Gustavo Brazão - 2021.

MECANISMOS IMUNOLÓGICOS NA RELAÇÃO

PARASITO-HOSPEDEIRO E EVASÃO DA
RESPOSTA IMUNE
1. INTRODUÇÃO
Os patógenos que acometem o ser humano podem ser classificados em cinco tipos:
1. Bactérias extracelulares
2. Bactérias intracelulares
3. Vírus
4. Fungos
5. Protozoários e parasitos pluricelulares.
Apesar das diferenças entre os tipos de patógenos, o que determina o estabelecimento de uma
infecção e que mecanismos do hospedeiro serão efetores para erradicá-la depende de uma
série de fatores, como:

 Número de partículas infectantes

 Via de entrada
 Colonização dos tecidos
 Disseminação e escape dos mecanismos imunes pelo patógeno.
Tais características determinam o seu grau de patogenicidade.

Lesão Tecidual
A lesão tecidual pode ocorrer por efeito direto ou indireto do patógeno:
Direto:

 Liberação de exotoxinas.
 Endotoxinas.
 Efeito citopático direto induzido pela maioria das infecções virais.
Indireto:

 Resposta inflamatória induzida no local da multiplicação do patógeno.

 Formação de Imunocomplexos.
 Anticorpos com reatividade cruzada.
 Por destruição celular mediada por linfócitos T citotóxicos ou células natural killer
(NK).
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2. MECANISMOS DE IMUNIDADE INATA

Para Bactérias Extracelulares:

Os mecanismos efetores da imunidade natural são desencadeados nas primeiras horas após o
estabelecimento de uma infecção, são a ativação das proteínas do sistema complemento e a
fagocitose que desenvolve o processo inflamatório.
A indução do processo inflamatório, tanto pela fagocitose como por ativação do complemento,
ocorre por alteração nas células do endotélio vascular, que irriga o tecido infectado, por
síntese de moléculas que auxiliam no aumento do diâmetro do vaso e possibilitam o
extravasamento de líquidos e células para o tecido.
Ativação do Sistema Complemento:
No caso das Bactérias Extracelulares, as duas principais vias de ativação do sistema
complemento envolvidas são a Via Alternativa e a Via da Lectina.

Fagocitose:
A principal célula responsável pela fagocitose na resposta inflamatória é o Macrófago.
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Receptores dos Macrófagos:

 TLR: Os macrófagos expressam em sua membrana os receptores semelhantes a Toll,

ou TLR que reconhecem padrões moleculares comuns aos patógenos (PAMPS).
 NLR: Os receptores semelhantes a NOD (NLR) possibilitam a ativação e destruição do
patógeno ou indução da inflamação.
 RIG: Importantes em infecções virais, são encontrados no citoplasma. Eles reconhecem
RNA de fita simples ou transcritos de RNA e DNA que induzem a síntese das chamadas
interferonas (IFN) do tipo 1.
 Receptores do tipo scavenger.
 Receptor CD11b/CD18: se liga à molécula C3b do complemento que está ancorada na
superfície do patógeno quando esse sistema é ativado, facilitando o processo fagocítico.
Uma vez fagocitado, o microrganismo fica confinado a uma vesícula chamada fagossomo, que
se funde ao lisossomo e começa o seu processo de digestão por enzimas proteolíticas com
intensa atividade bactericida como o lisozima e hidrolases lácticas.
Nesse processo, também são formados metabólitos extremamente tóxicos ao microrganismo
como derivados do oxigênio: peróxido de hidrogênio (H2O2), superóxido (O2) e do nitrogênio:
óxido nítrico (NO).
Neutrófilos:
Essas células exercem função fagocítica semelhante à descrita para macrófagos e têm os
mesmos receptores de superfície. Pessoas com deficiência de neutrófilos apresentam infecções
recorrentes e muitas vezes graves, a maioria por bactérias piogênicas.
Os mecanismos efetores da resposta imune inata a bactérias extracelulares (fagocitose e
ativação do complemento), que desencadeiam o processo inflamatório, conseguem eliminar o
patógeno ou, na maioria das vezes, controlar sua proliferação, tornando possível que
mecanismos da imunidade adaptativa sejam ativados, processo que ocorre somente entre 72 e
96 horas após o estabelecimento de uma infecção.

Para Bactérias Intracelulares:

A maioria dos mecanismos de imunidade inata descritos para bactérias extracelulares são
ineficazes para as intracelulares facultativas. Inclusive, a ativação do complemento por via
alternativa por constituintes bacterianos facilita a invasão em fagócitos via receptor para a
molécula C3b.
As infecções por bactérias intracelulares tendem a se tornar crônicas, sendo necessária a
ativação dos mecanismos da resposta imune adaptativa.

Para Vírus:
IFN tipo 1:
Ao penetrar nas células, os vírus as induzem a sintetizarem interferona do tipo 1 (IFN-α e IFN-
β).
As interferonas de tipo 1 são inibidores diretos da replicação viral e por ação parácrina
impedem a infecção de células adjacentes. Essas citocinas também induzem o aumento da
expressão de moléculas do MHC-I necessárias para apresentação de peptídeos virais aos
linfócitos T citotóxicos.
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Células NK:
Outro mecanismo importante da imunidade inata é desencadeado por células NK que têm
função citotóxica reconhecendo as células infectadas independente de especificidade antigênica,
em geral pela baixa expressão de MHC induzida pelo patógeno. Esses mecanismos, se não
eliminam totalmente, são eficientes em controlar a infecção.

Para Fungos:
De maneira geral a resposta inata já é suficiente para combater infecções fúngicas, sendo essas
doenças oportunistas com maior presença em indivíduos com imunodeficiências, sejam elas
primárias ou adquiridas (p. ex.: AIDS).
Barreiras Físicas:
Todas as barreiras naturais dos indivíduos são importantes para bloquear a invasão fúngica
(pele, mucosas ciliadas, etc...).
Fagocitose:
Fagocitose é um dos mecanismos da imunidade inata mais importantes para conter esse tipo de
infecção. Em sua superfície, os fungos apresentam diferentes estruturas como lipídios,
polissacarídeos e glicoproteínas que podem se ligar aos fagócitos (via TLR, por exemplo) e
serem internalizados e destruídos pelo processo de fagocitose.
Sistema Complemento:
As proteínas do complemento também atuam de modo importante na eliminação do patógeno.
Moléculas de manana presentes na superfície dos fungos são substratos importantes para a
ligação de C3, ativando o complemento pela via alternativa.

Para Protozoários e Parasitos Multicelulares:

A resposta imune inata aos parasitos é pouco eficiente, o que é explicado pelo próprio ciclo
complexo de vida do parasito. Porém ainda assim a resposta consiste em:
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Sistema Complemento: Alguns parasitos carregam em sua superfície moléculas do hospedeiro

intermediário que são capazes de ativar a via alternativa do complemento, levando à lise do
patógeno.
Macrófagos: Geralmente a fagocitose é ineficaz, agem pela secreção de citocinas como TNF-α,
IL-1β e IL-12 que participam ativamente da resposta inflamatória local (Muitos dos parasitos,
principalmente protozoários induzem essa secreção).
Nas infecções por helmintos, organismos mais complexos pluricelulares, a ativação do
complemento e a fagocitose são ineficazes. Dessa maneira, as infecções por parasitos são
facilmente estabelecidas.

3. MECANISMOS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA

Para Bactérias Extracelulares:

Entre os mecanismos imunológicos envolvidos na resposta imune específica a patógenos
extracelulares, o mais eficaz é desempenhado pela imunidade humoral.
Imunidade Humoral: É caracterizada pela síntese de imunoglobulinas específicas para os
antígenos bacterianos. Ao contrário da resposta imune inata, esse tipo de resposta depende do
reconhecimento e da expansão de clones celulares antígeno-específicos, que ocorre somente
após 3 a 5 dias ao estabelecimento de uma infecção.
O contato do linfócito B com a bactéria vai depender da sua entrada nos órgãos linfoides
secundários, pois em uma infecção primária somente um pequeno número de linfócitos B
chega ao local da infecção pelo processo inflamatório. Os antígenos solúveis liberados pela
bactéria ou o próprio patógeno, atingem os órgãos linfoides via corrente sanguínea ou linfa.
Em uma infecção primária, a primeira imunoglobulina a ser detectada é a IgM, que atinge altos
níveis, seguida de níveis moderados de IgG. Em uma segunda ou seguintes exposições ao
mesmo antígeno, os níveis elevados e predominantes serão de IgG.
A partir da interação entre o antígeno e o anticorpo, os seguintes mecanismos são
desencadeados:

 Neutralização: toxinas bacterianas são neutralizadas pela ligação com o seu anticorpo
específico, impedindo sua ligação com a célula-alvo. Os anticorpos também
neutralizam o efeito patogênico de uma bactéria por inibir seu metabolismo e impedir
sua proliferação.
 Ativação das proteínas do sistema complemento pela via clássica: imunoglobulinas
da classe IgM ou IgG, ao se ligarem no patógeno, modificam a conformação de sua
cadeia pesada expondo um local na porção Fc que torna possível a ligação de moléculas
C1q do complemento. A partir dessa ligação, toda a cascata é ativada, culminando na
formação do MAC, promovendo a lise do patógeno e no estímulo a inflamação por C3a,
C4a e C5a.
 Opsonização e potencialização da fagocitose: as imunoglobulinas da classe IgG são
capazes de se ligar ao patógeno via porção Fab, revestindo-o, processo conhecido como
opsonização. Essa ligação do anticorpo ao patógeno expõe a região Fc do anticorpo.
Células como neutrófilos, monócitos, macrófagos e células dendríticas aderem ao
patógeno por esse mecanismo, iniciando o processo de fagocitose.
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Para Bactérias Intracelulares:

Os mecanismos efetores da resposta imune a bactérias intracelulares facultativas são mediados
por linfócitos T. Tanto a resposta de T CD4+ (Th1) como a mediada por linfócitos T CD8+
citotóxicos são essenciais na resistência do hospedeiro a esses microrganismos. Outra forma de
resposta como a de anticorpos é ineficaz na proteção a esses patógenos.

Linfócitos T-CD4+: As células Th1 liberam IFN-y e TNF-α, citocinas bastante importantes no
controle à infecção por meio da ativação inflamatória local e indução dos mecanismos
microbicidas de macrófagos infectados.
Linfócitos T-CD8+: Ac células APC apresentam peptídeos aos linfócitos T CD8+ por meio do
MHC-I ativando-os em T citotóxicos que migram para o local da infecção e agem de 2 formas:
1. Produz e secreta IFN-y: ativa os mecanismos microbicidas de macrófagos infectados.
2. Se ligam aos macrófagos infectados: induzem apoptose (perforinas e granzimas.
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Para Vírus:

Para Fungos:

Para Protozoários e Parasitos Multicelulares:

4. MECANISMOS DE EVASÃO
À medida que a complexidade do patógeno aumenta, aumenta também sua capacidade de
sobrevivência no ambiente hostil que por vezes o organismo do hospedeiro pode se revelar.
Portanto, os patógenos mais virulentos são mais bem adaptados e podem exibir melhor
estratégia de evasão da resposta imune, enquanto microrganismos avirulentos podem se mostrar
mais suscetíveis à ação do sistema imune.

Bactérias Extracelulares:
Algumas bactérias desenvolveram mecanismos específicos e têm um conjunto de genes que
contribuem para o estabelecimento de uma infecção crônica.
Cápsula: é capaz de inibir a ação de vários mecanismos do sistema imune inato, como a
fagocitose.
Moléculas de superfície: têm potencial para:
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o Inibir a ativação ou deposição de proteínas do complemento

o Inibir a quimiotaxia dos neutrófilos
o Produzir substâncias que lisam os neutrófilos
o Produzir substâncias neutralizam peptídeos antimicrobianos produzidos
pelo hospedeiro (p. ex., defensinas).
Parede Celular Resistente à Lisozima.
Capacidade de Sobreviver nos Fagossomos.
Polissacarídeos que protegem contra a opsonização de anticorpos e complemento.
Variação antigênica.

Bactérias Intracelulares:
Tendo como exemplo a M. tuberculosis, temos que essa bactéria desenvolveu mecanismos de
escape perante a resposta imune do hospedeiro, como:

 Modulação da maturação do fagossomo.

 Inibição da fusão do fagossomo com lisossomo.
 Escape perante a ação de radicais livres dentro dos fagócitos.
 Secreção de ESAT-6 e CFP-10, que são antígenos necessários para a virulência e
patogenicidade da bactéria.
 Participação da lipoproteína de 19 kDa na inibição da expressão de MHC-II.
Considera-se a formação do granuloma como um mecanismo de escape, uma vez que os
linfócitos capazes de liberar citocinas que ativam os macrófagos ficam restritos à superfície
desse granuloma.

Vírus:
Os vírus têm glicoproteínas de superfície que são reconhecidas pelos anticorpos e a variação
desses antígenos é uma das principais estratégias virais para evadir a resposta imune do
hospedeiro. A variação antigênica é gerada por mutações pontuais e rearranjos no genoma do
RNA, produzindo estados de deriva antigênica e desvio antigênico.
Deriva Antigênica: Mutações alteram epítopos antigênicos, gerando pequenas mudanças no
vírus e podendo diminuir a resposta imune.
Desvio Antigênico: Grandes mudanças nos antígenos (decorrente de recombinação com vírus
animal) produzindo vírus muito diferentes.
Outros mecanismos são:
Produção de proteínas homólogas a proteínas reguladoras que bloqueiam/inibem a ação do
sistema complemento.
Inibição da ação das células NK -> induzir a expressão de receptores inibitórios nas células
infectadas.
Produção de Moléculas Imunossupressoras como a citocina IL-10.
Vários vírus atuam em alguma das diversas etapas da cascata de expressão do MHC-I,
impedindo a ativação de Linfócitos T-CD8+.
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Fungos:

Helmintos:

Protozoários: