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Universidade Federal do Piauí

Campus Ministro Petrônio Portella


Departamento de Parasitologia e Microbiologia
Curso: Medicina
Disciplina: Imunologia Médica

Diferenciação e Funções das


Células TCD4+ e CD8+ Efetoras

Profa.: Érika de Araújo Abi-chacra


Introdução

Ativação de eosinófilos
Visão Geral da Imunidade Celular

Células TCD4+ ativadas:


não saem dos órgãos,
migram para o folículo
linfoide: células B
(produção de anticorpos)

Células T específicas que


reconhecem o antígeno:
sinais que aumentam a
afinidade das integrinas
para os seus ligantes. VLA-
4 e 5 (fibronectina) e CD44
(hialuronano). Retenção no
local extravascular.
Visão Geral da Imunidade Celular
1950: camundongos
previamente infectados
com uma dose baixa:
protegidos contra o
desafio com doses mais
elevadas.

Papel central dos


macrófagos na execução
da função efetora.
Hipersensibilidade do tipo
tardia (DTH).
Subgrupos de Células TCD4+ Efetoras

Padrões distintos de migração:


Th1 (CXCR3, CCR5: imunidade
inata, ligantes para E e P-
selectina), Th2 (CCR3, CCR4 e
CCR8: mucosas) e Th17
(CCR6/CCL20: tecidos e
macrófagos)
Desenvolvimento dos Subgrupos Th1, Th2 e Th17

 Todas as células Th1, Th2 e Th17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos


linfócitos TCD4+ imaturos, principalmente em resposta às citocinas apresentadas
na fase inicial das respostas imunológicas e a diferenciação envolve a ativação
transcricional e a modificação epigenética de genes de citocinas:

1. Amplificação: citocinas atuam sobre as células T estimuladas por antígenos e


coestimuladores para induzir a transcrição dos genes de citocinas que são
característicos de cada subgrupo;

2. Comprometimento: com a ativação contínua, as modificações epigenéticas


resultam em genes de citocinas do subgrupo colocados em um estado
transcricionalmente ativo. Por outro lado, os genes que codificam as citocinas
não produzidas por esse subgrupo permanecem inativos. Devido a essas
alterações, a diferenciação das células T torna-se progressivamente
comprometida a uma via específica;
Desenvolvimento dos Subgrupos Th1, Th2 e Th17

3. Amplificação: as citocinas produzidas por qualquer subgrupo promovem o


desenvolvimento desse subgrupo e inibem a diferenciação em relação a outras
subpopulações CD4+. O resultado líquido é o acúmulo das células de um
subgrupo.

 Características gerais importantes da diferenciação dos subgrupos de células T:

1. As citocinas que direcionam o desenvolvimento das subpopulações de células


TCD4+ são produzidas pelas APCs e outras células do sistema imunológico
(células NK e mastócitos) presentes no órgão linfoide onde a resposta foi
iniciada;

2. Estímulos além das citocinas também podem influenciar o padrão de


diferenciação das células T auxiliares (DCs e composição genética do
hospedeiro);
Desenvolvimento dos Subgrupos Th1, Th2 e Th17

3. Os distintos perfis das citocinas de populações de células T diferenciadas são


controlados por determinados fatores de transcrição que ativam a expressão de
genes de citocinas e por modificações na cromatina (histonas:
acetilação/metilação) que afetam a acessibilidade aos promotores e elementos
reguladores de genes de citocinas aos quais os fatores de transcrição se ligam;

4. Cada subgrupo de células efetoras diferenciadas produz citocinas que


promovem seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de
outros subgrupos;

5. A diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos de micro-organismos


que o subgrupo é capaz de combater.
Desenvolvimento de Células Th1
Induzido por micro- Reações imunológicas
organismos que são inatas: IL-12, IL-18 e
ingeridos por fagócitos. interferons do tipo I.

T-bet: promove a produção


de IFN-γ: ativação da
transcrição direta do gene e
induzindo a remodelação
da cromatina na região
promotora do IFN-γ.
Funções das Células Th1
O interferon-γ
 IFN-γ: proteína homodimérica pertencente à família de citocinas do tipo II;

 Produzido por células Th1 CD4+, células NK e células TCD8+;

IFNγR2
IFNγR1

 Ativação de macrófagos, células B (mudança de isotipo), diferenciação de células


TCD4+ para Th1 e estimula a expressão de várias proteínas (MHC, TAP...).
Ativação Clássica dos Macrófagos e a Morte
Desenvolvimento de Células Th2
Eliminação de outros Podem se desenvolver em
micro-organismos em resposta a micro-
tecidos da mucosa, organismos e antígenos
doenças alérgicas. que causam estimulação
persistente ou repetida das
células T sem muita
inflamação ou a produção
de citocinas pró-
inflamatórias

GATA-3: aumenta a
expressão de IL-4, IL-5 e IL-
13, Interação direta com os
promotores, remodelação
da cromatina (abre o locus
para acessibilidade a outros
fatores de transcrição).
Funções das Células Th2

Citocinas do tipo I de
quatro α-helicoidal

Recrutamento
de eosinófilos
Ativação Alternativa de Macrófagos

Induzem a formação de
cicatrizes e fibrose:
secreção de fatores de
crescimento (proliferação
de fibroblastos), síntese
de colágeno e a formação
de novos vasos
sanguíneos (angiogênese)
Desenvolvimento de Células Th17
Recrutamento de leucócitos Receptor dectina-1 e
e indução da inflamação: glucanas fúngicas: produção
bactérias extracelulares e de IL-1, IL-6 e IL-23.
fungos. Células infectadas
em apoptose (ingestão
pelas DCs).

RORγt: membro da família


de receptores do ácido
retinoico.

Células Th17: abundantes


em tecidos de mucosa (trato
gastrintestinal). Importantes
no combate às infecções
intestinais e no
desenvolvimento da
inflamação intestinal.
Funções das Células Th17
IL-17: seis proteínas IL-22: família de citocinas
estruturalmente do tipo II. Produzida por
relacionadas. Funções células Th17, células NK e
imunológicas mediadas células inatas do grupo 3
pela IL-17A. Receptores linfoide.
multiméricos.

IL-22: produzida nos


tecidos epiteliais (pele, trato
gastrintestinal). Mantém a
integridade epitelial (função
de barreira do epitélio,
reações de reparação e
IL-21: produzida por células indução de peptídios
TCD4+ ativadas. Respostas antimicrobianos).
de anticorpos (centros Inflamação.
germinativos). Geração de
células T auxiliares
foliculares. Diferenciação de
células Th17. Aumento da
proliferação, diferenciação
e função efetora das células
TCD8+ e células NK.
Funções dos Outros Subtipos de Células T
 Células Tγδ e células NKT características e funções comuns:

1. Reconhecem uma grande variedade de antígenos, muitos dos quais não são
peptídios e estes não são apresentados pelos MHC I e MHC II nas APCs;

2. Receptores de antígenos possuem diversidade limitada, o que sugere que essas


células possam ter evoluído para reconhecer um pequeno grupo de antígenos
microbianos;

3. Abundantes em tecidos epiteliais, tais como o trato gastrintestinal;

4. Defesa precoce contra micro-organismos encontrados no epitélio, antes das


respostas imunológicas adaptativas se desenvolverem;

5. Vigilância contra células estressadas (danos no DNA ou infectadas) e a


eliminação dessas células;

6. Produção de citocinas que influenciam as respostas adaptativas tardias.


Diferenciação das Células TCD8+ em CTLs
CTLs: lisossomos Fatores de transcrição: T-
modificados (grânulos), bet e eomesodermina,
proteínas (perforinas e elevado nível de expressão
granzimas). Secreção de de perforinas, granzimas e
citocinas (IFN-γ) e ativação IFN-γ.
de fagócitos.

DCs: apresentação
cruzada (subconjuntos),
altos níveis de CD141
(BDCA-3), DCs
plasmocitoides (baço).
Papel das Células T auxiliares na diferenciação
 Varia de acordo com o tipo de exposição antigênica: infecções virais latentes,
transplante de órgãos e tumores (reações fracas da imunidade inata);

IL-2, IL-12 e IFN


de tipo I, IL-15 e
IL-21 (memória)

 Células TCD4+: mais importantes para a geração de células TCD8+ de memória


do que para a geração de CTLs efetores.
Inibição das Respostas por Células TCD8+
Mecanismo de Citotoxicidade Mediada por CTLs
Células-alvo: Sinapse imune: anel,
MHCI+peptídio, e a justaposição estreita entre
molécula de adesão os CTLs e a membrana
intercelular 1 (ICAM1). celular alvo (LFA-1 e ICAM-
1). Sinais bioquímicos
(ativação).

Citocinas e coestimuladores
fornecidos pelas DCs não
são necessários para
Expressam receptores que desencadear a função
também são expressos em efetora.
células NK: KIRs
(reconhecem MHCI),
receptor NKG2D (reconhece
moléculas semelhantes ao
MHCI: MIC-A, MICB e
ULBP) expressas em células
estressadas, sinais para
aumentar a morte.
Morte das Células-Alvo por CTLs
Morte: 2 a 6 horas
depois.

Ativação do CTL:
reorganização do
citoesqueleto, centro
organizador de
microtúbulos se move
para a área de
contato com a célula-
alvo, grânulos
transportados ao
longo dos Serglicina
microtúbulos,
concentrados na
sinapse, grânulos da
membrana se fundem
com a MP no domínio
secretor