M1P4 – MATURAÇÃO DO SISTEMA IMUNOLOGICO

DESCREVER O
DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA
IMUNOLÓGICO ATÉ OS 2 ANOS
(INTRAUTERINO E PÓS NATAL):

Origem do Sistema
Linfoide
O sistema imune humano surge no
embrião a partir do tecido associado ao
intestino. Células-tronco hematopoiéticas
pluripotentes aparecem primeiro no saco
vitelino com 2,5 a 3 semanas de idade
gestacional, migram para o fígado fetal
com 5 semanas de gestação e depois
residem na medula óssea, onde
permanecem durante toda a vida.

Células-tronco linfoides desenvolvem-se a

partir dessas células precursoras e se
diferenciam em células T, B ou NK, de
acordo com os órgãos ou tecidos para os
quais as células-tronco migram. hematopoiéticas que parecem ter um papel
na defesa do hospedeiro contra infecções
O desenvolvimento de órgãos linfoides virais, vigilância ao tumor e regulação
primários – timo e medula óssea – inicia-se imune, mas não apresentam receptores de
durante a metade do primeiro trimestre de antígenos. As citocinas ou interleucinas
gestação e evolui rapidamente. Logo após, (ILs) são proteínas (proteínas não
ocorre o desenvolvimento dos órgãos anticorpos) que atuam como mediadores
linfoides secundários – baço, linfonodos, intercelulares. São sintetizadas e
tonsilas, placas de Peyer e lâmina própria. secretadas por células T, B e NK, e pelas
Ao longo da vida, a partir das células- células com as quais elas interagem. As
tronco, esses órgãos servem como sítios de citocinas têm a capacidade de agir de
diferenciação de linfócitos T, B e NK. forma autócrina, parácrina ou endócrina
para promover e facilitar a diferenciação e
Os linfócitos T e B são os únicos
proliferação das células do sistema imune.
componentes do sistema imune que
apresentam capacidades de Desenvolvimento e Diferenciação
reconhecimento antígeno-específico e são
do Linfócito T
responsáveis pela imunidade adaptativa.
O rudimento primitivo do timo é formado a
As células NK são linfócitos também partir do ectoderma da terceira fenda
derivados de células-tronco branquial e do endoderma da terceira bolsa

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branquial com 4 semanas de gestação. A positivos começam o rearranjo eficiente do
partir de 7 a 8 semanas, os rudimentos lócus da cadeia α, expressam baixos níveis
direito e esquerdo migram em direção do receptor de células T (TCR) α:β e do
caudal e fundem-se na linha média. Os complexo CD3 associado, encontrando-se
precursores de linfócitos T provenientes prontos para a seleção tímica.
do fígado fetal começam a colonizar o O rearranjo de genes do TCR começa pouco
mesênquima peritímico com 8 semanas de depois da colonização do timo com células-
gestação, e com 8 a 8,5 semanas de tronco, e o estabelecimento do repertório
gestação apresentam localização de células T começa com 8 a 10 semanas de
intratímica. As primeiras células a gestação. O TCR maduro é um
entrarem no timo são encontradas na heterodímero de duas cadeias, quer seja α
região subcapsular e não expressam CD3, e β ou γ e δ, que é coexpresso na superfície
CD4, CD8 ou qualquer tipo de receptor de da célula com CD3, um complexo de cinco
linfócitos T. cadeias polipeptídicas (γ, δ, ɛ, ζ, η).
O rearranjo do gene do TCR ocorre por um
Esses precursores de células linfoides são
processo em que blocos de DNA grandes,
acionados para proliferar e se tornar
não contíguos, são unidos em conjunto.
timócitos por meio de interações com o
Esses segmentos, conhecidos como V
estroma tímico. Essas células expressam
(variável), D (diversidade) e J (junção)
CD44 e c-kit (CD117) e imediatamente
apresentam, cada um, um número de
depois a cadeia α do receptor da IL-2.
variantes. Segmentos VJ são ligados a uma
As células são mantidas nesse estágio até
região constante do gene α, e segmentos
que elas rearranjem produtivamente o
VDJ são unidos ao gene β para completar
lócus da cadeia β do receptor das células
os genes do receptor polipeptídico.
T. A porção citoplasmática da cadeia β
Combinações aleatórias dos segmentos
forma pares com a cadeia α substituta do
respondem por grande parte da enorme
pré-T e é, então, expressa na superfície
diversidade de TCRs que permite aos seres
celular, o que desencadeia a entrada no
humanos reconhecer milhões de antígenos
ciclo celular.
diferentes.
A presença de pequenas quantidades de
O rearranjo do gene do TCR requer a
pré-Tα:β em associação com CD3 na
presença de genes de ativação da
superfície celular provoca a rápida
recombinase, RAG-1 e RAG-2, bem como de
proliferação dessas células, a perda de
outros componentes da recombinase.
CD25 e a finalização do rearranjo do gene
Devido a mutações em genes que codificam
da cadeia β. Após a proliferação celular
componentes do processo de recombinação
cessar, CD4 e CD8 são expressos
VDJ, tal processo é danificado em
simultaneamente (i.e., eles são timócitos
camundongos e seres humanos com
duplos-positivos).
imunodeficiência combinada grave (SCID).
Os timócitos corticais fetais estão entre
Por volta de 9,5 a 10 semanas, mais de 95%
as células que se dividem mais rapidamente
dos timócitos expressam CD2, CD4, CD7,
no organismo e aumentam em torno de
CD8 e CD3 c (citoplasmático) e ≈30%
100.000 vezes dentro de 2 semanas após a
expressam o antígeno interno de timócitos
entrada das células-tronco no timo. À
corticais – CD1.
medida que essas células proliferam e
Ao redor de 10 semanas, 25% dos
maturam, elas migram mais profundamente
timócitos expressam TCRs αβ. Os
para o córtex tímico. Os timócitos duplos-

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linfócitos Tαβ aumentam gradualmente em A medula tímica contém apenas as células T
números durante a vida embrionária e simples positivas maduras que
representam mais de 95% dos timócitos eventualmente deixam o timo e entram na
após o nascimento. corrente sanguínea.
Quando os timócitos corticais imaturos As funções dos linfócitos T são adquiridas
começam a expressar TCRs, os processos concomitantemente com o desenvolvimento
de seleção positiva e negativa ocorrem. de timócitos simples positivos, mas eles não
A seleção positiva ocorre por meio da se desenvolvem plenamente até que migrem
interação de timócitos imaturos, os quais do timo.
expressam baixos níveis de TCR, com os Os linfócitos T começam a migrar do timo
antígenos do complexo principal de para o baço, linfonodos e apêndices com 11
histocompatibilidade (MHC) presente nas a 12 semanas de vida embrionária, e para as
células epiteliais corticais tímicas. Como tonsilas com 14 a 15 semanas.
resultado, os timócitos com TCRs capazes
Eles deixam o timo através da corrente
de interagir com antígenos estranhos
sanguínea e são distribuídos por todo o
apresentados por moléculas próprias de
organismo, com as maiores concentrações
antígeno leucocitário humano (HLA) são
nas áreas paracorticais de linfonodos,
ativados e desenvolvem a maturidade. A
áreas periarteriolares do baço e duto
maior parte (>98%) das células morre por
torácico.
não ser selecionada positivamente ou como
uma consequência da seleção negativa, mas Emigrantes tímicos recentes coexpressam
algumas são selecionadas para amadurecer as isoformas CD45RA e CD62L (L-
em células CD4 ou CD8 simples positivas. selectina). O rearranjo do lócus do TCR
Timócitos maduros que sobrevivem ao durante o desenvolvimento de linfócitos T
processo de seleção expressam CD4 e são intratímico resulta na excisão de DNA e os
restritos para interagir com moléculas elementos extraídos formam epissomas
próprias de HLA de classe II, ou circulares como um subproduto. Esses
expressam CD8 e são restritos para círculos de excisão recombinantes de TCR
interagir com moléculas próprias de HLA podem ser detectados em linfócitos T que
de classe I quando antígenos estranhos são emigrantes tímicos recentes, enquanto
forem apresentados por essas moléculas de as células T que se desenvolvem
MHC. extratimicamente não contêm esses
A seleção negativa ocorre em seguida na epissomas. O teste de triagem neonatal
medula e é mediada pela interação dos para SCID é realizado por meio da
timócitos sobreviventes, que apresentam detecção de círculos de excisão
altos níveis de expressão de TCR, com recombinantes do TCR por reação de
peptídeos próprios apresentados por polimerase em cadeia em tempo real. Para
moléculas de HLA de classe I ou II tal, utiliza-se uma gota de sangue coletada
presentes nos macrófagos tímicos em papel-filtro logo após o nascimento. Em
derivados da medula óssea, células pacientes com SCID, os círculos de excisão
dendríticas e, possivelmente, células B. do TCR não são detectados. O homing de
Essa interação medeia a apoptose (morte linfócitos para órgãos linfoides periféricos
celular programada) de tais timócitos é determinado pela interação de uma
autorreativos. molécula de adesão da superfície
linfocitária, a L-selectina, com

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carboidratos presentes em regiões cromossomos. Na célula pró-B tardia o
especializadas dos vasos sanguíneos dos segmento V se rearranja ao segmento
órgãos linfoides denominadas vênulas de gênico D-J, mas a leitura na direção
endotélio alto. correta da sequência J justaposta e a
sequência da região constante μ
Ao redor de 12 semanas de gestação, os
subsequente ocorrem ao acaso. A chance
linfócitos T conseguem proliferar em
de ocorrer uma leitura incorreta é, de
resposta a lectinas vegetais, tais como
forma grosseira, de 2 a cada 3, e apenas as
fito-hemaglutinina e concanavalina A, e a
células que tiverem rearranjos produtivos
células alogênicas; com 20 semanas de
irão sobreviver.
gestação já são encontrados linfócitos T
ligados ao antígeno. Corpúsculos de Hassall Desta forma, a maioria das células é
(corpos), que são espirais de células perdida. A fase seguinte é a célula pré-B,
epiteliais medulares com diferenciação na qual são rearranjados genes da cadeia
terminal, são vistos pela primeira vez na leve da imunoglobulina (Ig). As células pré-
medula do timo com 16 a 18 semanas de B distinguem-se pela expressão de cadeia
vida embrionária. pesada citoplasmática μ, mas não sIgM,
uma vez que as cadeias leves da
Desenvolvimento e imunoglobulina ainda não são produzidas.

Diferenciação de Linfócitos As células pré-B devem rearranjar o

B mesmo gene de cadeia leve em ambos os

cromossomos para um rearranjo produtivo,
Em paralelo à diferenciação de linfócitos T, e quando isso não acontece as células são
o desenvolvimento de linfócitos B começa perdidas. Um número menor de células é
no fígado fetal antes de 7 semanas de perdido entre as pré-B e os estágios de
gestação. Células-tronco CD34 do fígado células B imaturas quando comparado ao
fetal migram para a medula óssea das que ocorre durante a transição de pró-B
clavículas e dos ossos longos com 8 e 10 para pré-B.
semanas de vida embrionária,
respectivamente. Em seguida é a fase de célula B imatura,
durante a qual os genes de cadeia leve já
Como os linfócitos B se diferenciam a foram rearranjados e sIgM, mas não sIgD,
partir de células-tronco primitivas, eles é expresso.
passam por estágios que são marcados pelo
rearranjo sequencial de segmentos gênicos A última fase de desenvolvimento de célula
de imunoglobulinas para gerar um B independente de antígeno é a célula B
repertório diverso de receptores de madura ou virgem, que coexpressa ambos,
antígenos. sIgM e sIgD.

A célula pró-B precoce é o primeiro Células pré-B podem ser encontradas no

descendente das células-tronco fígado fetal com 7 semanas de gestação,
pluripotentes comprometido com o células B sIgM+ e sIgG+ entre 7 e 11
desenvolvimento da linhagem B e, nessa semanas, e células B sIgD+ e sIgA por
fase, rearranja primeiro o lócus da cadeia volta de 12 a 13 semanas.
pesada. Na célula pró-B precoce ocorrem
Ao redor de 14 semanas de vida
rearranjos de D-J em ambos os
embrionária, a porcentagem de linfócitos

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circulantes com sIgM e sIgD é a mesma no desempenham diferentes funções
sangue do cordão e ligeiramente maior do biológicas. Por exemplo, a atividade de
que no sangue de adultos. anticorpos antipolissacarídeos é realizada
predominantemente pela subclasse IgG2.
Os estágios de desenvolvimento das células
IgM e IgE secretadas foram encontradas
B antígeno-dependentes são os que
em fetos abortados a partir de 10
ocorrem após a célula B madura ou virgem
semanas. Já a IgG foi encontrada a partir
ser estimulada pelo antígeno através do
de 11 a 12 semanas.
seu receptor de antígeno (sIg); o resultado
é a diferenciação da célula e sua progênie Mesmo que esses estágios de
em células B de memória sIg+ (CD27) (para desenvolvimento de células B tenham sido
aquele antígeno em particular) e em descritos no contexto de ontogenia das
plasmócitos, que sintetizam e secretam células B no útero, é importante
anticorpos que são imunoglobulinas reconhecer que o processo de
antígeno-específicas. desenvolvimento de células B a partir de
células-tronco pluripotentes continua ao
Existem cinco isótipos de imunoglobulinas,
longo da vida pós-natal.
que são definidos pelas cadeias pesadas
únicas: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. IgG e Apesar da capacidade dos linfócitos B
IgM, os únicos isótipos fixadores de fetais de se diferenciarem em células
complemento, são as imunoglobulinas mais produtoras e secretoras de
importantes no sangue e outros líquidos imunoglobulinas, os plasmócitos geralmente
corporais internos para proteção contra não são encontrados em tecidos linfoides
agentes infecciosos. A IgM é confinada do feto até cerca de 20 semanas de
principalmente no compartimento gestação, e depois só raramente, por causa
intravascular em virtude do seu grande do ambiente estéril do útero.
tamanho, enquanto a IgG está presente em
As placas de Peyer foram encontradas em
todos os líquidos corporais internos. A IgA
números significativos por volta do quinto
é a principal imunoglobulina protetora de
mês intrauterino e plasmócitos foram
secreções externas – nos tratos
observados na lâmina própria com 25
gastrintestinal, respiratório e urogenital –,
semanas de gestação. Antes do nascimento,
mas também está presente na circulação. A
pode haver folículos primários nos
IgE, presente tanto nos líquidos corporais
linfonodos, mas folículos secundários
internos quanto nos externos, tem um papel
geralmente não estão presentes.
fundamental na defesa do hospedeiro
contra parasitas. Por outro lado, devido à Um feto humano começa a receber
existência de receptores de alta afinidade quantidades significativas de IgG materna
pela IgE nos basófilos e mastócitos, a IgE por via transplacentária com
é o principal mediador de reações alérgicas aproximadamente 12 semanas de gestação,
do tipo imediato. A importância da IgD e a quantidade aumenta constantemente
ainda não está bem estabelecida. até que, no momento do nascimento, o soro
do cordão contém uma concentração de
Há também subclasses de imunoglobulinas,
IgG comparável ou superior à do soro
incluindo quatro subclasses de IgG (IgG1,
materno.
IgG2, IgG3 e IgG4) e duas subclasses de
IgA (IgA1 e IgA2). Essas subclasses

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A IgG é a única classe que atravessa a
placenta em um grau significativo. Todas as
quatro subclasses de IgG atravessam a
placenta, mas a IgG2 não faz isso tão bem.
Uma pequena quantidade de IgM (10% dos
níveis de adultos) e alguns nanogramas de
IgA, IgD e IgE são
normalmente no soro do coto umbilical.
Como nenhuma dessas proteínas atravessa
a placenta, presume-se que seja de origem
fetal. Essas observações
possibilidade de que certos
antigênicos normalmente atravessem
placenta provocando respostas, mesmo em
fetos não infectados.
Alguns lactentes atópicos ocasionalmente
possuem anticorpos IgE contra antígenos,
tais como clara de ovo, sem que tenham
sido expostos durante a vida pós-natal,
sugerindo que a síntese desses anticorpos
poderia ter sido induzida no feto por
antígenos ingeridos pela mãe.
Ao contrário das células T e B, as células
NK não rearranjam genes de receptor de
antígenos durante seu desenvolvimento,
mas são definidas pela sua capacidade
funcional de mediar citotoxicidade não
antígeno-específica. As células NK têm
encontrados receptores inibidores de citotoxicidade
que reconhecem determinados antígenos de
MHC e inibem a morte de células alogênicas
normais em quatro padrões específicos de
levantam a reatividade.
estímulos
Os lócus genéticos que controlam esses
a
receptores são diferentes dos lócus
aloantigênicos do MHC, e foram mapeados
no cromossomo 19. Praticamente todas as
células NK expressam CD56, e mais de 90%
expressam CD16 (FcγRIII) na superfície
celular.
Outros antígenos CD encontrados em
células NK incluem CD57 (50-60%), CD7 e
CD2 (70-90%) e CD8 (30% a 40%. Embora
as células NK compartilhem antígenos de

Desenvolvimento de superfície com linfócitos T e células

mieloides, a relação entre células NK e
Células Natural Killer células mieloides no que diz respeito às

A atividade de células NK pode ser vista suas origens ainda não está esclarecida.

em células de fígado fetal humano com 8 a

Alguns seres humanos com SCID
11 semanas de gestação. Linfócitos NK
autossômica recessiva que apresentam
também são derivados a partir de
deficiências graves em linfócitos T e B
precursores da medula óssea. O
possuem células NK abundantes, enquanto
processamento tímico não é necessário
aqueles com SCID ligado ao X e deficiente
para o desenvolvimento de células NK,
de Jak3 não possuem células T e NK.
embora também tenham sido encontradas
no timo.
Interações das Células
Após deixarem a medula óssea, as células Imunes
NK entram na circulação ou migram para o
A interação das células do sistema imune é
baço; uma quantidade bem pequena de
de crucial importância em todas as fases
células NK é encontrada nos linfonodos. Em
da resposta imune adaptativa. Ao contrário
indivíduos normais, as células NK
do receptor de antígeno de célula B (Ig), o
representam 8% a 10% dos linfócitos, mas
qual pode reconhecer o antígeno nativo, o
as porcentagens são por vezes ligeiramente
TCR consegue reconhecer apenas peptídeos
menores no sangue do coto umbilical.
antigênicos processados que lhe são
apresentados por moléculas do MHC, tais

DAIANE BONINI GABBI 6

como antígenos HLA-A, -B e -C (antígenos Para que uma célula T execute qualquer
de classe I) e HLA-DR, -DP e -DQ uma dessas funções, ela primeiro deve se
(antígenos de classe II). ligar a uma APC ou a uma célula-alvo (a
sinapse imunológica). Para que ocorra
As moléculas de MHC têm uma fenda na
ligação de alta afinidade de linfócitos T
sua estrutura proteica onde os peptídeos
com APCs ou células-alvo, várias moléculas
se encaixam. As moléculas de MHC de
nos linfócitos T, além do TCR, ligam-se a
classe I são encontradas na maioria das
moléculas nas APCs ou células-alvo.
células nucleadas no organismo. As
moléculas de MHC de classe II são A molécula CD4 liga-se diretamente a
encontradas nas células apresentadoras de moléculas de MHC de classe II nas APCs. O
antígenos (APCs), que incluem macrófagos, CD8 das células T citotóxicas se liga a
células dendríticas e células B. Os moléculas de MHC de classe I na célula-
peptídeos que se encaixam na fenda de alvo. Tanto as moléculas CD4 quanto as
moléculas de HLA de classe I são CD8 estão diretamente envolvidas na
provenientes de proteínas normalmente regulação da ativação de linfócitos T e
produzidas dentro das células que são estão fisicamente ligadas
degradadas e inseridas na fenda. Os intracelularmente à proteína tirosina
peptídeos podem incluir peptídeos virais quinase lck p56.
caso a célula esteja infectada por um vírus.
A cauda citoplasmática de CD45, o
Os peptídeos presentes na fenda de antígeno leucocitário comum, é uma tirosina
moléculas de classe II são provenientes de fosfatase capaz de regular os eventos de
antígenos nativos exógenos, tais como transdução de sinal nos linfócitos T uma
proteínas vacinais e bacterianas. Essas vez que a lck p56 é um substrato da
proteínas são capturadas por APCs, atividade de fostafase de CD45. Vem
degradadas e expressas na superfície sendo proposto que os mecanismos pelos
celular na fenda de moléculas de HLA de quais CD45 pode regular positiva ou
classe II. O TCR, então, interage com a negativamente os linfócitos T depende de
molécula HLA portando o peptídeo e, por qual isoforma de CD45 está presente
meio da sua ligação funcional e física com o nestes linfócitos (CD45RO nos linfócitos
complexo CD3 de moléculas de transdução T de memória, CD45RA nos linfócitos T
de sinal, envia um sinal para a célula T para naive).
produzir citocinas que, por fim, resultam na
De fato, uma forma de SCID humana é
ativação e proliferação dessas células.
causada por uma deficiência de CD45. O
Duas das principais funções dos linfócitos antígeno-1 associado à função de linfócito
T são sinalizar para as células B (LFA-1) presente no linfócito T se liga a
produzirem anticorpos e matarem células uma proteína denominada ICAM-1 (molécula
infectadas por vírus ou células tumorais. de adesão intercelular 1), designada CD54,
nas APCs. CD2 nos linfócitos T se liga a
A sinalização para as células B se faz por
LFA-3 (CD58) nas APCs.
meio da produção de citocinas e moléculas
de membrana que podem servir como Com a adesão dos linfócitos T às APCs
ligantes para moléculas de superfície que (sinapse imunológica), linfócitos T
não os receptores de antígenos de células auxiliares (Th) são estimulados a produzir
B. interleucinas e regular positivamente

DAIANE BONINI GABBI 7

moléculas da superfície celular, tais como o
CD40 ligante (CD154), que auxiliam no
estímulo aos linfócitos B. Já os linfócitos T
citotóxicos, após a interação com as APCs,
são estimulados a matar seus alvos.
Na resposta humoral primária, o antígeno
nativo é transportado para o linfonodo de
drenagem, capturado por
especializadas denominadas
dendríticas foliculares (FDCs) e expresso
em suas superfícies.
Os linfócitos B virgens portadores de sIg
específico para esse antígeno
então, se ligar ao antígeno nas superfícies
das FDCs. Se a afinidade do anticorpo sIg
do linfócito B para o antígeno presente nas
FDCs for suficiente, e se outros sinais
forem fornecidos por células Th ativadas, a
célula B se desenvolve em plasmócito
produtor de anticorpo. Se a afinidade não
for alta o suficiente, ou se não forem
recebidos sinais dos linfócitos
linfócito B morre por apoptose.
Os sinais de células Th ativadas incluem
diversas citocinas por elas secretadas (IL-
4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e IL-21) e uma
molécula de superfície de linfócitos T, o
CD40 ligante ou CD154, a qual, durante o
contato de linfócitos TCD4+ ativados com o
linfócito B, liga-se ao CD40 na superfície
do linfócitos B.
CD40 é uma glicoproteína integral de
membrana tipo I expressa nos linfócitos B,
monócitos, alguns carcinomas e outros
poucos tipos celulares. Pertence à família
do receptor do fator de
tumoral/fator de crescimento de células
neurais. A interação entre CD40 presente
nos linfócitos B com CD154 nos linfócitos
T, na presença de certas citocinas, faz com
que os linfócitos B sofram proliferação e
iniciem a síntese de imunoglobulinas.
Na resposta imune primária, apenas o
anticorpo IgM é normalmente produzido, e
a maior parte é relativamente de baixa
afinidade. Alguns linfócitos B tornam-se
linfócitos B de memória durante a resposta
imune primária. Essas células trocam de
genes de imunoglobulina de modo que os
anticorpos IgG, IgA e/ou IgE de maior
células
afinidade são formados mediante uma
células
segunda exposição ao mesmo antígeno.
A resposta humoral secundária ocorre
quando esses linfócitos B de memória
encontram novamente esse antígeno. Os
podem,
plasmócitos são formados, assim como
ocorre na resposta primária, entretanto,
muito mais células são rapidamente
geradas, e os anticorpos IgG, IgA e IgE
são produzidos. Além disso, alterações
genéticas nos genes de imunoglobulinas
(hipermutação somática) levam ao aumento
da afinidade desses anticorpos. A falta de
hipermutação somática é vista na
T, o
deficiência de citidina desaminase induzida
por ativação (AID) ou de glicosilase-N-
uracil (UNG).
Em indivíduos normais, o padrão exato da
resposta isotípica para antígenos varia de
acordo com o tipo de antígeno e das
citocinas presentes no microambiente. Para
a lise mediada por NK, a ligação ao alvo é
de suma importância. Este aspecto é mais
bem exemplificado em indivíduos com
deficiência de adesão leucocitária do tipo I
(LAD-1), os quais sofrem mutações no gene
que codifica CD18, ou a cadeia β de 3
diferentes moléculas de adesão (LFA-1,
necrose CR3, e p150.95) e que não têm função NK.
Assim, a ligação das células NK aos seus
alvos é facilitada pelas interações LFA-1-
ICAM.
A CD56 ou NCAM (molécula de adesão das
células neurais), que também atua como
mediadora de adesão homotípica de células
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NK. FcγRIII ou receptor de baixa IL-6, IL-13 e IL-21, promovendo respostas
afinidade para IgG, tem maior afinidade de linfócitos B e sensibilização alérgica.
para IgG quando está presente nas células
Linfócitos Th17 produzem IL-17. O
NK do que quando expressa nos
desenvolvimento de linfócitos Th em
neutrófilos. FcγRIII também permite que
linfócitos Th17 ocorre na presença de IL-6
as células NK possam mediar a
e fator transformador de crescimento β e
citotoxicidade celular dependente de
na ausência de IL-4 e IL-12. Os linfócitos
anticorpo, condição em que o anticorpo é
Th17 produzem IL-21, que atua de forma
ligado através de sua região Fc ao FcγRIII.
autócrina para ativar STAT3, um fator de
A IgG interage com a célula-alvo,
transcrição necessário para o seu futuro
possibilitando que a célula NK, a qual
desenvolvimento em linfócito Th17. Os
interagiu com o alvo através da porção Fc
linfócitos Th17 expressam receptor para a
da IgG, destrua a célula-alvo.
citocina IL-23, estímulo necessário para o

Linfopoiese pós-natal desenvolvimento da atividade efetora de

Linfócitos T e subpopulações
de linfócitos T
Embora a porcentagem de linfócitos T CD3
no sangue do cordão umbilical seja um
pouco menor que no sangue periférico de
crianças e adultos, os linfócitos T estão
presentes, na realidade, em maior número
devido ao maior número absoluto
linfócitos em lactentes normais.
Outra distinção é a razão entre linfócitos
T CD4 e CD8, que geralmente é maior (3,5-
4:1) no sangue do cordão umbilical do que
no sangue de crianças e adultos (1,5- 2:1).
Praticamente todos os linfócitos T no
sangue do cordão umbilical expressam a
isoforma CD45RA (naive), e um predomínio
sobre linfócitos T CD45RO
durante os primeiros 2 a 3 anos de vida.
Após esse período os números de células
que expressam essas duas isoformas se
igualam gradualmente.
Linfócitos Th podem ainda ser subdivididos
de acordo com as citocinas que produzem
após ativação. Linfócitos Th1 produzem IL-
2 e IFN-γ, que estimulam células T
citotóxicas ou respostas
hipersensibilidade do tipo tardio, enquanto
que linfócitos Th2 produzem IL-4, IL-5,
Th17. O Th17 promove inflamação ao
estimular que células de tecidos locais
produzam quimiocinas, tais como IL-8, que
recruta neutrófilos e outras células inatas
efetoras. Parece que a ausência de células
Th17 na forma autossômica dominante da
síndrome de hiper-IgE é responsável pela
suscetibilidade à infecção por Candida
observada nesses pacientes.
de
Existem outros subtipos importantes de
linfócitos T que possuem funções
reguladoras. Esses incluem os linfócitos
TCD25hi+ (células Treg), também
caracterizados pela presença de FOXp3
(ausente na síndrome IPEX e considerados
importantes na prevenção de doenças
autoimunes, e linfócitos T que apresentam
características fenotípicas de células NK
persiste
(células NKT).
Linfócitos T de sangue do cordão umbilical
têm a capacidade de responder
normalmente a mitógenos de células T
(Candida concanavalina A e pokeweed) e
são capazes de desenvolver uma resposta
leucocitária mista normal.
Recém-nascidos normais também têm a
de capacidade de desenvolver respostas de
linfócitos T antígeno-específicas ao
nascimento, como evidenciado pela vigorosa

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reatividade à tuberculina poucas semanas esses agentes. Como há uma deficiência
após vacinação com bacilo de Calmatte- relativa da subclasse IgG2, os anticorpos
Guérin administrada no primeiro dia de para antígenos polissacarídicos capsulares
vida. podem estar deficientes.

Como os pacientes nos primeiros meses de Uma vez que lactentes prematuros
vida podem ter defeitos graves, ainda não recebem menos IgG materna pelo tempo de
identificados, nos linfócitos T, atualmente nascimento do que lactentes nascidos a
a maioria dos hospitais irradia termo, sua atividade de opsonina no soro é
rotineiramente todos os produtos baixa para todos os tipos de organismos.
derivados de sangue administrados a
Os linfócitos B estão presentes no sangue
lactentes jovens.
do cordão umbilical em porcentagens
Defeitos nos linfócitos T podem ser ligeiramente mais elevadas, porém em
prontamente detectados mesmo ao números consideravelmente mais elevados
nascimento calculando-se a contagem do que no sangue de crianças e adultos,
absoluta de linfócitos, porque os linfócitos refletindo as contagens o maior número
T normalmente constituem 70% dos absoluto de linfócitos em todos os
linfócitos circulantes e sua ausência lactentes normais. Os linfócitos B do
resulta em linfopenia marcante. A sangue do cordão umbilical não sintetizam a
linfopenia de linfócitos T também serve variedade de isótipos de imunoglobulinas
como base para o ensaio de triagem produzidas por linfócitos B provenientes de
neonatal atualmente utilizado para SCID. crianças e adultos quando estimulados com
anti-CD40 e IL-4 ou IL-10, produzindo
Linfócitos B e principalmente IgM e, ainda assim, em uma

Imunoglobulinas quantidade muito menor.

começam a sintetizar anticorpos da classe
Os neonatos

Os recém-nascidos têm maior IgM em uma taxa elevada imediatamente

suscetibilidade a infecções com organismos após o nascimento em resposta ao grande
gram-negativos, porque os anticorpos IgM, estímulo antigênico do seu novo ambiente.
que são opsoninas termoestáveis, não Prematuros parecem ser tão capazes
atravessam a placenta. quanto aqueles nascidos a termo no que diz
respeito à produção desses anticorpos.
O nível de oposonina termolábil, C3b,
Aproximadamente 6 dias após o
também é inferior no soro de recém-
nascimento, a concentração sérica de IgM
nascidos quando comparado ao dos adultos.
aumenta acentuadamente. Esse aumento
Esses fatores provavelmente são
contínuo até níveis adultos são alcançados
responsáveis pelo comprometimento da
em ≈1 ano de idade. O soro do cordão de
fagocitose de alguns organismos por células
recém-nascidos normais não infectados não
polimorfonucleares em recém-nascidos.
contém IgA detectável.
Os anticorpos IgG de origem materna
A IgA sérica é primeiro detectada,
atuam adequadamente como opsoninas
normalmente, por volta do décimo primeiro
termoestáveis para a maioria das bactérias
dia de vida pós-natal; o nível aumenta
gram-positivas, e anticorpos IgG contra
gradativamente durante a primeira infância
vírus garantem proteção adequada contra

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até atingir níveis observados em adultos, o aproximadamente o mesmo, devido ao
que ocorre com 6 a 7 anos de idade. maior número de linfócitos. A capacidade
das células NK de sangue do cordão de
O soro do cordão contém uma concentração
mediar a lise de células-alvo tanto em
de IgG comparável ou maior do que a do
ensaios de célula NK quanto em ensaios de
soro materno. A IgG materna desaparece
citotoxicidade celular dependente de
gradualmente durante os primeiros 6 a 8
anticorpo é de cerca de dois terços dos
meses de vida, enquanto a taxa de síntese
adultos.
de IgG na criança aumenta (IgG1 e IgG3
mais rápido do que IgG2 e IgG4 durante o
Desenvolvimento de Órgão
primeiro ano) até que concentrações de
IgG total encontradas no adulto sejam Linfoide
alcançadas e mantidas, o que ocorre com 7 O tecido linfoide é proporcionalmente
a 8 anos de idade. pequeno, mas bastante desenvolvido no
nascimento e amadurece rapidamente no
IgG1 e IgG4 são as primeiras a atingirem
período pósnatal. O timo é maior em
os níveis séricos encontrados em adultos,
relação ao tamanho do corpo durante a vida
seguidas por IgG3 com 10 anos e IgG2 com
fetal e ao nascimento seu peso
12 anos de idade. O nível sérico de IgG em
normalmente equivale a dois terços do seu
lactentes geralmente atinge um ponto
peso maduro, que é alcançado durante o
baixo com ≈3 a 4 meses de vida pós-natal.
primeiro ano de vida. Ele atinge seu pico de
A taxa de formação de IgE geralmente massa, no entanto, pouco antes da
acompanha a de IgA. Após cada uma das puberdade e, a seguir, involui
três principais imunoglobulinas atingirem gradualmente. Por volta de 1 ano de idade,
níveis séricos observados em um adulto, todas as estruturas linfoides estão
esses níveis permanecem notavelmente maduras histologicamente. Os números
constantes em um indivíduo normal. absolutos de linfócitos no sangue
periférico também atingem um pico
A capacidade de produzir anticorpos
durante o primeiro ano de vida (Fig. 122-2).
específicos para antígenos proteicos está
O tecido linfoide periférico aumenta
intacta no momento do nascimento.
rapidamente em massa durante a lactância
Lactentes normais geralmente são
e fase pré-escolar. Ele atinge o tamanho
incapazes de produzir anticorpos contra
adulto com aproximadamente 6 anos da
antígenos polissacarídeos até os 2 anos de
idade, excede essas dimensões durante os
idade a menos que o polissacarídeo seja
anos pré-puberais e depois involui junto
conjugado com uma proteína carreadora,
com o início da puberdade. O baço, no
como é o caso das vacinas conjugadas para
entanto, acumula gradualmente sua massa
Haemophilus influenzae tipo b e
durante a maturação e não atinge o peso
Streptococcus pneumoniae.
total até a idade adulta. O número médio
de placas de Peyer ao nascimento é metade
Células Natural Killer do número adulto, e aumenta gradualmente
A porcentagem de células NK no sangue do até ultrapassar, na adolescência, o número
cordão umbilical é geralmente menor do médio do adulto.
que no sangue de crianças e adultos, mas o
O CONTEÚDO ATÉ AQUI FOI
número absoluto de células NK é
RETIRADO INTEIRAMENTE DO

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NELSON – TRATADO DE PEDIATRIA.
(pág. 4355)

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