já está gerada e
isso é importante porque garante a memória imunológica. O que não acontece com o vírus, porque ele
consegue alterar o seu material genético. Já em relação ao TCR ele não muda em especificidade depois de
formado, mas muda em afinidade. Lá no linfonodo, o linfócito nessa região de reconhecimento pode passar
por hipermutações que permitam uma maior ligação.
Esse rearranjo gênico (rearranjo somático) também acontece com o linfócito B, assim como foi
explicado para o linfócito T. Essa diversidade, ou seja, essa 10 9- 1011 possibilidades de reconhecimento, ela é
fruto de uns cálculos matemáticos envolvendo as porções de todos os V, D (alfa) e V, D, J (beta). E ainda eu
tenho as junções desses sítios da região variável alfa com a cadeia variável beta. Ex: O sítio de ligação da
IgM é a região variável da cadeia leve coma região variável da cadeia pesada. A junção desses sítios me dá
mais possibilidades de reconhecimento. O que ela quis dizer foi que, como já mencionado, se permanecer a
mesma cadeia beta e apenas mudar a cadeia alfa, de qualquer forma é um receptor diferente e daí permite dar
uma maior diversidade. Isso amplifica a justaposição das regiões variáveis.
Já quando se pensa em linfócito B, é a mesma forma para as imunoglobulinas para a sua cadeia pesada e
para a sua cadeia leve. Elas também são codificadas em cromossomos diferentes.
Além disso, há enzimas que fazem modificações pontuais (adições e deleções) nesses sítios, o que
também diferencia em especificidade o linfócito.
Pergunta: Sendo o processo de rearranjo gênico aleatório e havendo a possibilidade de geração de
receptores de T maduros que reconheçam antígenos próprios como e por que as reações imunes contra o
próprio não acontecem? Sabemos que existe o fenômeno de intolerância imunológica e é no timo que isso
também se resolve. Então, a possibilidade de reconhecer MHC próprio-peptídeo próprio existe e é muito
grande. 90% dos linfócitos T que rearranjam o seu V, D, J, são passíveis de reconhecer MHC próprio-
peptídeo próprio. Logo há mais possibilidades de se reconhecer o que é próprio.
Como é então que esse reconhecimento não acontece na periferia (linfonodo, baço)? A primeira
informação é que no timo existem vasos sanguíneos que o irrigam e não são permeáveis a macromoléculas
protéicas. A permeabilidade dos vasos do timo é muito restrita: vai passar gases (O 2), algumas proteínas de
baixo peso molecular, nutrientes. Logo, o que vem de fora não entra facilmente no timo e o timo não tem
vasos linfáticos aferentes (vasos que trazem a linfa), portanto, o timo não recebe linfa. E pelos vasos
sanguíneos, essa permeabilidade é muito restrita. Logo, o timo tem baixa permeabilidade a macromoléculas
protéicas e não tem acesso a linfa. Então, esse órgão é quase hermeticamente fechado. Quando esses
linfócitos (CD3, CD4 e CD8 negativos) caminham no timo, eles recebem sinais via citocinas para ativar as
suas recombinases e ela vai começar a recombinar e ela passa agora a ter CD3, CD4 e CD8. E daí ele será
um linfócito que já tem um receptor, e capaz de reconhecer MHC + peptídeo. No timo também tem
macrófagos, ou seja, também tem células que são apresentadoras de antígenos (APCs), porque há células
com núcleos, então tem MHC I. E essas células epiteliais tímicas que processam MHC próprio + peptídeo
próprio. Então, tudo que é processado no timo é decorrente das nossas células. Logo, terei apresentação de
antígeno de peptídeo intra e extracelular, MHC próprio e peptídeo próprio (deve sempre pensar o lugar em
que se está falando).
EXEMPLO: Um linfócito T que rearranjou um V, D, J, não conseguiu reconhecer MHC próprio-
peptídeo próprio no timo. O rearranjo gênico gerou um V, D, J na sua cadeia beta e um V, D na sua cadeia
alfa e essa junção não reconhece o que é próprio. Mesmo sabendo que tem MHC I A, B, C; e o MHC II DQ,
DP, DR. Então herdei dos meus pais de forma codominante que não tem só um, pois sendo heterozigoto,
pode-se ter até 12 MHC ao mesmo tempo por célula. Mas mesmo assim, esse receptor é incapaz de fazer
ligação química com MHC próprio e peptídeo próprio.
Esse linfócito T que não reconhece MHC próprio- peptídeo próprio tem a capacidade de sobreviver e
sair do timo pela sua região medular e popular os linfonodos? Lembrando que a intenção é gerar células
maduras e funcionais. Logo, esse linfócito NÃO DEVE sair. Ele não vai sair por um motivo, a célula não
vive sozinha. Ela precisa de antígeno para proliferar e viver enquanto células filhas ou precisa de citocinas a
mantenham viva ou contato. Uma célula que não tem contato, morre, e isso acontece em qualquer lugar do
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corpo, toda células está interagindo com outra, ou está recebendo citocinas para se manterem no tempo de
meia vida delas. Então, se essa célula no timo não se liga a nada ela vai entrar em um processo de suicídio
celular chamado de APOPTOSE (fragmentação autodestrutiva da célula). E isso ocorre por falta do sinal de
sobrevivência, ela vai então fragmentar seu DNA, morrendo de dentro pra fora. Até porque ela não liga à
nada, ela não consegue se ligar ao seu receptor. E essa apoptose, nesse caso, é essencial, pois se ela célula
sair ela não vai reconhecer MHC próprio e peptídeo estranho no linfonodo. Vale salientar que o que o TCR
reconhece para se ativar e expandir o seu clone é MHC próprio- peptídeo estranho, logo, ela não pode só
reconhecer o MHC próprio e esse MHC não se ligar em nenhum peptídeo, pois o que ela reconhece é um
complexo dos dois juntos. Logo, a ligação do complexo é primordial para a sobrevivência, e não
proliferação, desse linfócito T imaturo, pois o timo não é órgão de proliferação de linfócitos e sim, de
produção (maturação) da célula mãe. Esse processo é chamado de ‘ausência de seleção’.
Nesse outro caso, houve a formação de um TCR por meio do rearranjo gênico formando um V,
D, J tão diferente a ponto de que esse receptor agora tem alta avidez com o MHC próprio e o peptídeo
próprio. Então, essa célula irá sobreviver indo para o baço, linfonodo e nas mediações de mucosa? Essa
célula também NÃO DEVE sair do timo, pois se ela sair e chegar ao linfonodo ela também irá reconhecer
MHC próprio e peptídeo próprio e daí quando houver esse reconhecimento haverá a expansão clonal e as
células filhas também irão reconhecer o peptídeo próprio, o que acarretará no desenvolvimento de doenças
auto-imunes. Logo, essa célula também irá entrar em apoptose. E essa apoptose é a própria tolerância
imunológica. Isso é uma seleção negativa, isso garante que quem reconhece MHC- próprio e peptídeo-
próprio irá morrer. Portanto, o linfócito T que reconhece MHC próprio, peptídeo próprio no linfonodo, não
existe, porque ele já morreu no timo.
LOGO, O LINFÓCITO NÃO PODE TER NENHUMA AFINIDADE COM O COMPLEXO
MHC-PEPTÍDEO PRÓPRIO NEM TEM ALTA AVIDEZ POR ESSE COMPLEXO, POIS EM AMBOS
OS CASOS, ESSA CÉLULAS ENTRARÁ EM APOPTOSE.
Esse outro caso se diz respeito a um linfócito T no mesmo timo e no mesmo indivíduo que
rearranjou outro V, D e J, portanto estabeleceu um sítio de reconhecimento diferente dos outros linfócitos.
Mas nesse caso, o reconhecimento é de baixa afinidade, mas ele existe. Nesse caso, há o equilíbrio, ele se
liga, mas esse encaixe não é 100%. E esse sinal de baixa afinidade faz com que a célula sobreviva. Ela sai do
processo chamado de resgate do programa de morte celular. Logo, no timo morrem muitas células, em torno
de 90% morrem, e só em torno de 10% é resgatado desse processo de morte celular programada. Essa
ligação não é completa pelo simples fato de o TCR fazer ligação com o MHC próprio, mas não faz ligação
tão efetiva com o peptídeo próprio, porque a ligação efetiva será com o peptídeo estranho.
Então todos os linfócitos circulantes foram selecionados positivamente no timo, quando o
indivíduo ainda era um feto, fase em que o timo é grande. Por isso, que o hemograma de um bebê tem
linfocitose sem atipia, porque ele está produzindo linfócitos T para popular os seus órgãos linfóides
secundários.
O linfócito T depois de formado irá para o linfonodo e lá ficará fixado e só vai expandir quando
encontrar o MHC próprio, mas o encaixe perfeito será com o peptídeo estranho. Nesse momento ela gera
prolifera e gera memória.
Essa foi a aula sobre as APCs, uma aula do reconhecimento do linfócito T, e esse
processamento é por MHC II.
Como o linfócito sobrevive, se o CD4 se ligar e for MHC II, existe um sinal intracelular que
cessa a produção de CD8 e daí será só a produção de CD4 e se ele for MHC I é aqui que ele será um CD8.
Logicamente, no linfócito B no linfócito B é um pouco diferente. No linfócito B, receptor IgM, célula
virgem, apresentando uma cadeia pesada ‘mili’ da IgM de membrana, sítios de segmentos gênicos
recombinados, por meio da escolha do V, D, J, que juntos irá promover a transcrição para o RNA, e
tradução para proteína e daí se tem a cadeia Mi sendo produzida em um único cromossomo. A cadeia leve
será produzida por outro cromossomo por meio da transcrição e posterior tradução.
Quando o linfócito B está em repouso se tem sítios de poliadenilação que permitem que essa
célula será de membrana, será um linfócito B virgem. Já quando é um plasmócito uma peça caudal será
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inserida sem a região transmembrana e, então, a IgM pentamérica é liberada. Logo, se for um linfócito B fica
na membrana, e se for um plasmócito, ele será secretado porque deixa de ter a região de poliadenilação. A
seleção positiva e negativa nos linfócitos B não é tão controlada, porque o linfócito B reconhece tudo de
todo jeito. Para o linfócito B não precisa de APC, de MHC, não tem restrição, então essas células podem vir
a morrer ou não se ligar ao MHC próprio peptídeo estranho ou não, ela pode se ligar ao próprio, porque aqui
não se tem processamento antigênico. A medula é um pouco mais permeável. Então se o linfócito B
reconhece algo na medula, ele morre por hiperativação, porque reconhece. Logo, o linfócito B não precisa de
um processamento para sobreviver, ela só precisa de contato. Se ela entrar em contato ela morre. Mas se ela
não entrar em contato, ela então escapa da morte. Então, um linfócito B escapar da morte celular por
reconhecimento ao próprio, é muito mais fácil disso acontecer, do que um T, porque o T reconhece o que é
processado pelo MHC e uma molécula. Nesse caso do linfócito B, se a proteína estiver intacta, e esse
linfócito B reconhecer apenas a proteína desnaturada, ele escapa e ele vai reconhecer a proteína desnaturada
no nosso linfonodo, no baço e todos os órgãos linfóides.
Logo, o índice de linfócitos B auto-reativos é muito alto em população. A produção de
anticorpos auto-reativos existe em níveis muito baixos. Mas a gente não produz esses anticorpos contra
proteínas. A maioria dos linfócitos que produzem esses anticorpos auto-reativos são glicoproteínas, são
sempre T independentes. Se analisarmos então, o linfócito B que escapou, ele pode estar na periferia e ser
encontrado, mas ele não produz anticorpo. Ele não se diferencia em plasmócito e gera anticorpo contra
proteína específica. Mas é possível ter anticorpos contra lipídeos, açúcares, principalmente no peritônio, em
níveis muito baixos.
Por que se têm linfócitos B que reagem contra proteínas próprias no linfonodo, mas não se tem
o anticorpo contra essa proteína (parte efetora)? Porque ele precisa ser ativado por um T helper, porque ele
é específico para uma proteína, ele pode até se ligar, mas não há uma expansão clonal, porque precisa-se de
um T-helper. Esse reconhecimento pode ser de especificidade diferente, pois o linfócito B é específico para
um determinado epítopo (certa região da proteína) e o linfócito T que irá ajudar o B, pode ser específico para
outro epítopo. Porque quando essa proteína for processada pelo linfócito B, terei consequentemente vários
peptídeos sendo apresentados, inclusive para um possível linfócito T. Portanto, o L.B pegará a proteína
própria vai colocar para dentro em vesículas e vai apresentar MHC II em diferentes peptídeos e não só o que
é específico, não só o que uma IgM se ligou, porque ela processa a proteína como um todo. Então preciso de
um linfócito T que reconheça um desses peptídeos, e não necessariamente o que era específico, mas não se
tem esse linfócito T. E não se tem esse linfócito T porque ele morreu no timo e isso segura a resposta de
anticorpo quando as proteínas são próprias.
Então, temos linfócitos B contra o próprio, mas a maioria, 95% da população, pelo menos a
brasileira, esses linfócitos T estão mortos e 5-10% esses linfócitos T escapam da seleção negativa, e ele sim
vai colaborar com o ‘B’ e geram a doença auto-imune.
Já os linfócitos T e B no linfonodo, escaparam da morte celular, logo, eles foram selecionados +.
Então lá no timo ele não reconhece HMC próprio-peptídeo próprio. E esse linfócito B que é específico para
proteínas estranhas, está processando todos os peptídeos. E quando esse linfócito secreta citocinas que induz
proliferação, independente da especificidade dele. Então posso ter uma IgM específica para um sítio e o TCR
ser pra outro sítio na mesma proteína. Ele vai secretar citocina, e o linfócito B se prolifera virando
plasmócito, mas se esse peptídeo foi próprio que esse Linfócito B processou, não se tem esse linfóctio T no
linfonodo, porque ele morreu. Esse linfócito B entra em apoptose porque ele fica sem sinal, sem contato e
por isso, tende a morrer. Então é possível ter linfócito B autorreativos, o que você não tem é o T para
colaborar. E isso controla, a resposta imune de anticorpo na periferia.
Quanto aos processos auto-imunes eles vão ter uma falha no processo de seleção negativo. Os
estudos mostram que as doenças euto-imunes são multifatoriais, mas existe uma relação de risco em
indivíduos que herdam alguns MHCs. Hoje em dia, essa medicina individualizada está em busca de
caracterizar pessoa por pessoa. Então, uma dessas formas é avaliar o MHC do cidadão. Se o MHC dele
estiver associado com algum risco de desenvolvimento de doença autoimune, ele pode ser monitorado.
Porque existem MHCs que escolhem peptídeo ruminante, que são peptídeos que devem gerar seleção, que
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vão gerar mais força de ligação para essa célula morrer. No doente autoimune isso não acontece. Os MHCs
que é herdado da mãe e do pai eles são peptídeos com baixa ligação, mas é próprio. Então, essas células
escapam e vão para a periferia. Então, existe um ‘guicho’ de queda de seleção central a depender do MHC
que o indivíduo vai herdar que não favorece uma ligação de alta afinidade.