Seminário de Imunopatologia (MEDB21) – Atuação do Sistema Imune nas Infecções a

Fungos e Protozoários

Subtema 1: Visão Geral das Respostas Imunes aos Microrganismos (Wellington)

Proposta de divisão do subtema:

Quais os mecanismos de reposta imune que agem nessas infecções? (colocar

gráfico do mecanismo x tempo)

Fatores que influenciam na sobrevida e patogenicidade dos microrganismos

em um hospedeiro

Infecções latentes ou persistentes

Mecanismos gerais para manifestação das doenças (toxinas do

microorganismo e resposta do hospedeiro)

Subtema 2: Atuação do Sistema Imune nas Infecções a Protozoários (Wellington e Daiane)

OBS.: Trazer também o contexto de outros parasitas (ex.: helmintos, como no caso da
esquistossomose)

Proposta de divisão do subtema:

Introdução

Imunidade Inata aos Parasitas

Fagocitose e ação eosinofílica

Via alternativa do complemento

Imunidade Adaptativa aos Parasitas

Mecanismos de defesa contra protozoários intracelulares (resposta

Th1, balanço Th1 x Th2 e determinação do desfecho das infecções,
respostas específicas de anticorpo e CTL)  buscar mecanismos na
explicação de outros microrganimos de infecção intracelular (vírus,
bactérias intracelulares)

Mecanismos de defesa contra parasitas extracelulares (ex.: helmintos)

(IgE e eosinófilos)
 Resposta Imune adaptativa e lesão tecidual (formação de granulomas,
obstrução linfática, complexos antígeno-anticorpo)

Imunoevasão por parasitas

Imunidade Adaptativa aos parasitas

1. Mecanismo de defesa contra protozoários intracelulares

a. Diferentes parasitas induzem respostas imunes adaptativas
diferentes. Isso se dá em função das inúmeras variações
existente entre suas propriedades estruturais e bioquímicas,
ciclos de vida e mecanismos patogênicos.
b. Alguns desses parasitas, a exemplo de certos protozoários,
evoluíram para sobreviverem dentro das células, de modo que a
imunidade protetora contra esses agentes terá mecanismos
idênticos àqueles contra bactérias e vírus intracelulares.
c. O principal mecanismo de defesa contra os protozoários que
sobrevivem dentro de macrófagos é a imunidade celular (ativação de
fagócitos mediados pela célula T). Em particular, a ativação de
macrófagos a partir de citocinas liberadas por linfócitos TCD4+ do tipo
Th1.
i. Células TCD4 virgem viram células Th1 e liberam citocinas
como IFN-γ e TNF, o que leva a ativação de macrófagos para
conter a infecção por tais parasitas intracelulares.
(produção de células Th1)
(função de células Th1)
 (ativação do macrófago por Th1)
ii. Um estudo feito na infecção de camundongos por L. major
(protozoário que sobrevive no interior do endossomos de
macrófagos) mostrou que o sistema imune pode ativar uma
resposta Th1 clássica, e resistir à infecção de forma eficaz, ou
uma resposta Th2 (verificada principalmente na linhagem murina
consaguínea BALB/c), resultando em uma sobrevivência de
parasitas e exacerbação das lesões. Isso se dá porque as
citocinas liberadas pelos Linfócitos TCD4+ Th2 (IL-4,IL-10, IL-
13) inibe a ativação clássica de macrófagos. Esse balanço entre
uma resposta Th1/Th2 determina a resistência ou a
suscetibilidade à doença Leishmaniose nesses camundongos.
d. Ainda se tratando de protozoários intracelulares, existe a ação de
células T citotóxicas (TCD8) e de anticorpos específicos. Isso ocorre,
por exemplo, contra o parasita da malária (plasmodium), que se replica
dentro de várias células (hemácias, hepatócitos) e geram a sua lise. A
citocina IFN-γ é muito importante na ação protetora contra protozoários,
como ocorre no caso da malária, toxoplasmose e criptosporidiose.
i. Os anticorpos específicos agem no estágio extracelular desses
microrganismos, tal como ocorre na morte das células infectadas,
através da lise resultante da alta reprodução desses protozoários no
meio intracelular. Esses anticorpos atuam como anticorpos
neutralizadores, prevenindo a entrada desses protozoários em células
hospedeiras.
ii. Uma vez que se encontram no meio intracelular, esses hospedeiros
são eliminados a partir da ação de células T citotóxicas (CTLs –
linfócitos TCD8). Essas células matam as células infectadas.
2. Mecanismos de defesa contra parasitas extracelulares (ex.: helmintos, tal como na
esquistossomose)
a. Mediada pela ativação de células Th2 (secretam IL-4 e IL-5), que resulta na
produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos.
i. IL-4  estimula a produção de IgE
ii. IL-5  ativa eosinófilos
b. O IgE cobre os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE nesses parasitas, de
modo a liberar seus grânulos citoplasmáticos que contêm enzimas
degradantes que destroem os helmintos
c. As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a
expulsão dos parasitas do intestino. Além disso, esse processo de expulsão
intestinal também pode se dar através do aumento do peristaltismo, em si.

Lembrar sempre que ao induzir a transformação de células TCD4 naive em

células Th2, IL-4 acaba inibindo a produção de células Th1 e th17 (lembrar que
 eu preciso de um equilíbrio entre th1 e th17, ver exemplo da aula em
leishmaniose, para uma manifestação mais branda da doença ao organismo).
3. Resposta Imune Adaptativa e Lesão tecidual.
a. Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com
fibrose concomitante
i. Ovos de Schistosoma mansoni depositados no fígado estimulam
células TCD4, ativando macrófagos e induzindo reações DTH
(Hipersensibilidade do Tipo Tardio). Essas reações resultam na
formação de granulomas ao redor dos ovos (esses granulomas estão
associados a resposta Th2, ainda que comumente sejam induzidos por
resposta Th1).
ii. Esses granulomas servem para conter os ovos, porém a fibrose intensa
associada a resposta imune celular crônica leva à cirrose, interrupção
do fluxo de sangue venoso no fígado e hipertensão portal
b. DTH
i. Reação inflamatória prejudicial, mediada por citocinas, resultante da
ativação de células TCD4.
ii. Sensibilização  primeiro contato com o antígeno; elicitação 
contato subsequente com o antígeno e reação inflamatória
iii. Em torno de vênula pós-capilar: acumulação de neutrófilo + células T e
monócitos sanguíneos; + intumescimento de células endoteliais +
aumento de organelas biossintéticas; + extravasamento de
macromoléculas plasmáticas com todo esse conteúdo para região
intersticial (escape de fibrinogênio  fibrina): acúmulo de fibrina +
edema + acúmulo de células T e monócitos = inchaço e endurecimento
do tecido.
iv. Essas reações crônicas de DTH se desenvolvem quando há uma falha
na eliminação dos microrganismos. Se eles estão localizados em uma
área pequena, a reação produz nódulos de tecido inflamatório
chamados granulomas. Isso se dá em função dos sinais prolongados
de citocinas.
1. Células T e macrófagos ativados continuam a produzir
citocinas e fatores de crescimento que amplificam as reações
de ambos os tipos celulares e modificam progressivamente o
ambiente local do tecido  ciclo de lesão tecidual e
inflamação crônica, seguido por substituição por tecido
conectivo (fibrose)
2. Os macrófagos também sofrem alterações  citoplasma e
organelas aumentam (células epitelioides)
3. Esse processo de inflamação granulomatosa causa lesão
tecidual significativa e prejuízo funcional.