inflamação não atende a propósitos úteis causando
Inflamação Crônica (IC)
A inflamação crônica é a inflamação de duração
prolongada (meses ou semanas) em que a inflamação, a lesão
tecidual e as tentativas de reparo coexistem em variadas
combinações, sendo que ela ocorre após a inflamação aguda.
Causas da IC
Elas podem surgir nas seguintes situações:
• Infecções persistentes por microrganismos que são
difíceis de eliminar, frequentemente estimulando
uma reação imunológica de hipersensibilidade
tardia, tendo como resposta um padrão específico
chamado de reação granulosa.
• Doenças de hipersensibilidade, doenças causadas
pela ativação excessiva ou inapropriada do
sistema imunológico. P ex. quando os
autoantígenos estimulam uma reação
autoperpetuante que resulta em dano crônico e
inflamação (esclerose múltipla); ou quando é o
resultado de respostas não reguladas contra
microrganismos (doença intestinal crônica); ou em
reações autoimunes e alérgicas em respostas a
substâncias ambientais comuns em que a
de vários tipos celulares e da produção de mediadores.
somente a doença.
• Exposição prolongada a agentes potencialmente
tóxicos, tanto exógenos (de fora do corpo) quanto
endógenos (de dentro do corpo). P ex. exposição a
sílica que resulta em silicose; deposição de
colesterol endógeno e outros lipídios auxiliando na
aterosclerose.
• Podem ser patogênese de doenças que não são
convencionalmente consideradas distúrbios
inflamatórios. P ex. Alzheimer, síndrome metabólica,
DM tipo 2.
Características morfológicas
A IC é caracterizada por:
• Infiltração com células mononucleares (macrófagos,
linfócitos e plasmócitos).
• Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor
persistente ou pelas células inflamatórias
• Tentativas de reparo ao substituir o tecido danificado
por tecido conjuntivo, realizado por angiogênese
(proliferação de pequenos vasos) e fibrose
Células e mediadores da IC
As características da IC são produtos da ativação local
 Função dos macrófagos
São as células dominantes na maioria das reações IC, e
contribuem secretando citocinas, fatores de crescimento,
destruindo invasores estranhos e tecidos, bem como na
ativação de outras células (em especial linfócitos T).
Eles são células teciduais derivados de células-tronco
hematopoiéticas na medula óssea, bem como de células
progenitoras no saco vitelino embrionário e no fígado do feto
durante o desenvolvimento inicial.
Observando a imagem é possível visualizar que quando
no sangue dá se o nome de monócito, e quando vai para o
tecido vira macrófago por diferenciação. Vale lembrar que a
meia-vida dos monócitos sanguíneos é de cerca de 1 dia e os
macrófagos teciduais varia em meses ou anos.
Existem duas vias principais de ativação dos
macrófagos, a Clássica e Alternativa, que se diferenciam pelo
mecanismo de ativação.
• Clássica: é induzida por produtos microbianos (ex.
endotoxina), que se liga os TLRs (Receptores
semelhantes a toll, fazem parte dos receptores
transmembrana da imunidade inata) e outros
sensores; pelos sinais derivados de células T, com
destaque para a importância da citocina IFN-y
(interferon-gama); respostas imunológicas; ou por
substâncias estranhas. Os macrófagos
classicamente ativados (M1) produzem NO, ERO e
enzimas lisossômicas, resultando no aumento da
habilidade de eliminar organismos ingeridos e
secretar citocinas para estimular a inflamação.
• Alternativa: induzida por citocinas além do IFN-y,
como a IL-4 e a IL-13 (interleucinas), produzidas por
linfócitos T e outra células. A principal função dos
macrófagos (M2) é atuar no reparo tecidual. Logo,
eles secretam fatores de crescimento que promovem
a angiogênese, ativam os fibroblastos e estimulam a
síntese de colágeno.
Os macrófagos ainda participam da iniciação e
propagação das reações inflamatórias, por secretarem
mediadores da inflamação como citocinas (TNF, IL-1,
quimiocinas e outras substâncias). Além disso, eles
apresentam antígenos para os linfócitos T e respondem a
sinais das células T (linfócitos T), construindo uma cadeia de
retroalimentação importante para a regulação desse sistema.
 Função dos linfócitos pelo recrutamento de neutrófilos (e monócitos) para
Os microrganismos e outros antígenos do ambiente a reação.
ativam os linfócitos T e B (efetor e memória), o que amplifica e Tanto as células TH1 quanto as TH17 são envolvidas na
propaga a IC. Além, de ser um mediador da imunidade defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus, bem como nas
adaptativa, essas células estão presentes na maioria das IC, doenças autoimunes. As células TH2 são importantes na
haja vista que, quando ativados tendem a ser persistentes e defesa contra parasitas helmínticos e nas reações alérgicas.
graves. Segue abaixo o esquema da interação macrófago e
Os linfócitos T e B estimulados pelos antígenos usam linfócitos na IC.
várias moléculas de adesão (selectina, integrina e lingantes) e
quimiocinas para migrar para os locais de inglamação. As
citocinas dos macrófagos promovem o recrutamento de
leucócitos, preparando o campo para a persistência da
resposta inflamatória.
Em virtude de sua habilidade de secretar citocinas, os
linfócitos T CD4+ promovem inflamação e influenciam a
natureza da reação inflamatória. Essas células T aumentam de
modo acentuado a reação inflamatória inicial que é induzida
pelo reconhecimento de microrganismos e células mortas
como parte da imunidade inata. Há três subtipos de células T
Os linfócitos B ativados e os plasmócitos produtores de
CD4+ que secretam espécies diferentes de citocinas e
anticorpos estão presentes com frequ ência nos locais de
produzem tipos de inflamação distintos.
inflamação crônica. Em algumas reações inflamatórias
• Células TH1, produzem citocina IFN-y, ativando os crônicas, os linfócitos acumulados, as células apresentadoras
macrófagos pela via clássica. de antígenos e os plasmócitos se agrupam para formar tecidos
• Células TH2, secretam IL-4, IL-5, IL-13, que linfoides que lembram linfonodos, que são chamados de
recrutam eosinófilos e ativam a via alternativa. órgãos linfoides terciário.
• Células TH17, secreta IL-17 e outras citocinas, que
induzem a secreção de quimiocinas responsáveis Os anticorpos podem ser específicos para
antígenos persistentes estranhos, ou
RECRUTAMENTO E RECONHECIMENTO do próprio organismo no local da inflamação ou
contra os componentes de tecido alterado
 Inflamação Granulomatosa (IG) células T para produzir citocinas, ativando mais
A IG é uma forma de IC caracterizada por coleções de células T e macrófagos, perpetuando a resposta.
macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, e, Morfologia:
algumas vezes, associadas à necrose central. A formação de alguns dos macrófagos ativados nos granulomas
granulomas é uma tentativa de conter um agente agressor
exibem citoplasma granular róseo com limites celulares
difícil de eliminar. Nessa tentativa, comumente existe indistintos; esses macrófagos são chamados de células
intensa ativação de linfócitos T e macrófagos, podendo epitelioides por sua semelhança com o epitélio. Tipicamente,
causar lesões nos tecidos normais. os agregados de macrófagos epitelioides são circun dados por
Existem dois tipos de granuloma, que diferem em suas um colar de linfócitos. Os granulomas mais antigos podem ter
patogêneses. uma orla de fibroblastos e tecido conjuntivo. Frequentemente,
mas não invariavelmente, células gigantes multinucleadas com
• Granulomas de corpos estranhos que são
40-50 mm de diâmetro são encontradas nos granulomas. Elas
formados por corpos estranhos relativamente
consistem em uma grande massa de citoplasma e muitos
inertes, na ausência de respostas imunológicas
núcleos, e derivam da fusão de múltiplos macrófagos ativados.
mediadas por células T. Sendo geralmente formados
Nos granulomas associados com certos microrganismos
em torno de materiais como suturas ou outras fibras
infecciosos (mais classicamente o bacilo da tuberculose), a
que sejam grandes o suficiente para impedir a
combinação de hipóxia e lesão por radical livre leva a uma zona
fagocitose por um único macrófago e não estimular
central de necrose. Macroscopicamente, essa zona possui
nenhuma resposta inflamatória ou imunológica. As
aparência granular caseosa e é por isso chamada de necrose
células epitelioides (macrófagos com citoplasma
caseosa. Microscopicamente, esse material necrótico aparece
abundante) e as células gigantes (fusão de
como restos granulares amorfos e eosinofílicos, com perda
macrófagos) são depositados na superfície do corpo
total de detalhes celulares. Os granulomas associados com
estranho.
doença de Crohn, sarcoidose e reações a corpos estranhos
• Granulomas imunes São causados por agentes
tendem a não exibir centros necróticos e são chamados de
capazes de induzir resposta imunológica mediada
“não caseosos”. A cura dos granulomas é acompanhada de
por células T. Esse tipo de resposta produz
fibrose, que pode ser bastante extensa.
granulomas quando é difícil eliminar o agente
iniciador. Nessas reações os macrófagos ativam as
 Exemplos de doenças com inflamação granulomatosa:
Tuberculose Granuloma caseoso (tubérculo): foco de macrófagos
ativos (células epitelioides), envoltos por fibroblastos,
linfócitos, histiócitos, células gigantes de Langhan;
necrose central com resíduos granulares amorfos;
bacilos álcool ácido resistentes
Hanseníase Bacilos álcool ácido resistentes em macrófagos;
granulomas não caseosos
Sífilis Goma sifilítica: lesão microscópica a macroscopicamente
parcialmente visível, parede circundante de histiócitos;
infiltrado plasmocitário; as células centrais são
necróticas, sem perda do contorno celular
Sarcoidose Granulomas não caseosos com macrófagos ativos
abundantes
Doença de Granulomas não caseosos ocasionais na parede do
Crohn intestino, com infiltrado inflamatório crônico denso
Efeitos sistêmicos da inflamação
A inflamação, mesmo quando localizada, é associada a
reações sistêmicas induzidas por citocinas que, em conjunto,
são chamadas de resposta de fase aguda.
A resposta de fase aguda consiste em várias alterações
clínicas e patológicas, tais como:
• Febre, aumento da temperatura corporal em geral de
1ºC a 4ºC, induzidas por pirógenos. Os produtos
bacterianos, como a LPS (pirógenos exógenos),
estimulam os leucócitos a liberar citocinas como a IL-
1 e o TNF (pirógeno endógenos), as quais aumentam
as enzimas (ciclo-oxigenases) que convertem o AA
(ácido aracdônico) em prostaglandinas. No
hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente a
PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores
que reprogramam o ponto de ajuste da temperatura
para um nível mais alto.
• Proteínas de fase aguda, são proteínas do plasma,
que na maior parte é sintetizada no fígado, cuja
concentração pode aumentar em centenas de vezes
como parte da resposta aos estímulos inflamatórios.
As proteínas de fase aguda têm efeitos benéficos
durante a inflamação aguda, mas a produção
prolongada dessas proteínas (especialmente a SAA,
proteína amiloide sérica A) nos estados de
inflamação crônica causa amiloidose secundária
(armazenamento de proteínas em órgãos,
interrompendo o trabalho normal deste). Tem-se
proposto que os níveis elevados de CRP (proteínas
C-reativa) no soro são marcadores de maior risco de
infarto do miocárdio em pacientes com doença
coronariana.
• Leucocitose, é uma característica comum das
inflamações, especialmente aquelas causadas por
bactérias. A leucocitose ocorre inicialmente por
causa da liberação acelerada das células a partir dos
estoques de reserva pós-mitótica da medula óssea
 (causados por citocinas, incluindo o TNF e a IL-1) e,
por esse motivo, é associada a uma elevação no
número de mais neutrófilos imaturos no sangue
(desvio para a esquerda). A infecção prolongada
também induz a proliferação de precursores na
medula óssea, causada pela produção aumentada
dos fatores de estimulação colônica. Então, a
produção de leucócitos pela medula óssea é
aumentada para compensar a perda dessas células
na reação inflamatória. O aumento de neutrófilos
(neutrofilia) ocorre em infecções bacterianas; de
linfócitos (linfocitose) ocorre em infecções virais; de
eosinófilos (eosinofilia) ocorre em infestações
parasitárias ou alergias. A diminuição de leucócitos
se da o nome de (leucopenia) e ocorre em infeções
específicas.
• Aumento da pulsação e pressão sanguínea,
diminuição do suor, calafrios, frio intenso,
anorexia, sonolência, mal-estar.
• Em infecções bacterianas graves (sepse), a
grande quantidade de bactérias e de seus produtos
no sangue estimula a produção de contagens
enormes de várias citocinas, causando
manifestações clínicas generalizadas, como a
coagulação intravascular disseminada, choque
hipotensivo, perturbações metabólicas,
resistência à insulina e hiperglicemia.
Reparo tecidual
Resumo:
O reparo refere-se à restauração da arquitetura e da
função dos tecidos após a lesão. Ele pode ocorrer por dois
tipos de reação: a regeneração através da proliferação de
células residuais não lesadas e da maturação das células
tronco teciduais, e deposição do tecido conjuntivo para formar
uma cicatriz
• Regeneração: Alguns tecidos conseguem substituir
os componentes danificados e retornar
essencialmente ao seu estado normal
(regeneração). A regeneração ocorre por meio da
proliferação de células que sobreviveram à lesão e
conservam a capacidade de proliferar. Em outros
casos, as células tronco dos tecidos podem
contribuir nessa restauração tecidual.
• Deposição de tecido conjuntivo (cicatriz): Se os
tecidos lesados não conseguirem restituir-se por
completo, ou se as estruturas de suporte tecidual
estiverem severamente lesadas, o reparo ocorre
pela disposição de tecido conjuntivo (fibroso), um
processo que resulta na formação de cicatrizes. O
termo fibrose geralmente é utilizado para descrever
a extensa deposição de colágen o nos pulmões,
fígado, rins e outros órgãos, resultante da inflamação
crônica, ou no miocárdio, após necrose isquêmica
extensa (infarto). Se a fibrose se desenvolver em um
espaço tecidual ocupado por exsudato inflamatório,
 é chamada de organização (como ocorre no caso da
pneumonia em organização).
Regeneração das células e tecidos
A regeneração de células e de tecidos lesados envolve
a proliferação celular, a qual é controlada por fatores de
crescimento – mostrando-se extremamente dependente da
integridade da matriz extracelular – e pelo desenvolvimento de
células maduras a partir das células-tronco.
Proliferação celular: mecanismos e sinais de
controle
Vários tipos de células proliferam durante o reparo
tecidual. A forma do reparo dos tecidos é determinada, em
parte, por sua capacidade de proliferação intrínseca. Assim, os
tecidos são divididos em três grupos:
• Tecidos lábeis ou instáveis (dividem-se
continuamente): As células desse tecido são
perdidas continuamente e substituídas pela
maturação de células-tronco e pela proliferação de
células maduras. Esses tecidos podem regenerar-se
prontamente após lesão, contanto que a reserva de
células-tronco esteja preservada.
• Tecidos estáveis: As células desse tecido são
quiescentes (não estão se dividindo, e se encontram
no estágio G0 do ciclo celular) tendo apenas
atividade proliferativa mínima em seu estado normal.
Entretanto, elas são capazes de se dividir em
resposta à lesão ou à perda de massa tecidual.
• Tecidos permanentes: As células desse tecido são
terminantemente diferenciadas e não proliferativas
na vida pós-natal. No entanto, qualquer capacidade
proliferativa que possa existir nesses tecidos é
insuficiente para produzir regeneração dos tecidos
após as lesões. Nos tecidos permanentes, o reparo
é caracteristicamente pela formação de cicatrizes.
 Locais de cada tecido No processo de regeneração, a proliferação das células
residuais é complementada pelo desenvolvimento de células
• Lábeis: Epitélio escamoso estratificado da pele,
maduras a partir de células-tronco.
cavidade oral, vagina e cérvice; epitélio cuboides dos
ductos que drenam os órgãos exócrinos (glândulas
salivares, pâncreas e trato biliar); epitélio colunar do
trato gastrointestinal, útero e fimbrias.
• Estáveis: Parênquima da maior parte dos tecidos
sólidos como, fígado, rins e pâncreas Quais os tecidos que podem sofrer regeneração?
• Permanentes: Na maioria dos neurônios e das
• Nos tecidos lábeis, como os epitélios do trato
células do músculo cardíaco. Ademais, o músculo
intestinal e da pele, as células lesadas são
esquelético é classificado como um tecido
rapidamente substituídas por meio da proliferação de
permanente, mas as células-satélite atraídas para a
células residuais e pela diferenciação de células-
bainha endomisial fornecem certa capacidade
tronco, contanto que a membrana basal subjacente
regenerativa para o músculo.
esteja intacta.
A proliferação celular é controlada por sinais promovidos • A regeneração dos tecidos pode ocorrer em órgãos
pelos fatores de crescimento e pela matriz extracelular. As parenquimatosos com populações de células
fontes mais importantes desses fatores de crescimento são os estáveis, exceto o fígado, em geral, é um processo
macrófagos ativados pela lesão tecidual, mas as células limitado. O pâncreas, a suprarrenal, a tireoide e o
epiteliais e estromais também produzem alguns desses pulmão apresentam certa capacidade regenerativa.
fatores. Todos os fatores de crescimento ativam as vias de
sinalização, as quais, basicamente, induzem a produção de
proteínas envolvidas na condução de células até o ciclo celular,
e outras proteínas que liberam blocos no ciclo celular (pontos
de checagem). Além de responder aos fatores de crescimento,
as células usam as integrinas para se ligar às proteínas da
MEC (matriz extracelular), e os sinais das integrinas também
podem estimular a proliferação celular.
 Exemplo de reparo por regeneração --> Fígado
O fígado humano tem uma capacidade notável de se
regenerar, conforme demonstrado por seu crescimento após
hepatectomia parcial, que pode ser realizada para a ressecção
de um tumor ou no caso de um transplante hepático intervivos.
A regeneração do fígado acontece por meio de dois
mecanismos importantes: a proliferação dos hepatócitos
remanescentes e repovoamento a partir das células
progenitoras
• Proliferação dos hepatócitos após hepatectomia
parcial: é desencadeada por ações combinadas de
citocinas e fatores de crescimento polipeptídicos.
Ocorre em estádios distintos. Na primeira fase • Regeneração do fígado a partir de células
(priming), citocinas como IL-6 são produzidas pelas progenitoras: Quando a capacidade proliferativa
células de kupffer (macrófagos estrelados no fígado dos hepatócitos é prejudicada, como na lesão ou na
especificamente), agem nos hepatócitos de modo a inflamação crônica hepática, as células progenitoras
fazer com que as células parenquimatosas sejam do fígado contribuem para o repovoamento. Algumas
capazes de receber e responder a sinais do fator de dessas células progenitoras residem em nichos
crescimento. Na segunda fase (fase do fator de especializados chamados canais de Hering, onde os
crescimento), fatores de crescimento como o TGF- canalículos biliares se conectam aos ductos biliares
alfa e o HGF (fator de crescimento de hepatócitos), maiores.
produzidos por muitos tipos de células, agem nos
hepatócitos iniciados, estimulando o metabolismo
celular e a entrada das célu las no ciclo celular (que Reparo por deposição de tecido conjuntivo
vai ser lento devido as células serem quiescentes). (Cicatrização)
No final (fase terminal), os hepatócitos retornam à Se o reparo não puder ser alcançado somente pela
quiescência. regeneração, ocorre através da substituição das células
lesadas por tecido conjuntivo, levando à formação de uma
cicatriz, ou por meio de uma combinação da regeneração de
algumas células residuais e formação de cicatriz.
Etapas da formação da cicatriz
As etapas aqui consistem nos processos sequenciais
que se seguem às lesões dos tecidos e à resposta inflamatória
• Formação do tecido de granulação: A migração e
• Remodelamento
• Angiogênese: é a formação de novos vasos
sanguíneos, que fornece os nutrientes e oxigênios
necessários ao processo de reparo. Os vasos
recém-formados podem extravasar pelas junções
interendoteliais incompletas, devido ao VEGF (fator
de crescimento endotelial vascular), fator de
crescimento que aciona a angiogênese e aumenta a
permeabilidade vascular. Esse extravasamento
justifica, em parte, o edema que pode persistir nas
feridas que estão em processo de cura, depois de a
resposta inflamatória aguda ter sido resolvida.
a proliferação de fibroblastos, bem como a
deposição de tecido conjuntivo frouxo, junto com os
vasos e leucócitos entremeados, formam o tecido de
granulação. O termo tecido de granulação deriva de
sua aparência macroscópica rósea, macia e
granular, conforme visto sob a crosta de uma ferida
cutânea. Progressivamente, o tecido de granulação
invade o local da lesão; a quantidade de tecido de
granulação que é formado depende do tamanho do
déficit no tecido criado pela ferida e da intensidade
da inflamação.
do tecido conjuntivo:
Amaturação e a reorganização do tecido conjuntivo
(remodelamento) produzem a cicatriz fibrosa estável.
Aquantidade de tecido conjuntivo aumenta no tecido
de granulação, resultando, por fim, na formação de
 uma cicatriz, que pode remodelar-se ao longo do
tempo.
Os macrófagos (predominantemente do tipo M2)
desempenham papel crucial no reparo, ao eliminar os agentes
agressores e o tecido morto, ao fornecer fatores de
crescimento para a proliferação de várias células e ao secretar
citocinas que estimulam a proliferação de fibroblastos e a
síntese e deposição de tecido conjuntivo.
Vale lembrar também que o reparo começa no prazo de
24 horas depois da lesão, através da migração de fibroblastos
e do estímulo de proliferação fibroblástica e de células
endoteliais, no terceiro ao quinto dia, o tecido de granulação
especializado torna-se visível.

Angiogênese
A angiogênese é o processo de desenvolvimento de
novos vasos sanguíneos a partir dos vasos sanguíneos
existentes. É fundamental no reparo em locais de lesão, no
desenvolvimento de circulações colaterais nos locais de
isquemia e por permitir que tumores aumentem em tamanho
além das restrições de seu fornecimento sanguíneo original.
Etapas:
• Vasodilatação, em resposta ao óxido nítrico, e
aumento de permeabilidade induzida pelo fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF).
• Separação de pericitos da superfície abluminal e
quebra da membrana basal, de modo a permitir a
formação de um broto vascular.
 • Migração de células endoteliais em direção à área de regula o brotamento e a formação de ramos de vasos
lesão tecidual. novos e, dessa maneira, garante que os vasos
• Proliferação de células endoteliais logo atrás das neoformados tenham o espaçamento adequado para
células migratórias orientadoras (“de ponta”). fornecer sangue, de forma efetiva, para o tecido que
• Remodelamento em tubos capilares. está sendo reparado.
• Recrutamento de células periendoteliais (pericitos • Proteínas da matriz extracelular: participam do
para pequenos capilares e células musculares lisas processo de brotamento de vasos na angiogênese,
para vasos maiores) para formar o vaso maduro. principalmente por meio das interações com os
• Supressão da proliferação, com migração endotelial receptores de integrina nas células endoteliais, ao
e deposição da membrana basal proporcionar suporte para o crescimento dos vasos.
• Enzimas da matriz extracelular: com destaque para
Vias de sinalização, interação célula-célula, proteínas
as metaloproteinases de matriz (MMPs), degradam
matrizes extracelular e enzimas teciduais.
a MEC para permitir o remodelamento e a extensão
• Fatores de crescimento: VEGFs, qu e estimulam do tubo vascular.
tanto a migração quanto a proliferação de células
endoteliais, iniciando, dessa forma, o processo de
brotamento capilar na angiogênese; promovem
vasodilatação ao estimular a produção de NO e
contribuem para a formação da luz vascular. Os
FGFs (fatores de crescimento fibroblastos) que
também promovem a migração de macrófagos e
fibroblastos para a área de lesão, estimulando a
migração das células epiteliais para recobrir feridas
da epiderme. As angiopoietinas 1 e 2 (Ang 1 e Ang
2) que desempenham papel relevante na
angiogênese e na maturação estrutural de vasos
novo.
• Sinalização notch: Por meio de uma “conversa
cruzada” com o VEGF, a via de sinalização Notch
 Deposição do tecido conjuntivo À medida que o reparo prossegue, o número de
Pode ocorrer em duas etapas: a migração e fibroblastos e novos vasos proliferativos diminui; entretanto,
progressivamente, os fibroblastos assumem um fenótipo mais
proliferação de fibroblastos para o local da lesão; e
sintético e, em consequência, há aumento na deposição de
deposição de proteínas da matriz extracelular produzidas
por essas células. Esses processos são regulados por MEC. À medida que a cicatriz vai amadurecendo, ocorre
citocinas e fatores de crescimento localmente produzidos. As diminuição vascular progressiva, que, por fim, transforma o
principais fontes desses fatores são as células inflamatórias, tecido de granulação altamente vascularizado em uma cicatriz
pálida, principalmente avascular.
em especial os macrófagos ativados alternativamente (M2),
que estão presentes nos locais de lesão no tecido de
granulação. Os locais de inflamação também são ricos em
mastócitos e, em um meio quimiotático apropriado, linfócitos
também podem estar presentes. Cada um deles pode secretar
citocinas e fatores de crescimento que contribuem para a
proliferação e a ativação de fibroblastos.
O fator de crescimento transformante-β (TGF-β) é a
citocina mais importante para a síntese e a deposição de
proteínas do tecido conjuntivo. É produzido pela maioria das
células no tecido de granulação, incluindo os macrófagos
ativados alternativamente. A atividade do TGF-β estimula a
migração e a proliferação de fibroblastos, o aumento na síntese
de colágeno e fibronectina, bem como a redução na
degradação da MEC devido à inibição das metaloproteinases.
O TGF-β está envolvido não somente na formação de
cicatrizes pós-lesões, mas também no desenvolvimento de
fibrose pulmonar, hepática e renal após inflamação crônica. O
TGF-β também é uma citocina anti-inflamatória que serve para
limitar e encerrar as respostas inflamatórias. Ele faz isso ao
inibir a proliferação de linfócitos e a atividade de outros
leucócitos.
 Fatores que influenciam o reparo tecidual
O reparo tecidual pode ser alterado por uma variedade
de influências, frequentemente reduzindo a qualidade ou a
adequação do processo de reparo ativo. As variáveis que
modificam o reparo podem ser extrínsecas (p. ex., infecção) ou
intrínsecas ao tecido lesado, além de sistêmicas ou locais:
• A infecção é uma das causas mais importantes de
demora no processo de reparo, prolongando a
inflamação e, potencialmente, aumentando a lesão
tecidual local.
• O diabetes é uma doença metabólica que
compromete o reparo tecidual por muitas razões, e é
uma das causas sistêmicas mais importantes de
reparo anormal das feridas.
• O estado nutricional tem efeitos profundos no reparo;
a deficiência de proteínas, por exemplo, e,
particularmente, a carência de vitamina C inibem a
síntese de colágeno e retardam o reparo.
• Os glicocorticoides (esteroides) têm efeitos anti-
inflamatórios bem documentados, e sua
administração pode resultar na fraqueza da cicatriz
devido à inibição da produção de TGF-β e à
diminuição de fibrose. Em alguns casos, entretanto,
os efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides são
desejáveis (p. ex. impedindo a deposição de
colágeno).
• Fatores mecânicos, como aumento de pressão local
ou torsão, que podem provocar separação ou
deiscência das feridas
• A perfusão deficiente, decorrente de arteriosclerose
e diabetes, ou ainda de drenagem venosa obstruída
(p. ex., veias varicosas), também prejudica o reparo.
• Os corpos estranhos, como fragmentos de aço, vidro
ou até mesmo osso, impedem o reparo.
• O tipo e a extensão da lesão tecidual afetam o reparo
subsequente. A completa restauração pode ocorrer
apenas em tecidos compostos por células estáveis e
lábeis; ainda assim, uma extensa lesão
provavelmente resultará em regeneração tecidual
incompleta e, pelo menos, em perda parcial de
função. A lesão dos tecidos compostos por células
permanentes deve, inevitavelmente, resultar em
cicatrização com, no máximo, tentativas de
compensação funcional pelos elementos viáveis
remanescentes. Assim é o caso do reparo n o infarto
do miocárdio.
• O local da lesão e a caraterística do tecido no qual a
lesão ocorre também são importantes.