Imunologia

Sistema Imunológico
Células do
c Sangue

1. O que é uma linhagem linfoide e uma linhagem mielóide?

Todos os elementos celulares do sangue, surgem de células tronco hematopoiéticas 
pluripotentes na medula óssea. 

Estas células pluripotentes dividem-se para produzir dois tipos de

células-tronco.

- Um  progenitor linfoide comum dá origem à linhagem linfoide de

glóbulos brancos ou  leucócitos - as células linfóides inatas (IlCs) e
células matadoras naturais (nK) e os linfócitos T e  B.

-Um progenitor mielóide comum dá origem à linhagem mielóide

(fundos rosa e amarelo), que  compreende o restante dos leucócitos,
os eritrócitos (glóbulos vermelhos) e os megacariócitos  que
produzem plaquetas importantes na coagulação sanguínea. 

2. Dentro dos vários linfócitos, o que distingue os T e B dos demais?

Os linfócitos T e B são diferenciados dos demais porque possuem recetores de
antigénios. Entre eles também são distintos quanto ao seu local de
diferenciação, visto que os linfócitos T se diferenciam no timo e os linfócitos B
na medula óssea.

2.1. Dentro dos linfócitos T e B o que os distingue?

Após o encontro com o antigénio, as células B diferenciam-se em células
plasmáticas que são secretoras de anticorpos, enquanto que aa células T se
diferencial em células T efetoras que contêm várias funções tais como:
supressoras, auxiliares ou citotóxicas.

2.2. Qual a distinção entre as TH1 e TH2?

As TH1, que ajudam as células pré-citotóxicas CD8+ diferenciam-se em células T
e as TH2, que ajudam as células B a se diferenciarem em plasmócitos, secretam
anticorpos.
3. Quais são os restantes leucócitos?
Os restantes leucócitos restantes são os monócitos, as células dendríticas e os
neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Os neutrófilos, eosinófilos e basófilos
circulam no sangue e são denominados granulócitos, devido aos grânulos
citoplasmáticos cuja coloração dá a essas células uma aparência distinta em
esfregaços de sangue.  

4. O que são células dendríticas imaturas?

Células dendríticas imaturas são células fagocíticas que entram nos tecidos.
Estas células amadurecem depois de encontrarem um potencial patógeno.

4.1. Qual a origem das células dendríticas imaturas?

A maioria das células dendríticas é derivada das células progenitoras mielóides
comuns, mas algumas também podem surgir do progenitor linfóide comum.

4.2. Monócitos
Os monócitos, uns tipos de leucócitos entram nos tecidos, onde se
diferenciam em macrófagos fagocitários ou células dendríticas.

4.2.1. Macrófagos Fagocitários

Os macrófagos são residentes em quase todos os tecidos.
Estes macrófagos surgem durante o desenvolvimento embrionário,
mas alguns surgem no adulto da medula óssea e são a forma
madura de monócitos, que circulam no sangue e migram
continuamente para os tecidos, onde se diferenciam.

São células de vida relativamente longas e desempenham

várias funções dentro das quais eliminar patógenos e células
infetadas, fagocitar (sendo que os monócitos também desepenham
esta função) e ajudam a induzir a inflamação ( mecanismo de
resposta).

4.2.2. Células Dendríticas

As células dendríticas formam a terceira classe de células
fagocíticas. Têm como funções migrar as células imaturas através da
corrente sanguínea da medula óssea para entrar nos
tecidos e realizar a fagocitose e macropinocitose, as células
dendríticas também degradam patógenos e de certo modo também
funcionam como células sensoriais cujo encontro com patógenos
estimula-as para produzir mediadores que ativam outras células
imunológicas.
 4.3. Neutrófilos
Os neutrófilos têm como função absorver uma variedade de
microorganismos por fagocitose e destrui-los em vesículas
intracelulares. No entanto algumas deficiências hereditárias nestas
funções abrem caminho para a infeção uma bacteriana.

4.4. Eosinófilos e Basófilos

Os eosinófilos e basófilos são menos abundantes que os
neutrófilos. Não se tem certeza, mas pensa-se que os eosinófilos e os
basófilos são importantes na defesa contra parasitas, que são grandes
demais para serem ingeridos por macrófagos ou neutrófilos. Também
contribuem para reações alérgicas inflamatórias.

4.5. Mastócitos
Os mastócitos começam-se a desenvolver na medula óssea, mas
migram como precursores imaturos que amadurecem nos tecidos
periféricos. Os seus grânulos contêm muitos mediadores inflamatórios,
como a histamina e várias protéases, que desempenham um papel na
proteção das superfícies internas de patógenos.

4.6. Nk ( Neutral Killer)

As NK são células grandes, granulares e linfóides, com funções
importantes na imunidade inata, especialmente contra infecções
intracelulares, podendo matar outras células. Ao contrário dos
linfócitos, eles não possuem recetores específicos para antígenos.

5. Linfócitos
Os linfócitos são principalmente células pequenas e inativas. As manchas roxas
mais escuras da cromatina condensada do núcleo linfocítico, indicam pouca
atividade transcricional e a relativa ausência de citoplasma.

5.1. Distingue linfócitos ingénuos e efetores.

Linfócitos ingénuos são linfócitos que ainda não foram ativados pelo
antigénio.
Linfócitos Efetores são linfócitos que já atingiram o antigénio e que por
isso são ativados e se diferenciam ainda mais em linfócitos totalmente
funcionais.
 5.2. Distingue os recetores de antigénio dos linfócitos B e dos linfócitos T.
Existem dois tipos principais de linfócitos no sistema imunológico dos
vertebrados, os linfócitos B e os linfócitos T. Os recetores para os dois
tipos são diferentes pelo que:

O recetor de antígeno da célula B é formado pelos mesmos genes que

codificam anticorpos, uma classe de proteínas que é também conhecida
como imunoglobulinas (Ig). Assim, o recetor do antigénio dos
linfócitos B também é conhecido como imunoglobulina de membrana
(mIg) ou imunoglobulina de superfície (sIg).

O recetor de antígeno de célula T está relacionado com as

imunoglobulinas, mas é bastante distinto na sua estrutura e
propriedades de reconhecimento em relação ao recetor do antigénio B.
Neste recetor depois do antigénio se ligar a um recetor de antígeno de
célula B, a célula B prolifera e diferencia-se em células plasmáticas.
Essas são as formas efetoras de linfócitos B. Resumindo é a ativação das
células B pela ligação do recetor ao antigénio que ativa o recetor de
antigénio das células T.

5.3. Como é a estrutura dos anticorpos?

Um anticorpo é composto por duas

cadeias pesadas idênticas (vermelho)
e duas cadeias leves idênticas (roxo).
Cada cadeia possui uma parte
constante (parte superior dos “braços
“e uma parte variável (parte inferior
“tronco”).
Cada braço da molécula de anticorpo
é formado por uma cadeia leve e uma
cadeia pesada, com as partes variáveis
das duas cadeias se unindo para criar
uma região variável que contém o
local de ligação ao antígeno. O tronco
Figura 1 é formado a partir das partes
constantes das cadeias pesadas e
assume um número limitado de formas. Esta região constante
está envolvida na eliminação do antígeno ligado.  
 5.4. Como é a estrutura de dos recetores de antigénio das células T e B?

Um recetor de antígeno da célula T

é composto por duas cadeias, uma
cadeia α (lado esquerdo) e uma cadeia
β (lado direito), cada uma das quais
com uma parte variável e uma
constante. Como na molécula de
anticorpo, as partes variáveis das duas
cadeias criam uma região variávele
então criam a forma o local de ligação
ao antígeno.  Da mesma fora funciona para as células B com exceção
que as cadeias são designadas de leves e pesadas.
Figura 2

5.5. Mas afinal, o que são antigénios?

O antigénio ou antígeno é toda substância estranha ao organismo que
desencadeia a produção de anticorpos. O sistema imunológico responde
ao antígeno produzindo uma substância chamada anticorpo, e este vai
atuar contra o antígeno.

5.5.1. O que é o epítopo?

Os epítopos são locais dentro de antígenos onde anticorpos se
ligam. Epítopo: é a menor porção de antígeno com potência de
gerar a resposta imune.

6. Quais as 3 maneiras que os anticorpos podem participar na defesa do

hospedeiro?
-Opsonização
A coluna 1 mostra anticorpos a ligarem-se para neutralizar uma toxina
bacteriana, impedindo-a de interagir com as células
hospedeiras e causando patologia. A toxina não ligada pode reagir com
os recetores na célula hospedeira, enquanto o complexo toxina-
anticorpo não pode. O complexo antígeno anticorpo é eventualmente
eliminado e degradado pelos macrófagos. Os anticorpos que revestem
um antígeno reconhecem-no como estranho através dos fagócitos
(macrófagos e neutrófilos), que então o ingerem e destroem.

Opsonização e Fagocitose
A coluna 2 mostra opsonização e fagocitose de uma célula
bacteriana. O anticorpo primeiro liga-se aos antígenos (vermelhos) na
célula bacteriana através das regiões variáveis. Então a região Fc do
anticorpo liga-se aos recetores Fc (amarelo) expressos por macrófagos e
outros fagócitos, facilitando a fagocitose.

- Ativação do sistema complemento por anticorpos que revestem uma

célula bacteriana
A coluna 3 mostra a ativação do sistema complemento por anticorpos
que revestem uma célula bacteriana. Os anticorpos ligados formam
uma plataforma que ativa a primeira proteína no sistema complemento,
 que deposita proteínas complementares (azuis) na superfície da
bactéria. Proteínas de complemento na bactéria podem ser
reconhecidas por recetores de complemento em fagócitos isso estimula
os fagócitos a ingerir e destruir a bactéria.

Conclusão: Os anticorpos têm como alvo patógenos e seus produtos

tóxicos para eliminação por fagocitose

Imunidade
Imunidade Inata

1. Quais as características de uma imunidade inata?

As características da imunidade inata são:

-A resposta é imediata e muito rápida;

-A resposta é independente do tipo e da quantidade de antigénio;
-Não é dirigida ao antigénio, reage contra produtos comuns dos agentes
patogénicos ou das células infetadas;
-Não induz memória imunológica: responde da mesma
forma/intensidade a exposições repetidas;
-É também conhecida como “natural”.
- Diversidade restrita, não reativo ao próprio, reconhece estruturas
comuns entre microrganismos.

2. Quais os elementos do sistema imunológico inato?

Os elementos do sistema imunológico inato são:
-Barreiras anatómicas físicas e químicas;
-Moléculas de secreção;
-Componentes celulares.

2.1. Barreiras Anatómicas

2.1.1. Físicas
Como barreiras físicas temos a pele, mucosas
(gastrointestinal, respiratória, trato urogenital) e tecido
glandular (salivar, lacrimar, mamário).

FUNÇÕES: Estas barreiras têm como funções prevenir a

infeção evitando a entrada de microrganismos no corpo
sendo que o movimento dos cílios respiratórios e intestinais
também colaboram.
 2.1.2. Químicas
Como barreiras químicas vamos ter as secreções originadas
pelas barreiras anatómicas físicas tais como o muco, a urina,
as lágrimas, o leite, a saliva, as enzimas digestivas e ácidos.

FUNÇÕES: Eliminam potenciais invasores, por conterem

substâncias antimicrobianas.

2.1.3. Microbiológicas
Como barreiras microbiológicas temos a flora comensal.

FUNÇÕES: Participação no metabolismo de produtos

alimentares, fornecimento de fatores essenciais de
crescimento, e proteção contra infeções e estímulo à
resposta imune

2.2. Moléculas de secreção

2.2.1. Produzidas por epitélios
- Lactoferrina e transferrina: ligam o ferro, criando um
ambiente de baixo teor de ferro livre o que impede a
sobrevivência bacteriana e fúngica.

-Lisozima: cliva ligações glicosídicas no peptidoglicano da

parede celular de bactérias, promovendo a sua lise;

-Defensinas: pequenas proteínas catiónicas ricas em cisteína,

destruição de membranas de diferentes microrganismos.

2.2.2. Produzida por epitélios, fígado e sistema imunitário

Complemento: proteínas do soro que interagem em cascata
e que se ativam em lepe promovendo a eliminação dos
mesmos pelas células fagocíticas.

2.2.3. Produzidas por epitélios e sistema imunitário

Família de citocinas TNF (Tumor Necrosis Factor): promove a
inflamação e ativação de células;

Interferão de tipo I: induzem respostas anti-virais muito

rápidas;
 Outras interleuquinas pró-inflamatórias: IL-1, IL-6 …

2.3. Componentes celulares

2.3.1. Células fagocíticas
NEUTRÓFILOS - células leucocitárias presentes no sangue
(50%-70%).
- Diferenciam na medula ósseas;
- São recrutados rapidamente até o tecido infetado em
resposta a moléculas inflamatórias;
-Fagocitam os microrganismos e secretam proteínas
antimicrobianas.

MONÓCITOS - 5-10% das células leucocitárias do sangue;

- Grupo de células muito heterogéneo que migram até
aos tecidos infetados, onde podem diferenciar a
macrófagos ou células dendríticas;
- Só fazem fagocitose sob a forma de macrófagos.

MACRÓFAGOS -Células fagocíticas que contribuem para a

eliminação dos microrganismos (protozoários e bactérias),
também podem ativar linfócitos através da apresentação do
antigénio.

CÉLULAS DENDRÍTICAS -cruciais para o início da resposta

imunitária adaptativa.
- São cobertas de extensões membranosas que
aumentam a área de contacto com os linfócitos;
-Circulam pelo sangue ou residem nos tecidos, onde
fagocitam os microrganismos.

2.3.2. Outras Fagocíticas

EOSINÓFILOS -baixa capacidade fagocítica;
- Migram para os tecidos, a sua função principal é
antiparasitária e podem estar envolvidos nas reações
alérgicas, através da ação das proteínas libertadas desde os
grânulos eosinofílicos.
BASÓFILOS -não fagocíticas;
- Têm presença reduzida no sangue, mas função potente;
-Contém uma grande quantidade de grânulos (conteúdo
maioritário é histamina – vasodilatador);
-Estão envolvidos nas reações alérgicas.
 MASTÓCITOS – estão localizados em tecidos como a pele,
mucosas ou tecidos conectivos;
- Têm um levado número de grânulos, contém histamina
(reações alérgicas) e outras antimicrobianas.

CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) – são células da linhagem

linfoide, sem recetores específicos para antigénios.
-São eficazes no ataque e eliminação de células anormais
(tumorais, infetadas por vírus…).

3. Como começa a resposta à infeção?

De uma forma sequencial, os patogénicos aderem ao epitélio e penetram
nesse local onde se passa a ser designado de local de infeção.
Estando num primeiro estágio, ou seja, a aderência ao epitélio a resposta
incide essencialmente nas propriedades da flora normal e dos fatores químicos
do local, nos pulmões por exemplo, neste estágio são já libertados os
fagócitos.
Num segundo estágio, ou seja, na penetração dos patogénicos no epitélio, a
resposta imune incide essencialmente nas proteínas e péptidos
antimicrobianos, fagócitos e na destruição dos microrganismos invasores por
parte do complemento.
Num terceiro estágio, quando já todo o tecido foi infetado, a resposta imune
incide essencialmente pelo complemento, citoquinas, quimioquinas, fagócitos,
células NK, ocorre uma ativação dos macrófagos, as células dendríticas migram
para os nódulos linfáticos para iniciar a imunidade adaptativa e ocorre
também a coagulação sanguínea de modo a limitar a velocidade da infeção.
Num quarto estágio e último, quando já é necessário recorrer à imunidade
adaptativa, a resposta imune incide essencialmente na produção de anticorpos
específicos, de células T-dependentes, da ativação dos macrófagos e das
células T citotóxicas.
 Resposta Fagocítica à infeção- Quimiotaxia

4. O que são quimioquinas?

As quimioquinas são pequenas citoquinas que se unem aos recetores da
superfície dos leucócitos promovendo o movimento dos mesmos em direção à
fonte da quimioquina que é dependente da concentração.

5. Onde são produzidas as quimioquinas?

As quimiocinas são produzidas pelas células dos tecidos que sofrem lesão ou
que desencadeiam a infeção inicial. As células de sistema imunitário inato que
são chamadas ao local da resposta imunológica podem produzir mais
quimioquinas no local da infeção de forma a aumentar a resposta.
Algumas das quimiocinas têm afinidade para carboidratos presentes na
superfície das células endoteliais o que promove a adesão e união à superfície
dos vasos sanguíneos que facilitam a direção do movimento.

6. O que é a Diapedese?
A diapedese é a saída dos leucócitos dos vasos sanguíneos para os tecidos
atravessando os capilares, processo também designado de migração.

7. Explica o processo da resposta fagocítica à infeção.

Quando o tecido está danificado ou na presença de bactérias, dá-se a
promoção da libertação de fatores químicos e vasoativos, por parte das células
sentinelas residentes, de moco que se promova o aumento do fluxo sanguíneo
do local e da permeabilidade dos capilares.
A permeabilidade dos capilares permite um aumento da saída do patogéneo e
das células infetadas.
Os neutrófilos e outros fagocítos por sua vez migram para o local de
inflamação, processo que é designado de quimiotaxia onde após chegarem ao
local produzem mais quimioquinas de forma a aumentar a resposta
imunológica.
Desta forma após as células fagocitárias chegarem e promoverem a fagocitose,
os fagócitos e substâncias antibacterianas vão destruir as bactérias.

8. O que é o Burst Oxidativo?

Burst oxidativo é a rápida libertação de espécies reativas de oxigénio. Reação
crucial que ocorre em fagócitos para degradar partículas internalizadas e
bactérias.
 Reconhecimento

9. Que tipos de reconhecimento existem do agente patogénico?

Existem dois tipos de reconhecimento:
-Reconhecimento direto;
-Reconhecimento indireto;

Reconhecimento direto do agente patogénico: as células fagocíticas

apresentam na superfície uma variedade de recetores (PRRs – pattern
recognition receptors) que reconhecem motivos comuns e conservados entre
os diferentes agentes patogénicos (PAMPs – pathogen-associated molecular
patterns) promovem a fagcitose.
Nem todos os PRRs são de superfície, alguns encontram-se dentro do
endossoma ou no citosol da célula fagocítica e reconhecem produtos da
degradação dos agentes patogénicos intracelulares ou patogénicos
intracelulares.

Reconhecimento indireto do agente patogénico: as células fagocíticas

reconhecem opsoninas unidas à superfície dos agentes microbianos e
promovem a fagocitose.

Opsoninas- São moléculas que se ligam a um antigénio e que facilitam o

processo da fagocitose.

10. Formação do fagossoma e fagolissoma, qual a finalidade?

O reconhecimento do agente patogénico induz a polimerização da actina na
célula fagocítica, o que resulta em extensões membranares que rodeiam o
microrganismo e o internalizam e formam o fagossoma.
Já o fagolissoma ocorre quando as bactérias ficam atraídas às invaginações da
membrana chamadas de pseudopias, desta forma a bactéria é ingerida
formando um fagossoma que ao se fundir com um lisossoma forma um
fagolisossoma onde a bactéria acaba por morrer e é posteriormente digerida
pelas enzimas lisossomáticas.
11. Quais as causas de morte intracelular que afetam a nossa imunidade inata?
As formas de morte celular que afetam a nossa imunidade inata são:

Substâncias antibacterianas lisossomais: proteínas catiónicas, lisozima,

enzimas proteolíticas e hidrolíticas;

Espécias reativas de oxigénio (produtos da respiração oxidativa): superóxido,

radical hidroxilo, peróxido de hidrogénio e metabolitos, singuleto de oxigénio;

Espécies reativas de nitrogénio: óxido nítrico, dióxido de nitrogénio.

ImunidadecAdquirida

1. Quais as características da Imunidade Adquirida?

As características de uma imunidade adquirida são:
-Existe um intervalo de tempo grande entre a exposição ao agente
patogénico e o máximo da resposta imunológica;
-A resposta é dependente do tipo e da quantidade de antigénio;
Imunologia 2019/2020 Tatiana Ribeiro, Ricardo Boiola
- É dirigida ao antigénio, específica;
- Induz memória imunológica: responde melhor a exposições repetidas;
- Também conhecida como “adaptativa” ou “específica”.
- Diversidade universal;
- Não reativo ao próprio (exc. Autoimunidade);
- Reconhece antigénios bacterianos e não bacterianos.

2. Quais os componentes celulares do sistema de imunidade adquirido?

Os componentes celulares do sistema de imunidade adquirida são:
-Células apresentadores de antigénio ( APC);
- Células efetoras;

2.1. Células apresentadores de antigénio ( APC)

As células apresentadoras do antigénio são:

MACRÓFAGOS - células fagocíticas;

- Contribuem para a eliminação dos microrganismos;
- Ativam linfócitos através da apresentação de antigénio no local
da infeção.
 CÉLULAS DENDRÍTICAS- - cruciais para o início da resposta imunitária
adaptativa através da apresentação de antigénio às células efetoras;
-Circulam pelo sangue ou residem nos tecidos onde
“procuram” a presença de microrganismos;
-São cobertas de extensões membranosas que aumenta a área
de contacto com os linfócitos.
-Migram para os gânglios linfáticos.

CÉLULAS DE LANGERMANS – são células dendríticas residentes na

pele;
-Internalizam o microrganismo, maturam e migram para
os gânglios linfáticos onde ativam as células T;

CÉLULAS B -expressam na superfície o “B-cell receptor” (BCR);

-Podem reconhecer diretamente o antigénio;
-São específicas para o antigénio;

2.2. Células efetoras

As células efetoras são:
LINFÓCITOS T- -expressam o “T-cell receptor” (TCR);
-Reconhece especificamente o antigénio quando este está a ser
apresentado no contexto do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) expressada numa célula
apresentadora.
As células efetoras que promovem a resposta celualar são:
T HELPER OU CD4+ -reconhecem complexos antigénio + MHC-ll
-Podem regular a resposta contra agentes intracelulares (TH1) ou
extracelulares (TH2) principalmente pela produção de citoquinas
que direcionam a resposta.

T CITOTÓXICOS OU CD8+ -reconhecem e atacam células que

apresentam o antigénio no contexto MHC-l (células infetadas por vírus
ou tumorais);
-Precisam da ajuda das células T CD4+ para proliferar e
diferenciar.
As células efetoras que promovem a resposta humoral são:
CÉLULA PLASMÁTICA -linfócito B ativado e diferenciado, altamente
especializado na produção de anticorpos.
3. O que é o MHC?
O MHC (Complexo principal de histocompatibilidade) é a região mais densa
dos genes dos mamíferos e têm um papel importante no sistema imune, na
autoimunidade e na reprodução.
Grande parte dos antigénios reconhecidos pelas cél. T são células infetadas
com um patogénico, um vírus por exemplo. Neste caso, o antigénio
reconhecido pelas células T efetoras deriva do interior da célula infetada. Os
recetores das células T só irão reconhecer os péptidos derivados do antigénio
quando estes estão ligados a glicoproteínas da superfície celular, as MHC, que
são codificadas pelos genes do complexo principal de histocompatibilidade.

4. Porque precisamos de um sistema de imunidade adquirida?

Muitas vezes, o sistema imunitário inato não é suficiente para nos proteger
completamente das infeções, até porque muitos dos agentes patogénicos
conseguem evitar essa resposta imunológica, desta forma é necessária uma
resposta antigénio-específica potente para resolver as infeções com sucesso,
portanto a imunidade adquirida (vacinas etc)

Num Resposta imune adaptativa ocorre:

a) Interação entre as células dendríticas responsáveis por apresentar o
antigénio e as células T especificas para o antigénio: reconhecimento do
antigénio, adesão, co-estimulação,
b) Proliferação de células T e diferenciação;
c) Ativação de células B específicas para o antigénio;
d) Formação de células T efetoras e de memória;
e) Interação entre as células B e T e formação de centros germinais;
f) Formação de células B efetoras (células do plasma) e de memória;
g) Produção de anticorpos
h) Emigração de linfócitos efetores dos órgãos linfoides periféricos;
i) Eliminação de patogénios por células efetoras e anticorpos;
 5. Apresenta todas as diferenças entre imunidade inata e adquirida.

Atributo Sistema Imunitário Inato Sistema Imunitária Adaptativo

Tempo de Resposta Minutos/ horas
Especificidade Específico para moléculas e padrões
moleculares associados a patogénicos
e ainda a moléculas produzidas por
células mortas ou danificadas.
Diversidade Tem um limite de conservação devido
a linhas germinativas
Resposta memorial Tem alguma (observada nos
invertebrados inatos, nos ratos e nas
células NK dos seres humanos.
Discriminação própria/ É perfeita, não há própria ligação
não-própria especifica a micróbios e a não própria
permanece no hospedeiro.
Componentes solúveis Tem bastantes péptidos anti
no sangue microbiais, proteínas e outros
mediadores
Tipos de células Fagócitos (monócitos, macrófagos,
maioritárias neutrófilos), células NK, outros
leucócitos e ainda células epiteliais e
endoteliais.
Dias
Tem uma elevada especificidade, uma
vez que há distinção entre as
pequenas diferenças nas estruturas
das moléculas dos micróbios e não
micróbios.
Tem uma elevada diversidade uma
vez que tem um largo número de
recetores descendentes da
recombinação genética dos genes dos
recetores em cada indivíduo.
Tem uma memória persistente com
rápida resposta de uma grande
magnitude
É bastante boa ocorrendo falhas
ocasionais resultantes de doenças
autoimunes.
Anticorpos e citoquinas
Células T, Células B, Células presentes
de antigénio.

Apresentação do Antigénio como mecanismo de resposta imune

1. O que é um antigénio e como ocorre a sua apresentação?

O antigénio ou antígeno é toda substância estranha ao organismo que
desencadeia a produção de anticorpos. O sistema imunológico responde ao
antígeno produzindo uma substância chamada anticorpo, e este vai atuar
contra o antígeno

A resposta imune adaptativa é iniciada quando um linfócito B ou T encontra

um antigénio para o qual têm recetores com reatividade específica, tendo
cada um sinais específicos que apoiam a sua ativação.
2. Como ocorre a ativação das células T? ( Forma generalizada)
Para as células T, a ativação da resposta imune ocorre através do encontro
com células dendríticas que “pegaram” em antigénios nos locais de infeção
e migraram para os órgãos linfoides secundários.
A ativação dos PRR das células dendríticas (CD) pelos PAMPs no local da
infeção estimula as células dendríticas a captarem os patogénicos e a
degradarem-nos no meio intracelular. Estes processos conduzem à exibição
dos peptídeos dos antigénios nas moléculas internas das células dendríticas
o que leva à ativação dos recetores para os antigénios dos linfócitos.

A ativação das PRRs também aciona as células dendríticas para expressarem

proteínas da superfície celular chamadas moléculas co-estimuladoras, que
promovem a capacidade do linfócito T de proliferar e diferenciar na sua
forma final e totalmente funcional.

Por esta razão, as células dendríticas também se denominam células

apresentadoras de antigénio (APC), porque estas formam uma ponte crucial
entre a resposta imune inata e a adaptativa.

3. Os antigénios também podem ser apresentados pelas células B e os

macrófagos?
Sim os antigénios livres também podem estimular os recetores de antígenos
das células B, mas a maioria das células B requerem 'ajuda' das células T
auxiliares ativadas para obter respostas ideais aos anticorpos.
Por vezes, os macrófagos e as células B também podem apresentar os
antigénios, mas as células dendríticas são especializadas em iniciar a
resposta imune adaptativa.

4. Onde ocorre esta apresentação do antigénio?

A apresentação do antigénio pode ocorrer:
-No local de infeção;
-No gânglio linfático;

5. Quais os sinais que há para que se inicie essa apresentação?

Os sinais que há que inica a apresentação do antigénio e posterior início da
resposta imune são:
-Reconhecimento TCR-antigénio-MHC
-Co-estimulação: interação CD80, CD86 (célula apresentadora) e CD28,
CTLA-4 (célula T) →sobrevivência e proliferação das células T;
-Produção de citoquinas: diferenciação na célula efetora correta.
6. Como ocorre a ativação das células T? (Forma específica)
Os antigénios que são transportados pelas células dendríticas para os
gânglios linfáticos onde são reconhecidos pelos linfócitos T ingéneos. As
células T são induzidas a se diferenciarem em efetoras e de memória,
podendo permanecer nos órgãos linfoides ou migrar para tecidos não
linfoides. Nos locais de infeção, as células efetoras são novamente ativadas
pelos antígenos e executam as suas várias funções como a ativação do
macrófago.
As células T CD4 são importantes na ativação do sistema imune, logo, um
individuo que tenha defeitos nessas células vai ter o seu sistema imune
comprometido.

6.1. Quais as fases de resposta das células T?

As fases de resposta da ativação das células T são:
a) Reconhecimento de antigénios apresentados pelas APC (via
MHC): Para além dos peptídeos reconhecidos pelo TCR que são
exibidos pelas moléculas de MHC, várias outras proteínas de
superfície da célula T participam no processo da sua ativação:
moléculas de adesão e co-ativadores.

b) Processo de ativação dos linfócitos: transdução de sinais,

ativação de vias bioquímicas e fatores de transcrição e produção
de citoquinas.

c) Expansão clonal: o mesmo clone prolifera-se.

d) Diferenciação: diferentes estímulos fazem com que as células T

ativadas passem a produzir citoquinas diferentes e específicas, o
que depende do processo de ativação. As células efetoras
migram para o local de infeção onde há uma segunda
apresentação de antígenos pelas APC ativando ainda mais
células T.

6.2. O que são co-estimuladores e quais existem?

A ativação de linfoides T depende do reconhecimento do complexo
peptídeo MHC exibido pelas APC (1º sinal) e também de sinais
fornecidos por moléculas co estimuladoras das APC (2º sinal). Na
ausência de co estimuladores, as células T não respondem aos
antígenos e entram num estado de anergia (não respondem), o que
 ocorre no caso de reconhecimento de antígenos próprios, que não
induzem a produção de co-estimuladores.

Existem várias moléculas co-estimuladoras:

- CD80 e CD86 que são expressos nas APC ativadas (CDs,
macrófagos e linfoides B) e se ligam ao recetor de superfície CD28
incentivando a ativação das células T ingénuas.

7. O que é Memória Imunológica?

A memória imunológica é a manutenção de células B e T e níveis séricos de
anticorpos elevados. Tem como função a proteção contra a reinfeção.

8. O que são TLR?

Toll-like receptors – proteínas transmembranares que funcionam como PRR
que detetam bactérias extracelulares.

9. O que são NLR?

NOD-like receptors – proteínas citoplasmáticas que funcionam como PRR
que sentem invasões bacterianas intracelulares.

10. O que são citoquinas e quimioquinas?

Citoquinas e quimioquinas são proteínas que atuam como mediadores
inflamatórios.

10.1. Citoquinas
As citoquinas são secretadas por células imunes e influenciam as
células da vizinhança, algumas influenciam várias outras só
conseguem afetar algumas. Geralmente, a resposta induzida por
uma citoquina corresponde à amplificação do mecanismo efetor da
célula alvo.

As diferentes citoquinas podem ser enquadradas em diversas

categorias: interferões (IFN), interleuquinas (IL), fator estimulador
de colônias (CSF), fator de necrose tumoral (TNF) e fator de
transformação de crescimento (TGF)

10.2. Quimioquinas
As Quimioquinas são integrantes de uma família especializada de
citoquinas que têm a capacidade de recrutar subpopulações
específicas de neutrófilos (geram a quimiotaxia).

11. Diferenças entre a ligação do antigénio a células B e células T.

Antigénio liga ao recetor das células B → célula B prolifera e diferencia-se em célula
plasmática → secreção de anticorpos com a mesma especificidade que o recetor.
Antigénio liga a células T → células T proliferam e diferenciam-se em diferentes tipos
funcionais de linfoides T efetores

Antigénio
1. O que é um Imunigénio?
Imunogénio é uma substância capaz de induzir uma resposta imunológica.

1.1. Qual a natureza química do imunogénio?

Proteínas: A grande maioria dos imunogénicos são proteínas. Estas
podem ser proteínas puras ou podem ser glicoproteínas ou
lipoproteínas. Em geral, as proteínas são geralmente muito bons
imunogénios.

Polissacarídeos: Polissacarídeos e LIP polissacarídeos puros são bons

imunogénios.

Ácidos nucleicos: Os ácidos nucleicos são geralmente pouco

imunogénicos. No entanto, eles podem se tornar imunogénicos
quando isolados ou complexos com proteínas.

Lipídios: Em geral, os lipídios não são imunogénicos, embora possam

ser haptenos.

Proteínas > polissacarídeos > Ácidos nucleicos > lípidos

(diminuição da imunogenicidade)

2. O que é um Antigénio (Ag)?

Antigénio são substâncias que reagem com os componentes do nosso
sistema imune. Todos os imunogénios são antigénios, mas nem todos os
antigénios são imunogénios.
É capaz de ativar linfócitos B (resposta humoral), encontrando-se na forma
nativa; ou os linfócitos T (resposta celular), encontrando-se sob a forma de
fragmentos apresentados por moléculas MHC.

2.1. Que tipos de antigénio existem?

Existem 2 tipos de antigénios:
- T-dependentes;
-T- independentes;

2.1.1. Antigénios T-dependentes

 Os antígenos T-dependentes são aqueles que não estimulam
diretamente a produção de anticorpos sem a ajuda das células T. As
proteínas são antígenos dependentes de T.
Antígenos T-dependentes são caraterizados por algumas cópias de
muitos determinantes antigênicos diferentes.
2.1.2. Antigénios T- Independentes
São antigénios que podem estimular diretamente as células B a produzir
anticorpos sem a necessidade de ajuda de células T. Em geral, os
polissacarídeos são antígenos independentes de T. As respostas a estes
antigénios diferem das respostas a outros antígenos.

2.1.3. Qual as propriedades dos antigénios T-independentes?

Estrutura polimérica: Estes antigénios são caracterizados pelo mesmo
determinante antigénico que é repetido muitas vezes.
Ativação policlonal de células B: Muitos destes antigénios podem ativar
clones de células B específicos para outros antígenos (ativação
policlonal).
Resistência à degradação: Antigénios independentes de T são
geralmente mais resistentes à degradação e, portanto, persistem por
períodos mais longos e continuam a estimular o sistema imunológico. O
mesmo determinante antigénico repetido muitas vezes.

2.1.4. Que tipos de antigénios T-Independentes existem?

Os antigénios T independentes podem ser subdivididos em Tipo 1 e Tipo
2 com base na sua capacidade de ativar células B policlonais.
Os antigénios independentes do tipo 1 T são ativadores policlonais,
enquanto o tipo 2 não.

3. O que é um superantigénio?
Um superantigénio é um antigénio que ativam policlonalmente uma grande
fração das células T.
Quando o sistema imunológico encontra um antígeno T-dependente
convencional, apenas uma pequena fração da população de células T é
capaz de reconhecer o antígeno e ser ativada (resposta monoclonal /
oligoclonal).
Ou seja, são substâncias que conseguem induzir resposta imunológica sem
ter de ser processado e apresentado do contexto MHC; ativam linfócitos T
sem ser processados.
 3.1. Qual o mecanismo de ação de um superantigénio?
Superantigénios induzem uma reposta policlonal, uma resposta mais
rápida mas menos direcionada.

3.2. Quais as células alvo?

As células alvo são as doenças associadas à exposição a
superantigénios são, em parte, devidas à hiperativação do sistema
imunológico e à subsequente libertação de citocinas

4. Hapteno
Hapteno é uma substância que, quando acoplada a uma molécula não
imunogénica, torna-a imunogénica.

4.1. O que são os conjugados dos haptenos?

Os conjugados Haptenos são moléculas imunogénicas nas quais os
haptenos foram covalentemente ligados. A molécula imunogénica é
chamada transportadora.
Estruturalmente, esses conjugados são caracterizados por ter
determinantes antigénicos nativos do transportador, bem como novos
determinantes criados pelo hapteno (determinantes haptênicos), conforme
ilustrado na Figura. Em tais conjugados, o tipo de transportador determina
se a resposta será independente de T ou dependente de T.

5. Epítope ou determinante antigénico

Epítope ou determinantes antugénico é a parte específica do antigénio que
induz uma resposta imunológica.

5.1. Que tipos de Determinantes antigénicos há?

Existem:
-Determinantes reconhecidos pelas células B
-Determinantes reconhecidos pelas células T
5.1.1. Determinantes reconhecidos pelas células B
Composição- Os determinantes antigénicos reconhecidos pelas
células B e os anticorpos secretados pelas células B são criados
pela sequência primária de resíduos no polímero (determinantes
lineares ou sequenciais) e / ou pela estrutura secundária,
terciária ou quaternária da molécula (determinantes
conformacionais).

Tamanho-Em geral, os determinantes antigénicos são pequenos

e estão limitados a aproximadamente 4-8 resíduos.
(aminoácidos e ou açúcares).

Número- Os determinantes antigênicos são limitados

às porções do antígeno que são acessíveis aos
anticorpos (preto) para esta proteína contendo ferro.

5.1.2. Determinantes reconhecidos pelas Células T

Composição- São criados pela sequência primária de
aminoácidos nas proteínas. As células T não reconhecem
antígenos polisacarídicos ou de ácido nucleico. É por isso que os
polissacarídeos são antígenos T-independentes e as proteínas
são geralmente antígenos T-dependentes.
Os determinantes não precisam estar localizados na superfície
exposta do antígeno, uma vez que o reconhecimento do
determinante pelas células T requer que o antígeno seja
degradado em peptídeos menores.
Os peptídeos livres não são reconhecidos pelas células T, em vez
disso os peptídeos associam-se a moléculas (MHC) e é este
complexo (MHC + peptídeo) que é reconhecido pelas células T.

Tamanho- Aproximadamente 8 a 15 aminoácidos.

Número- Os determinantes antigênicos são limitados às porções

do antígeno que podem se ligar às moléculas do MHC. É por isso
que pode haver diferenças nas respostas de diferentes
indivíduos.
 5.2. Quais os determinantes reconhecidos pelo sistema de imunidade
inata?
Os determinantes reconhecidos pelos componentes do sistema
imunológico inato diferem daqueles reconhecidos pelo sistema imunológico
adaptativo.
Os anticorpos e os recetores das células B e T reconhecem determinantes
discretos e demonstram um alto grau de especificidade, permitindo que o
sistema imunológico adaptativo reconheça e reaja a um patógeno
específico. Por outro lado, os componentes do sistema imunológico inato
reconhecem amplos padrões moleculares encontrados em patogénicos,
mas não no hospedeiro. Assim, eles carecem de um alto grau de
especificidade observado no sistema imunológico adaptativo.
Os amplos padrões moleculares reconhecidos pelo sistema imunológico
inato foram chamados PAMPS (padrões moleculares associados a
patógenos) e os recetores para PAMPS são chamados PRRs (recetores de
reconhecimento de padrões).
Um PRR particular pode reconhecer um padrão molecular que pode estar
presente em vários patógenos diferentes, permitindo que o recetor
reconheça uma variedade de patógenos diferentes.
Exemplos de alguns PAMPs e PRRs (respetivamente):
- LPS/TLR4
- Parede celular/complemento
- Manose/MBL
- Lipoproteinas/TLR2
-Flagelina/TLR5
- RNAviral/TLR7
- CpG/TLR9

6. Anticorpo (Ab)
Anticorpos são glicoproteínas que resultam de uma estimulação do sistema
imunológico, produzidas pelas células B. Fazem parte da resposta humoral.

7. Quais os fatores que influenciam a imunigenicidade?

Os fatores que influenciam a imugenicidade são:
-Contribuição do imunogénio;
 -Contribuição do Sistema Biológico;
-Modo de administração;

7.1. Contribuição do imunogénio

Estranho- O nosso organismo, normalmente, discrimina entre o próprio e o
não próprio.
Tamanho- Necessário ter um certo tamanho para a molécula provocar uma
resposta imunológica.
Composição química- parte açucarada é muito importante para aumentar a
imunogenicidade, só que o sistema imunológico não reconhece esta parte
como antigénio.
Forma física- Em geral, os antígenos particulares são mais imunogénicos
que os solúveis. Os antígenos desnaturados são mais imunogénicos que a
forma nativa.
Degradabilidade- Antígenos que são facilmente fagocitados são geralmente
mais imunogénicos, isto ocorre porque para a maioria dos antígenos
(antígenos dependentes de T), o desenvolvimento de uma resposta imune
exige que o antígeno seja fagocitado, processado e apresentado às células
T auxiliares por uma célula apresentadora de antígeno (APC).
Proteínas e glicoproteínas- São substâncias mais imunogénicas porque são
fragmentadas, processadas nos lisossomas e apresentadas no contexto
MHC. No caso dos lípidos, apenas uma parte dos recetores faz o
hospedeiro.

7.2. Contribuição do Sistema Biológico

Fatores genéticos- as espécies ou indivíduos podem ser desprovidos ou
terem genes alterados.
Idade- recém-nascido tem um sistema imunológico mais comprometido.
Não têm uma resposta eficaz protetora quando são administradas vacinas
com elevada parte açucarada mesmo com a presença de proteínas;
normalmente respondem com a produção de IgM, mas nunca com IgG
(Imunoglobulina protetora).
Na 3º idade começa a haver uma resposta imunológica menos eficaz.
 7.3. Modo de administração
Dose- há uma dose ótima, onde a resposta imunológica é eficaz e se
aumentarmos essa dose, levamos à supressão da resposta imunológica
Via de administração- a resposta imunológica varia com o local de entrada
do antigénio
Adjuvantes- aumentam a intensidade de resposta. O uso de adjuvantes, no
entanto, é muitas vezes dificultado por efeitos colaterais indesejáveis, como
febre e inflamação.
8. O que é um Drift Antigénio?
É um antigénio onde ocorrem:
-Variações que ocorrem continuamente;
-Pequenas variações na estrutura antigénica do vírus dentro do mesmo
subtipo;
-Responsáveis pelo aparecimento de novas estripes todos os anos;
-População parcialmente imunizada, mas pode ser reinfectada;

9. O que é um Shift Antigénio?

É um antigénio onde ocorrem:
-Mutações genéticas profundas e recombinação genética de vírus de
diferentes origens;
-Novo subtipo, novo vírus com patogenicidade imprevisível;
-Todos indivíduos estão suscetíveis (PANDEMIA)
Anticorpos
1. O que são Imunoglobulinas (IGS)?
Imunoglobulinas são moléculas de glicoproteína que são produzidas pelos
plasmócitos em resposta a um imunogénioo e que funcionam como
anticorpos. O nome “imunoglobulinas” deriva da descoberta de que elas
migram com as proteínas globulares quando o soro contendo anticorpos é
colocado sob o efeito de um campo elétrico.

1.1. Quais as suas funções gerais?

Ligação ao antigénio: Fab
As imunoglobulinas ligam-se especificamente a 1 ou alguns antigénios
relacionados. Esta ligação constitui a principal função dos anticorpos e
resulta na proteção do hospedeiro. A valência dos anticorpos refere-se
ao número de determinantes antigénicos a que um anticorpo se
consegue ligar, geralmente é 2, mas em alguns casos pode ser mais.

Funções efetoras: Fc
Fixação do complemento
Resulta na lise das células e na libertação de moléculas biologicamente
ativas

Ligação a vários tipos de células

Células fagocíticas, linfócitos, plaquetas, mastócitos e basófilos têm
recetores para as imunoglobulinas. Esta ligação pode ativar as células
para determinada função. Algumas imunoglobulinas ligam-se a
recetores nos trofoblastos da placenta, resultando na transferência das
imunoglobulinas através da placenta. Tal facto permite a transferência
de anticorpos da mãe para o feto o que lhe confere imunidade.

2. O que são fragmentos de imunoglobulinas?

Os fragmentos das imunoglobulinas são:
-Fab (ligação ao antigénio, valência igual a 1, especificidade determinada
por VH e VL.

-Fc (funções efetoras)

 -F(ab’)2 (Fragmentos de imunoglobulinas produzidos por digestão
proteolítica têm-se mostrado úteis na elucidação das relações de
estrutura e função em imunoglobulinas).

2.1. Quais as suas funções?

2.1.1. Fab
A digestão com a papaína quebra a molécula de imunoglobulina na
região da dobradiça antes da ligação dissulfúrica intercadeia. Resulta
na formação de 2 fragmentos idênticos que contêm a cadeia leve e
os domínios VH e CH1 da cadeia pesada.

A função geral da Fab é a ligação ao antigénio. Estes fragmentos

foram chamados de fragmentos Fab porque eles continham o sítio
de ligação a antigénios do anticorpo. Cada fragmento Fab é
monovalente enquanto que a molécula original era divalente. O sítio
de combinação do anticorpo é criado tanto por VH e VL.
Um anticorpo é capaz de se ligar a um determinante antigênico
particular porque ele tem uma combinação particular de VH e VL.
Combinações diferentes de VH e VL resultam em anticorpos capazes
de se ligar a determinantes antigênicos diferentes.

2.1.2. Fc
Digestão com papaína também produz um fragmento que contém o
restante das duas cadeias pesadas, cada uma contendo um domínio
CH2 e CH3. Esse fragmento foi chamado Fc porque é facilmente
cristalizado.

O fragmento fc tem funções efetoras, as funções efetoras das

imunoglobulinas são mediadas por esta parte da molécula.
Diferentes funções são mediadas por diferentes domínios nesse
fragmento. Normalmente a habilidade de um anticorpo exercer
uma função efetora requer a ligação prévia a um antigénio,
entretanto, há exceções a essa regra.

2.1.3. F(ab’)2
Tratamento de imunoglobulinas com pepsina resulta na clivagem da
cadeia pesada depois da ligação dissulfúrica H-H intercadeia,
resultando num fragmento que contém ambos os sítios de ligação a
antigénios. Esse fragmento foi chamado F(ab')2 porque é divalente.
A região Fc da molécula é digerida a pequenos peptídeos pela
 pepsina. O F(ab')2 liga-se ao antigénio, mas não media as funções
efetoras dos anticorpos.

3. Quais são as estruturas das IGS?

As imunoglobulinas são constituídas por:
Cadeias pesadas e leves -Todas as imunoglobulinas têm uma estrutura de
quatro cadeias como unidade básica. Elas são compostas por duas cadeias
leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas.

Ligações dissulfúricas que podem ser:

o Intercadeia - A cadeia pesada e leve e as duas cadeias pesadas são
mantidas juntas por ligações dissulfúricas intercadeia e por interações
não covalentes. O número de ligações dissulfúricas varia entre as
diferentes moléculas de
imunoglobulinas.
o Intracadeia - Dentro de cada uma das cadeias polipeptídicas há
também ligações dissulfúricas.

Domínios variáveis e constantes

Tanto as cadeias leves como as pesadas podem ser divididas em 2 regiões
baseando-se na sequência de aminoácidos:
o Cadeia leve - VL (110 aminoácidos) e CL (110 aminoácidos)
Imunologia 2019/2020 Tatiana Ribeiro, Ricardo Boiola
o Cadeia pesada - VH (110 aminoácidos) e CH (330-440 aminoácidos)
Os domínios variáveis estão nas extremidades de cada cadeia, no local onde se
vão ligar os antigénios.

Região da dobradiça -Esta é a região na qual os braços da molécula de

anticorpo formam um Y. É chamada de região da dobradiça porque há uma
flexibilidade na molécula nesse ponto.

Oligossacarídeos -Carboidratos são acoplados ao domínio CH2 na maioria das

imunoglobulinas. Entretanto, em alguns casos carboidratos podem também
serem acoplados em outros locais.
 Figura 4

4. Qual a estrutura da região variável?

Regiões Hiper variáveis (HVR) ou regiões determinadoras de
complementaridade (CDR)- A maioria das variações reside em três regiões
chamadas de regiões Hiper variáveis ou regiões determinadoras de
complementaridade. Anticorpos com especificidades diferentes (diferentes,
sítios de combinação) têm diferentes regiões determinadoras de
complementaridade, enquanto que anticorpos de exatamente mesma
especificidade têm regiões determinadoras de complementaridade idênticas (o
CDR é o sítio de combinação do anticorpo). Regiões determinadoras de
complementaridade são encontradas em ambas as cadeias H e L.

5. Quais as classes das IGS?

As imunoglobulinas podem ser divididas em cinco classes diferentes, com base
nas diferenças das sequências de aminoácidos na região constante das cadeias
pesadas. Todas a imunoglobulinas de uma mesma classe têm regiões
constantes de cadeia pesada muito semelhantes.
•IgG - cadeia pesada gama
• IgM - cadeia pesada miu
• IgA - cadeia pesada alfa
• IgD - cadeia pesada delta
• IgE - cadeia pesada épsilon

5.1. Quais as estruturas e propriedades das classes de IGS?

5.1.1. IgG
Estrutura: Todas as IgGs são monómeras (imunoglobulina 7S). As
subclasses diferem no número de ligação dissulfúricas e no
comprimento da região dobradiça.

Propriedades: É a imunoglobulina mais versátil visto ser capaz de

exercer todas as funções de imunoglobulinas.
  Principal Ig no soro – 75% das Ig do soro são IgG;
 Principal Ig em espaços extra vasculares;
 Única classe de Ig que atravessa a placenta. A
transferência é mediada pelo recetor da região Fc do IgG
nas células placentárias. Nem todas as subclasses
atravessam com a mesma eficiência; IgG2 não atravessa
bem;
 Fixação do complemento – Nem todas as subclasses
fixam com a mesma eficiência; IgG4 não fixa
complemento;
 Ligação a células – Macrófagos, monócitos, PMN's e
alguns linfócitos têm recetores para a região Fc da IgG.

Nem todas as subclasses se ligam com a mesma eficiência; IgG2 e

IgG4 não se ligam a recetores de Fc.
Uma consequência da ligação a recetores de Fc em PMN's,
monócitos e macrófagos é que a célula pode então internalizar o
antígeno melhor, assim, a IgG é uma boa opsonina.

5.1.2. IgM
Estrutura: Normalmente existe como um pentâmero
(imunoglobulina 19S) mas ela pode também existir como um
monómero. Na forma pentamérica todas as cadeias pesadas e leves
são idênticas. Assim, a valência é teoricamente 10. Tem um domínio
extra na cadeia mu (CH4) e ela tem outra proteína covalentemente
ligada por uma ponte S-S chamada cadeia J. Esta cadeia funciona em
polimerização da molécula a um pentâmero.

Propriedades:
 Terceira Ig mais comum no soro;
 Primeira Ig a ser produzida pelo feto e a primeira Ig a ser
feita por uma célula B virgem quando é estimulada pelo
antígeno;
 Boa Ig fixadora do complemento devido à sua estrutura
pentamérica. IgM são muito eficientes em levar à lise de
microrganismos - opsonina;
 Boa Ig aglutinadora. Assim, anticorpos IgM são muito boas
em agregar microrganismos para eliminação eventual para
fora do corpo.
 Ligas a algumas células via recetores de Fc
 Ig de superfície de célula B: IgM de superfície existe como
um monômero e não tem cadeia J mas tem aminoácidos
extras na região C-terminal para se ancorar na membrana.
 IgM de superfície celular funcionam como um recetor para
antígeno ou células B. Está associada não covalentemente
com duas proteínas adicionais na membrana da célula B
chamadas Ig-alfa e Ig-beta. Essas proteínas adicionais agem
como moléculas de transdução de sinal. No caso dos
antigénois T-independentes, o contato entre o antígeno e a
superfície da imunoglobulina é suficiente para ativar as
células B a se diferenciarem em plasmócitos secretores de
anticorpos. Entretanto, para antigénios T dependentes, é
necessário um segundo sinal fornecido pelas células T
auxiliares para ativar as células B.

5.1.3. IgA
Estrutura: A IgA do soro é um monómero, mas a IgA encontrada em
secreções é um dímero. Quando IgA sai do dímero, uma cadeia J se
associa a ela. Quando IgA é encontrada em secreções também tem
outra proteína associada a ela chamada de peça secretora. Às vezes
referida como imunoglobulina 11S. Ao contrário do resto da IgA que
é feito no plasmócito, a peça secretora é feita nas células epiteliais e
é adicionada à IGA à medida que esta passa através das secreções.
A peça secretora ajuda a IgA a ser transportada através da mucosa e
também a protege da degradação.

Propriedades:
 2ª mais abundante no soro;
 Principal classe de Ig em secreções – lágrimas, saliva,
colostro, muco. Uma vez que é encontrada em secreções
IgA secretora é importante na imunidade local (de mucosa);
 Não fixa complemento, a menos que esteja agregada;
 Pode se ligar a algumas células - PMN's e alguns linfócitos

5.1.4. IgD
Estrutura: Existe somente como um monómero.

Propriedades:
 Encontrada em baixos níveis no soro;
 Encontrada em superfícies de célula B onde funciona como
um recetor para antigénio. IgD na superfície de células B
tem aminoácidos extras na região C terminal para
ancoramento à membrana. Ela também se associa com as
cadeias beta de Ig-alfa e Ig-beta.
 Liga complemento.

5.1.5. IgE
 Estrutura: Existe como um monômero e tem um domínio extra na
região constante.

Propriedades:
 É a menos abundante no soro, uma vez que se liga
fortemente com recetores de Fc em basófilos e mastócitos
mesmo antes da interação com o antígeno;
 Envolvida em reações alérgicas – Como consequência da sua
ligação a basófilos e mastócitos, IgE é envolvida em reações
alérgicas. Ligação do alérgeno à IgE nas células resulta na
liberação de vários mediadores farmacológicos que resulta
em sintomas alérgicos;
 Participa em doenças parasitárias por helmintos. Uma vez
que os níveis sorológicos de IgE aumentam em doenças
parasitárias, a quantificação dos níveis de IgE auxilia no
diagnóstico de infeções parasitárias. Eosinófilos têm
recetores de Fc para IgE e a ligação de eosinófilos a
helmintas cobertos por IgE resulta na morte do parasita;
 Não fixa o complemento.

5.2. Quais as implicações clínicas das classes de IGS humanas?

5.2.1. IgG
Aumentada:
 Em geral em todos os tipos de infeções
 Hiperimunização
 Desnutrição severa
 Disproteinemia
 Doenças associadas com hipersensibilidade,
 Doenças dermatológicas e mieloma de IgG
 Artrite reumatoide

Diminuída:
 Agamaglobulinemia
 Aplasia linfoide
 Deficiência seletiva de IgA e IgG
 Mieloma de IgA
 Proteinemia de Bence Jones
 Leucemia linfoblástica crónica

5.2.2. IgM
Aumentada:
 Macroglobulinemia
  Tripanossomiase
 Actinomicoses
 Malária
 Mononucleose infeciosa
 Lúpus eritematoso
 Artrite reumatoide
 Disgamaglobulinemia

Diminuída:
 Agamaglobulinemia
 Doenças linfoproliferativas
 Aplasia linfoide
 Mieloma de IgG e IgA
 Disgamaglobulinemia
 Leucemia linfoblástica crónica

5.2.3. IgA
Aumentada:
 Cirrose hepática
 Doenças autoimunes: Artrite reumatoide e
 lúpus eritematoso
 Infeções crónicas
 Mieloma de IgA

Diminuída:
 Estádios de imunodeficiência
 Síndromes de mal absorção
 Aplasia linfoide
 Mieloma de IgG
 Leucemia linfoblástica aguda

5.2.4. IgD
Aumentada:
 Infeções crónicas
 Mielomas de IgD

5.2.5. IgE
Aumentada:
 Doenças atópicas da pele
 Febre dos fenos
 Asma
 Choque anafilático
  Mieloma de IgE

Diminuída:
 Agamaglobulinemia congénita
 Hipogamaglobulinemia

6. Quais as subclasses das IGS?

As classes de imunoglobulinas podem ser divididas em subclasses baseadas em
pequenas diferenças nas sequências de aminoácidos na região constante das
cadeias pesadas. Todas as imunoglobulinas de uma subclasse têm sequências
de aminoácidos na região constante da cadeia pesada muito semelhantes.

6.1. IgG
 IgG1 – Cadeias pesadas gama 1
 IgG2 - Cadeias pesadas gama 2
 IgG3 - Cadeias pesadas gama 3
 IgG4 - Cadeias pesadas gama 4

6.2. IgA
 IgA1 - Cadeias pesadas alfa 1
 IgA2 - Cadeias pesadas alfa 2

7. Quais os tipos de IGS?

Imunoglobulinas podem ser também classificadas pelo tipo de cadeia leve que
possuem. Esta classificação é baseada na diferença de sequência de
aminoácidos na região constante da cadeia leve.

 Cadeia leve kapa (k);

 Cadeia leve lambda (ʎ);
As cadeias leves podem ser também divididas em subtipos baseados nas
diferenças de sequência de aminoácidos da região constante de cadeia leve.

 Lambda 1
 Lambda 2
 Lambda 3
 Lambda 4

7.1. Como é atribuída a nomenclatura as IGS?

As Imunoglobulinas são nomeadas com base na classe, ou na subclasse
da cadeia pesada e tipo ou subtipo de cadeia leve. A menos que seja
precisamente declarado deve assumir-se que todas as subclasses, tipos
e subtipos estão presentes.
 IgG significa que todas as subclasses e tipos estão presentes.

7.2. Porque as imunoglobulinas são heterogénas?

As Imunoglobulinas são consideradas uma população de moléculas
muito heterogénea porque elas são compostas por diferentes classes e
subclasses, cada uma com diferentes tipos e subtipos de cadeias leves.
Além disso, diferentes moléculas de imunoglobulinas podem ter
diferentes propriedades de ligação a antígenos devido às diferentes
regiões VH e VL.

Genética das imunoglobulinas

1. O que são isótopos?

Os Isótipos são determinantes antigénicos que caraterizam classes e subclasses
das cadeias pesadas e tipos e subtipos das cadeias leves.

1.1. Onde se localizam os isótopos?

Os Isótopos de cadeia pesada são encontrados na porção Fc da região
constante da molécula, enquanto que os isótopos de cadeia leve são
encontrados na região constante. A localização dos determinantes
isotóípicos é ilustrada na Figura.

Figura 5

1.2. Onde ocorrem os isótopos?

Os isótopos são encontrados em TODOS os indivíduos normais da
espécie. O prefixo Iso significa o mesmo em todos os membros da
 espécie. Alguns indivíduos com imunodeficiências podem não ter um ou
mais isótopos, mas indivíduos normais têm todos os isótopos.

1.3. Qual a importância dos isótopos?

Os isótopos são muito importantes uma vez que ao usarmos anticorpos
para isótopos conseguimos quantificar classes e subclasses de
imunoglobulinas em várias doenças, na caracterização da leucemia de
células B e no diagnóstico de várias doenças de imunodeficiência.

1.4. Como é indicado a estrutura geral dos isótopos das imunoglobulinas?

2. Quais as cadeias leves que as IGS possuem?

As IGS possuem como cadeias leves:
-Cadeias lambda
-Cadeias kappa

2.1. O que são cadeias leves lambda?

A família do gene lambda é composta por genes da região 4 C, um para
cada subtipo da cadeia lambda, e por genes da região 30 V. Cada um
dos genes da região V é composto por dois exões: um (L) que codifica
para uma região líder e outro (V) que codifica para a maior parte da
região variável. A montante de cada um dos genes C existe uma exão
adicional chamado J (união). Os exões L, V, J e C são separados por
intrões.

2.2. O que são cadeias leves kappa?

A família de genes da cadeia leve kappa contém apenas um gene da
região C, uma vez que existe apenas um tipo de cadeia leve kappa.
Existem muitos genes da região V, cada um dos quais com uma exão
líder e uma exão V. Na família de genes κ existem vários exões J
localizados entre os genes V e C. Todos os exões são separados por
intrões.

Figura 6
3. Cadeias as cadeias pesadas que as IGS possuem?

Na família de genes da cadeia pesada, existem muitos genes C, um para cada

classe e subclasse de imunoglobulina. Cada um dos genes C é composto por
vários exões, um para cada domínio e outro para a região de articulação.
Existem muitos genes da região V, cada um composto por um líder e uma exão
V. Além de vários exões J, a família de genes da cadeia pesada também contém
vários exões D (diversidade). Todos os exões são separados por intrões.

Figura 7

4. Como se dá a expressão das cadeias?

Cadeia leve
Os genes da região V da cadeia leve são construídos a partir de dois segmentos
(painel esquerdo).
Uma variável (V) e um segmento gênico de união (J) no DNA genómico são
unidos para formar um exão completo na região V da cadeia leve. O segmento
do gene V é precedido por uma exão que codifica um peptídeo líder (L), que
direciona a proteína para as vias secretoras da célula, sendo então clivado. A
região C da cadeia leve é codificada num exão separado e é unida ao exão da
 região V por splicing do RNA da cadeia leve para remover os intrões L-para-V e
J-para-C.

Cadeia pesada
As regiões V da cadeia pesada são construídas a partir de três segmentos
genéticos (painel direito).
Primeiro, a diversidade (D) e os segmentos do gene J unem-se e, de seguida, o
segmento do gene V une se à sequência combinada de DJ, formando uma exão
VH completo. Os exões da região C, juntamente com a sequência líder e são
unidos à sequência do domínio V durante o processamento do transcrito de
RNA da cadeia pesada. A sequência líder é removida após a tradução e as
ligações dissulfato que ligam as cadeias polipeptídicas são formadas. A região
da dobradiça é mostrada a roxo.

Figura 8

5. Como ocorrem os rearranjos genéticos?

6. Como é organizada a linha germinativa dos loci das cadeias leves e pesadas
das imunoglobulinas no ser humano?
Dependendo do indivíduo, o locus genético da cadeia leve λ (situada no
cromossoma 22) possui entre 30 segmentos funcionais do gene Vλ e 4 ou 5
pares de segmentos funcionais do gene Jλ e genes Cλ.
 O locus κ (situado no cromossoma 2) é organizado de maneira semelhante,
com cerca de 38 segmentos de genes Vκ funcionais acompanhados por um
grupo de 5 segmentos de genes Jκ, mas com um único gene Cκ.

O locus da cadeia pesada (situada no cromossoma 14) possui cerca de 40

segmentos genéticos funcionais de VH e um grupo de cerca de 23 segmentos
DH. O locus da cadeia pesada também contém um grande aglomerado de
genes CH.

7. Quais as diferenças entre todas entras imunoglobulinas IgG, IgA, IgD e IgE?

8. Qual as propriedades físicas e funcionais dos isótopos de imunoglobulina

humana?
A IgM é assim denominada devido ao seu tamanho: a IgM encontra-se
normalmente na forma pentâmeros, sendo conhecida como macroglobulina
(daí o M), de peso molecular muito grande.

O anticorpo IgE está associado à hipersensibilidade do tipo imediato. Quando

fixada aos mastócitos teciduais, a IgE tem uma meia-vida muito mais longa do
que a sua meia-vida no plasma mostrada aqui. As atividades relativas dos
vários isótopos são comparadas para várias funções, variando de inativas (-) a
mais ativas (++++).

IgM e IgA são geralmente sintetizadas como multímetros em associação com

uma cadeia polipeptídica adicional, a cadeia J.
Na IgA dimérica, os monômeros possuem ligações dissulfeto na cadeia J e
também entre si.
Na IgM pentamérica, os monômeros são reticulados por ligações dissulfeto
entre si e com a cadeia J.
A co- expressão de IgD e IgM é regulada pelo processamento de RNA. Os genes
que quantificam para a IgM e para a IgD estão muito próximos, ou seja, a célula
faz a junção dos domínios VDJ e depois “escolhe” os domínios constantes (C).
Tal, permite a célula poupar energia.

Os primeiros Isótopos de imunoglobulinas que a célula tem capacidade de

produzir são estas.
 A clivagem e a poliadenilação no local μ (pA1) e o splicing entre os exões Cμ,
produz um mRNA que codifica a cadeia pesada μ (IgM)
A clivagem e a poliadenilação no local δ (pA2) e um padrão diferente de
splicing (uniam do exão da região V aos exões Cδ e remoção dos exões Cμ)
produzem um mRNA que codifica a cadeia pesada completa δ (IgD).

9. Quais os eventos que determinam se um RNA de cadeia pesada resulta de

uma imunoglobulina secretada ou transmembranar?
No final do gene C da cadeia pesada, existem dois exões (M1 e M2)(amarelo)
que juntos codificam a região transmembranar e a cauda citoplasmática da
forma transmembranar. No último exão do domínio C, uma sequência de
codificação de secreção (SC) (laranja) codifica o terminal carboxilo da forma
secretada.
Os eventos que determinam se um RNA de cadeia pesada resultará numa
imunoglobulina secretada ou transmembranar ocorrem durante o
processamento do pré-mRNA. Cada gene C da cadeia pesada possui dois locais
potenciais de poliadenilação (mostrados como pAs e pAm).

 Forma transmembrar: a
transcrição é clivada e
poliadenilada (AAA) no
segundo local (pAm). Isso
resulta na remoção da
sequência SC e na junção
do exão Cμ4 aos exões M1
e M2 e gera a forma
transmembranar da cadeia
pesada.

Figura 9
 Forma secretada: a poliadenilação ocorre no primeiro local de adição de
poli (A) (pAs) e a transcrição termina antes dos exões M1 e M2,
impedindo a geração da forma transmembranar da cadeia pesada.

10. Qual a ordem da expressão gênica em famílias de genes de imunoglobulinas?

10.1. Quais os genes que a célula tenta reorganizar primeiro?

Uma célula B individual produz apenas um tipo de cadeia leve e uma
classe de cadeia pesada (A única exceção é que uma célula B madura
pode produzir cadeias pesadas μ e δ).
Deve haver, portanto, uma maneira ordenada pela qual uma célula
expressa os seus genes da imunoglobulina, de modo a garantir que
apenas um tipo de cadeia leve e uma classe de cadeia pesada sejam
produzidos.
Desta forma uma célula tenta primeiro reorganizar um dos seus genes
da cadeia pesada (em algumas células o cromossoma materno é
selecionado e em outras é o cromossoma paterno que é selecionado).
Se o rearranjo for bem-sucedido, nenhum rearranjo adicional ocorrerá
em genes de cadeias pesadas e prossegue-se para a reorganização dos
genes das cadeias leves. Se, por outro lado, a primeira tentativa de
reorganizar os genes da cadeia pesada não tiver êxito, a célula tentará
reorganizar os genes da cadeia pesada noutro de outros cromossomas.
Se a célula não conseguir reorganizar os genes da cadeia pesada pela
segunda vez, ela será eliminada.

10.2. O que acontece quando uma célula reorganiza um gene de cadeia

pesada?
Quando uma célula reorganiza com êxito um gene da cadeia pesada, ela
começa a reorganizar um dos seus genes da cadeia leve kappa. É um
evento aleatório se os genes da cadeia leve kappa materna ou paterna
são selecionados. Se o rearranjo não for bem-sucedido, ela tenta
reorganizar os genes kappa noutro dos seus cromossomas. Se uma
 célula reorganizar com êxito um gene da cadeia leve kappa, será uma
célula B que produz uma imunoglobulina com uma cadeia leve kappa.

Se uma célula não consegue reorganizar os dois genes da cadeia leve

kappa, ela tenta criar uma cadeia leve lambda. É um evento aleatório se
os genes da cadeia leve lambda materna ou paterna são selecionados.
Se o rearranjo não for bem-sucedido, ela tenta reorganizar os genes
kappa noutro dos seus cromossomas. Se uma célula reorganizar com
êxito um gene da cadeia leve lambda, será, portanto, uma célula B a
produzir uma imunoglobulina com uma cadeia leve lambda.

10.3. O que explica a sequência ordenada de rearranjos nas famílias de

genes de IGS?
A sequência ordenada de rearranjos nas famílias de genes da
imunoglobulina explica:
 O porquê de uma célula B individual poder produzir apenas um tipo de
imunoglobulina com um tipo de cadeia pesada e um tipo de cadeia leve.
 O porquê de uma célula B individual pode produzir apenas anticorpos
de uma especificidade.
 O porquê de existir exclusão alélica nos alotipos de imunoglobulina no
nível de uma molécula de imunoglobulina individual, mas expressão co-
dominante de alotipos no organismo como um todo.

11. Como se explica a origem da diversidade dos anticorpos?

Tanto a linha germinativa, quanto as teorias somáticas de mutação, contribuem
para a diversidade de anticorpos e pensa-se que a diversidade dos anticorpos
terá sido gerada seguintes mecanismos:

 Um grande número de genes V

 Junção V-J e V-D-J

A região onde o gene V da cadeia leve e a região J ou o gene V da
cadeia pesada e as regiões D e J se juntam é uma região Hiper variável.

 Diversidade funcional (imprecisões nas recombinações V-J e V-D e D-J)

A recombinação entre V-J e V-D-J nem sempre é perfeita e uma
diversidade adicional pode surgir por erros que ocorrem no evento de
recombinação que aproxima a região V das regiões J ou D ou a região D
próximo à região J.

 Inserções da região N
 Na junção entre os segmentos D e J, há frequentemente uma inserção
de uma série de nucleotídeos.

 Mutação Somática
Há evidências de que mutações somáticas ocorrem no gene V.

 Associação Combinatória
Qualquer célula B individual tem o potencial de produzir qualquer uma
das cadeias pesadas possíveis e qualquer uma das cadeias leves
possíveis. Assim, diferentes combinações de cadeias pesadas e leves
dentro de uma célula B individual adicionam mais diversidade.

 Multiespecificidade
Devido a reações cruzadas entre determinantes antigênicos de
estrutura semelhante, um anticorpo pode reagir com mais de um
determinante antigénico. Isso é denominado multiespecificidade.

Todos estes mecanismos contribuíram para a diversidade dos anticorpos.

12. De uma forma esquemática como se explica a produção das

imunoglobulinas?
Em primeiro lugar forma-se a cadeia pesada dando-se os seguintes eventos:
 Recombinação D-J
 Recombinação V-DJ
 Transcrição VDJ- µ δ
 Translação µ e δ
Em segundo lugar forma-se a cadeia leve dando-se os seguintes eventos:

 Recombinação V-J
 Transcrição VJ-k ou VJ-λ
 Transcrição k ou λ

Em terceiro lugar há o primeiro contacto da imunoglobulina com o antigénio

ocorrendo:

 Junção de mlgM + mlgD

 Secreção de IgM
Em quarto e último lugar há uma switch de classe que ocorre quando o
antigénio conctacta com a célula

 Switch IgM ou IgA ou IgE

13. Como se explica a natureza das reações antigénio- anticorpo?
As naturezas das reações antigénio-anticorpo podem ser explicadas da
seguinte forma:

 Conceito chave-fechadura: O local de combinação de um anticorpo está

localizado na porção Fab da molécula e é construído a partir das regiões
hipervariáveis das cadeias pesada e leve. O determinante antigênico liga-se
a uma fenda formada pelo local de combinação do anticorpo. Assim, a
chave (o antigénio) encaixa-se numa fechadura (o anticorpo).

 Ligações não covalentes: As ligações que mantêm o antígeno no local de

combinação do anticorpo são de natureza não covalente. Isso inclui
ligações de hidrogênio, ligações eletrostáticas, forças de Van der Waals e
ligações hidrofóbicas. Uma vez que as reações antígeno-anticorpo ocorrem
através de ligações não covalentes, são por natureza reversíveis.

14. Como se explica a afinidade do anticorpo?

A afinidade do anticorpo é a força da reação entre um único determinante
antigénico e um único local de combinação no anticorpo. É a soma das forças
atrativas e repulsivas. A afinidade é a constante de equilíbrio que descreve a
reação antigénio-anticorpo. A maioria dos anticorpos possui uma alta
afinidade para os seus antigénios.

15. Como se explica a avidez do antigénio?

A avidez é uma medida da força geral da ligação de um antígeno com muitos
determinantes antigênicos e anticorpos multivalentes. É influenciada tanto
pela valência do anticorpo quanto pela valência do antigénio. Para repetir,
afinidade refere-se à força de ligação entre um único determinante antigénico
e um local de combinação de anticorpos individuais, enquanto avidez refere-se
à força geral de ligações entre antígenos multivalentes e anticorpos.
16. O que é uma reação cruzada?
Uma reação cruzada refere-se à capacidade de anticorpos individuais reagirem
com mais de um antigénio ou à capacidade de uma população de anticorpos
reagirem com mais de um antígeno.

16.1. Como surgem as reações cruzadas?

As reações cruzadas surgem porque o antígeno de reação cruzada
compartilha um epítopo em comum com o antígeno ou porque possui
um epítopo estruturalmente semelhante a um do antigénio
(multiespecificidade).

16.2. Quais os exemplos que temos de reações cruzadas?

 Infeção HIV
 Reatividade Cruzada entre alergénios
 Frutos e vegetais associados a reatividade cruzada com pólen:
o Gramíneas (pêssego, melancia, kiwi, melão, aipo, tomate)
o A Pessoa que tem alergia ao pólen tem mais sensibilidade aos
componentes dos vegetais e frutos)

 Síndrome látex/fruta
o Acontece porque algumas frutas, como castanha, banana,
abacate, kiwi, batata e tomate têm na sua composição antígenos
semelhantes àquelas presentes no látex (Reação cruzada)

 Ácaros / Crustáceos/Caracol/Baratas

17. O que é a resposta humoral?

17.1. Quais as características da resposta humoral?

Diferenciação entre antigénios próprios e os não próprios: Uma
característica do sistema imunológico é que ele normalmente distingue
entre o “eu” e o “não-eu” e reage apenas contra o “não-eu”. Elimina
patógenos extracelulares.

Memória Imunológica: Uma segunda característica da resposta imune

específica é que ela demonstra memória. O sistema imunológico
"lembra-se" se já viu um antígeno antes e reage face a exposições
secundárias a um antígeno de uma maneira diferente após uma
exposição primária.

Especificidade: Uma terceira característica do sistema imunológico

específico é que há um alto grau de especificidade nas suas reações.
18. Como se formam anticorpos, quais os passos principais?
Os principais passos na formação dos anticorpos são:
 Eventos celulares durante respostas primárias e secundárias ao
antígeno T-dependente
 Destino do Imunogénio
 Cinética da resposta humoral a antigénios T dependentes
 Alterações qualitativas no anticorpo durante as respostas
primárias e secundárias
 Resposta humoral a antigénio T independentes
 Switching de classe
 Imunoglobulinas de membrana e secretadas

18.1. Quais os eventos celulares que ocorrem durante as respostas

imunológicas primárias e secundárias?
Resposta imunológica primária -1º contacto com o antigénio
O antigénio interage com as células B e T que se vão diferenciar e
dividir. Os clones expandidos das células B têm capacidade de produção
de lgM. Eventualmente algumas células B passam de produzir IgM para
IgG, IgA ou IgE e também células de memória (respondem
rapidamente quando ocorre em 2º contacto).

Resposta imunológica secundária -2º contacto com o antigénio

As células T de memória e as células B de memória são produzidas e as
células T de memória sobrevivem mais tempo que as células B de
memória. A célula memoria vão-se expandir, havendo aumento de
IgG e de células memória (resposta rápida).

18.2. Qual o destino do imunogénio?

O destino do imunogénio pode ser dependo da injeção:

Depuração após a primeira injeção

Fase de equilíbrio: Durante este período, o antígeno equilibra-se entre
os compartimentos vascular e extravascular por difusão. Normalmente,
esse é um processo rápido.

Fase de decaimento catabólico: Nesta fase, as células e enzimas do

hospedeiro metabolizam o antígénio. A maior parte do antígeno é
absorvida por macrófagos e outras células fagocíticas.

Fase de eliminação imune: Nesta fase, o anticorpo sintetizado

recentemente combina-se com os complexos antígenos /anticorpos
 produtores de antígeno que são fagocitados e degradados. O anticorpo
aparece no soro somente após o término da fase de eliminação
imune.
Afastamento após a segunda injeção
Se houver anticorpo circulante no soro, a injeção do antígeno pela
segunda vez resulta numa rápida eliminação imune. Se não houver
anticorpo circulante, a injeção do antígeno pela segunda vez resulta nas
três fases, mas o início da fase de eliminação é acelerado.

18.3. Como é a cinética da resposta humoral a antigénios T dependentes?

A cinética da resposta humoral de antigénios T dependentes variam
com o tipo de resposta ao anticorpo se primária ou secundária.

Resposta primária do anticorpo

Fase indutiva, latente ou retardada: Nesta fase, o antígeno é
reconhecido como estranho e as células começam a proliferar e a se
diferenciar em resposta ao antígeno. A duração desta fase
geralmente é de 5 a 7 dias.

Fase de log ou exponencial: Nesta fase, a concentração de anticorpos

aumenta exponencialmente à medida que as células B (que foram
estimuladas pelo antígeno) se diferenciam em células plasmáticas nas
quais secretam anticorpos.

Platô ou fase estável: Nesta fase, a síntese de anticorpos é equilibrada

pela deterioração de anticorpos.

Fase de declínio ou decaimento: Nesta fase, a taxa de degradação de

anticorpos excede a taxa de síntese de anticorpos e o nível de
anticorpos diminui.
 Resposta secundária, memória ou anamnéstica
Fase lag: Numa resposta secundária, há uma fase de atraso, pois
normalmente é mais curta do que a observada em uma resposta
primária.

Fase log: A fase logarítmica numa resposta secundária é

mais rápida e são alcançados níveis mais altos de
anticorpos.

Fase em estado estacionário

Fase de declínio: A fase de declínio não é tão rápida e o

anticorpo pode persistir por meses, anos ou até uma vida inteira.

Figura 12 Figura 13
18.4. Quais as alterações qualitativas que ocorrem no anticorpo durante as
respostas imunológicas primárias e secundárias?
Afinidade -A afinidade do anticorpo IgG produzido aumenta
progressivamente durante a resposta, particularmente após doses
baixas de antígeno. Isso é conhecido como maturação por afinidade.
A maturação por afinidade é mais pronunciada após desafio secundário
com antígeno.
Uma explicação para a maturação por afinidade é a seleção clonal,
como ilustrado na Figura 16.
Há uma dose ótima para qualquer resposta imunológica.
A concentração mais baixa é a mais eficaz.

Figura 14
Figura 13
14
 18.5. Quais as respostas antigénio T independentes?
As respostas ao antígeno T-independente são caracterizadas pela
produção quase exclusivamente de anticorpos IgM e nenhuma resposta
secundária.

18.6. O que é o switching de classe

Durante uma resposta de anticorpo a um antígeno T-dependente,
ocorre uma troca na classe de Ig produzida a partir de IgM para outra
classe (exceto IgD).
Durante a troca de classe, ocorre outro rearranjo de DNA, o resultado
desse evento de recombinação é aproximar a região VDJ de um dos
outros genes da região constante, permitindo assim a expressão de uma
nova classe de cadeia pesada. Uma vez que o mesmo gene VDJ é
aproximado de um gene C diferente e como a especificidade do
anticorpo é determinada pelas regiões hipervariáveis dentro da região
V, o anticorpo produzido após a troca ocorrer terá a mesma
especificidade de antes.

Complemento
1. O que se entende por complemento?
Inicialmente, o termo complemento (C) era usado para se referir à componente
do soro capaz de promover a lise bacteriana pelo aquecimento do soro.
Hoje é conhecido por contribuir para as defesas do hospedeiro de outras
formas.

2. O que permite o complemento?

O complemento permite:
 Opsonizar as bactérias para uma melhor fagocitose;
 Recrutar e ativar várias células polimorfonucleares e macrófagos;
 Participar na regulação de respostas de anticorpos;
 Auxiliar na eliminação de complexos imunológicos (complexo antigénio-
anticorpo) e células apoptóticas;
 Contribuir para a inflamação, danos teciduais e pode disaparar
anafilaxia; • Destruir microorganismos.

3. Qual a composição do complemento?

 O complemento é composto por mais de 30 proteínas séricas diferentes que
são produzidas por uma variedade de células incluindo hepatócitos (principal
fonte), macrófagos e células epiteliais do intestino.

Na ausência de infeção, estas proteínas circulam na forma inativa. Na presença

de patógenos, o sistema complemento torna-se ativo.

3.1. Quais os componentes que inibem o complemento?

Os componentes que inibem o complemento são o DAF (uma proteína)
e a substância H.

4. Como se ativa o complemento?

A ativação do complemento pode ser dividida em 4 vias:
 Via clássica
 Via da lectina
 Via alternativa
 Via lítica.

Ambas as vias clássica e alternativa levam à ativação da C5 convertase e

resultam na produção do C5b que é essencial para a ativação da via lítica.

4.1. Por via clássica

4.1.1. Quais as proteínas de ativação?
As proteínas de ativação são as C1qrs, C2, C3, C4.

4.1.2. Como é o processo?

Ativação de C1 - C1 é uma proteína multi-subunitária contendo 3 proteínas
diferentes (C1q, C1r e C1s), liga-se à região Fc dos anticorpos IgG e IgM que
interagiram com o antigénio. A ligação de C1 não ocorre com anticorpos
que não complexaram com o antigénio e requer iões cálcio e magnésio. Em
alguns casos a C1 pode ligar-se a Igs agregadas ou a certas superfícies em
patógenos na ausência de anticorpo. A ligação da C1 ao anticorpo é via C1q
e esta proteína deve realizar ligação cruzada com pelo menos 2 moléculas
de anticorpo para ser fixada. A ligação da C1q promove a ativação da C1r
que por sua vez ativa a C1s. O resultado é a formação de uma C1qrs ativa
que cliva a C4 em 2 fragmentos C4a e C4b.

Ativação de C4 e C2 (geração de C3 convertase)- O fragmento C4b liga-se à

membrana e o C4a é libertado no microambiente. A C1qrs ativada também
 cliva o C2 em C2a e C2b. O C2a liga-se juntamente com o C4b à membrana
e a C2b é libertada no microambiente. O complexo resultante – C4bC2a – é
uma C3 convertase que cliva C3 em C3a e C3b.

Ativação de C3 (geração de C5 convertase)- C3b liga-se à membrana em

associação com C4b e C2a; C3a é libertada no microambiente. O
C4bC2aC3b resultante é a C5 convertase que corresponde ao fim da via
clássica.

4.1.3. Quais as proteínas que controlam esta via?

É importante ter um controlo do sistema complemento uma vez que se este
estiver sempre ativo, há formação continua de poros que levam à libertação
do conteúdo intracelular levando à destruição das células.
Desta forma temos proteínas controladoras:

 C1-INH: dissocia C1r e C1s de C1q; deficiência em C1-INH estão

associadas ao desenvolvimento de angiodema hereditário;

 C4-BP (C4 binding protein): facilita a degradação de C4b pelo fator I e

previne a associação de C2a com C4b bloqueando a formação da C3
convertase.

4.2. Por via alternativa

A via alternativa começa com a ativação de C3 e requer Fatores B e D e
catiões Mg, todos presentes no soro normal.

4.2.1. Qual as proteínas de ativação?

As proteínas de ativação são a C3, fatores B e D e properdina. A via
alternativa pode ser ativada por muitas bactérias Gram-negativas,
algumas Gram positivas e alguns vírus e parasitas e resulta na lise
desses organismos.

4.2.2. Como é o processo?

Circuito de amplificação da formação de C3b- No soro há um baixo nível de
hidrólise espontânea de C3 para produzir C3i. O fator B liga-se ao C3i e
torna-se suscetível ao fator D, que cliva o fator B em Bb. O complexo C3iBb
age como uma C3 converta-se clivando a C3 em C3a e C3b. Uma vez
formado o C3b, o Fator B liga-se a ele e torna-se suscetível à clivagem pelo
fator D. O complexo C3bBb resultante é uma C3 convertase que continuará
a gerar mais C3b, amplificando assim a produção de C3b. Se este processo
 continuar sem parar, o resultado seria o consumo de todo o C3 do soro.
Dessa forma, a produção espontânea de C3b está estreitamente
controlada.
Controlo do circuito de amplificação- A C3b interage com o DAF (fator de
aceleração de decaimento), que bloqueia a associação do C3b ao fator B
prevenindo desta forma a produção de mais C3 convertase. Para além
disso, a DAF acelera a dissociação do Bb e C3b. Algumas células possuem o
recetor de complemento 1 (CR1). A ligação de C3b a CR1 facilita a
degradação enzimática de C3b pelo Fator. Além disso, a ligação da C3
convertase (C3bBb) a CR1 também dissocia Bb do complexo. Finalmente, o
fator H facilita a degradação enzimática de C3b pelo Fator I. Dessa forma, o
circuito de amplificação é controlado pelo bloqueio da formação da C3
convertase, dissociação da C3 convertase ou pela digestão enzimática de
C3b.
Estabilização da C convertase por superfícies ativadoras (protetoras)
Entretanto, C3b é resistente à degradação pelo Fator I e a C3 convertase
não é rapidamente degradada, uma vez que é estabilizada pela superfície
ativadora. O complexo é subsequentemente estabilizado pela ligação da
properdina ao C3bBb. Ativadores da via alternativa são componentes da
superfície de patógenos e incluem os LPS. Dessa forma, quando C3b liga-se
a uma superfície ativadora, a C3 convertase formada torna-se estável e
continua a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3.

Geração da C5 convertase - Algumas das C3b geradas pela C3 convertase

estabilizada na superfície ativadora associam-se com o complexo C3bBb
para formar o complexo C3bBbC3b- a C5 convertase da via alternativa e a
sua formação corresponde ao fim da via alternativa.

4.2.3. Quais as proteínas que controlam esta via?

As proteínas que controlam esta via são os fatores I e H, DAF e CR1.

A via alternativa proporciona um meio de resistência não específica contra infeção sem
a participação de anticorpos e, portanto, fornece a primeira linha de defesa contra
uma variedade de agentes infeciosos.
A deficiência em C3 resulta em uma suscetibilidade aumentada a esses organismos.
Resumo: Ativação espontânea do C3, Regulão normal da C3 convertase, Estabilização
da C3 convertase, Geração de novas C3 convertase.
4.3. Via da lectina
Muito semelhante à via clássica, mas não é necessária a formação de
um complexo imunológico.
Ativada por microrganismos ricos em manose.

4.3.1. Quais as proteínas de ativação?

As proteínas de ativação são as proteínas de ligação à manose,
serinas protéases associadas a manose (MASP1 e MASP2).

4.3.2. Como é o processo?

a) Ela é iniciada pela ligação da lectina ligadora a manose (MBL) a
superfícies bacterianas com polissacarídeos (mananas) contendo
manose. A ligação de MBL a um patógeno resulta na associação de
duas proteases de serina, MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas
a serina).

b) MASP-1 e MASP-2 são similares a C1r e C1s, respetivamente e MBL é

similar a C1q. A formação do complexo tri-molecular
MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativação das MASPs e subsequente
clivagem de C4 em C4a e C4b.

c) O fragmento C4b liga à membrana e o fragmento C4a é liberado no

microambiente. MASPs ativadas também clivam C2 em C2a e C2b. C2a
liga à membrana em associação com C4b e C2b é liberada no
microambiente.
d) O complexo C4bC2a resultante é a C3 convertase, que cliva C3 em C3a e
C3b. C3b liga-se à membrana em associação com C4b e C2a e C3a é
liberada no microambiente.

e) O C4bC2aC3b resultante é a C5 convertase. A geração da C5 convertase

é o fim da via da lectina.

4.3.3. Quais as proteínas que controlam esta via?

Esta via não tem proteínas de controlo.

4.4. Via Lítica

4.4.1. Quais as proteínas de ativação?
As proteínas de ativação são C5, C6, C7, C8, C9;

4.4.2. Como é o processo?

a) A C5 convertase das vias clássica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou
alternativa (C3bBb3b) cliva C5 em C5a e C5b. C5a permanece na fase
fluida e C5b associa-se com C6 e C7 e insere-se na membrana.
 b) Subsequentemente C8 liga-se, seguido por algumas moléculas a C9. As
moléculas C9 formam um poro na membrana através do qual os
conteúdos celulares vazam e ocorre a lise. A lise não é um processo
enzimático; acredita-se que seja devido ao dano físico à membrana. O
complexo consistindo em C5bC6C7C8C9 é referido como complexo de
ataque à membrana (MAC).

c) C5a gerado na via lítica tem várias e potentes atividades biológicas (a

mais potente é a anafilotoxina). Além disso, é um fator quimiotáticos
para neutrófilos e estimula a produção de citocina inflamatória pelos
macrófagos. Sua atividade é controlada pela inativação pela
carboxipeptidase B (C3-INA).

d) Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da

membrana e entrar na fase fluida. Se for isso o que acontece então ele
pode se ligar a outras células vizinhas e provocar sua lise. A lesão a
células das vizinhanças é impedida pela Proteína S (vitronectina).

4.4.3. Quais as proteínas que controlam esta via?

As proteínas que controlam esta via são a proteína S.

5. Quais os produtos que resultam da ativação Index do complemento com

atividade biológica?
Os produtos que resultam da ativação Index do complemento com atividade
biológica são:
 Cininas (C2b)
 Anafilotoxinas ( C4a, C3a e C5a)
 Fatores quimiotáticos (C5a e Mac)
 Opsoninas (C3b e C4b)

5.1. Como são produzidas as cininas?

As cinincas, em específico a C2b é gerada durante a via clássica da
ativação do C, é uma procinina que se torna ativa após alteração
enzimática pela plasmina.

A produção excessiva de C2b é impedida pela ativação limitada de C2

pelo inibidor C1 (C1-INH) também conhecido como serpina que
desacopla C1rs do complexo C1qrs.
Uma deficiência genética de C1-INH leva à superprodução de C2b e é a
causa do edema angioneurótico.
 Esta condição pode ser tratada com Danazol que promove a produção
de C1-INH ou com ácido ε-amino capróico que diminui a atividade da
plasmina.

5.2. Como são produzidas as anafilotoxinas?

As anafilotoxinas em específico a C4a, C3a e C5a (em ordem crescente
de atividade) causam a desgranulação celular de basófilos/mastócitos e
contração de células da musculatura lisa.
Efeitos indesejáveis desses peptídios são controlados pela
carboxipeptidase B (C3a-INA).

5.3. Como são produzidos os fatores quimiotáticos?

C5a, um fator quimiotático, é também um potente ativador de
neutrófilos, basófilos e macrófagos e causam indução de moléculas de
adesão (aumento da permeabilidade capilar) nas células endoteliais
vasculares.

5.4. Como são produzidas as opsoninas?

As opsoninas, em específico a C3b e C4b na superfície de
microrganismos encaixam-se no recetor do C (CR1) em células
fagocitárias e servem para promovem a fagocitose.
C3b mesmo quando está na fase inibida consegue funcionar como
opsonina.

6. Quais os efeitos biológicos da ativação do sistema do complemento?

6.1. Na defesa inata.

Na defesa inata Componente do complemento

responsável

Lise bacteriana e das membranas celulares Membrane attack complex MAC

(C5b C9)
Opsonização Ligação covalente C3b, C4b

Indução da inflamação e quimiotaxia por C3a, C4a, C5a (anafilotoxinas) e os

anafilotoxinas (ativação) seus recetores nos leucócitos

6.2. Na interface entre a imunidade inata e a adaptativa.

Na interface entre a Elemento do complemento responsável

imunidade inata e a
 adaptativa

Aumento da resposta por C3b e C4b e os seus fragmentos  

anticorpos  preoteolizados ligados a complexos imunes e ao seu
antigénio; recetores C3 em células imunes.

Aumento da memória C3b e C4b e os seus fragmentos ligados a antigénios e

imunológica  complexos imunes;  
recetores das células foliculares  
dendríticas para os componentes do
complemento.
Aumento da apresentação MBL, C1q, C3b, C4b e C5a
de antigénios 
Efeitos potenciais em C3, C3a, C3b, C5a
células T 

6.3. Na fase da contração na resposta imune.

Na fase da contração na resposta Elemento do complemento responsável

imune.

Limpeza dos complexos C1, C2, C4; fragmentos de C3 e C4

imunes dos tecidos ligados covalentemente
Limpeza das células apoptóticas  C1q; fragmentos de C3 e C4 ligados
covalentemente. Perda de CD46
estimula limpeza imune.
Indução das células T reguladoras  CD46

7. Quais os efeitos biológicos da C5a?

Os efeitos biológicos do C5a são:
 Ativação dos neutrófilos;
 Adesão dos neutrófilos;
  Emigração dos neutrófilos e quimiotaxia;
 Ativação dos monócitos;
 Desgranulação dos mastócitos – contração do musculo liso e aumento
da permeabilidade vascular.

8. Como funciona o controlo da atividade do sistema do complemento?

9. Quais os recetores do complemento?

Os recetores do complemento são o CR1, CR2, CR3, CR4, CRIg e CRGS (células
de kuppler do fígado), C3aR, C5aR, C5L2, ClqR e ClqRII (Mo da zona marginal –
baço).

10. Qual a relação do complemento com a opsonização e a fagocitose?

A bactéria rica em manose ao ser reconhecida pelo macrófago, precisa de um
sinal para ser fagocitada. É preciso chegar ao local moléculas de C5a
(libertadas durante o processo de ativação) que vão induzir a abertura do CR1 e
haja entrada da bactéria para o interior da célula.

11. Qual a relação do complemento com a clearance de complexos imunes?

Os complexos imunológicos promovem a ativação do
complemento. O fígado e o baço são os locais onde ocorre o
clearance dos complexos imunológicos.

12. Que relação tem as anafilotoxinas com o recrutamento celular?

Quimiocinas: promovem o aumento da permeabilidade dos
vasos.
C5a e C3a → anafilotoxinas →ativam os mastócitos.

Quimiotaxis → atraem as células para o local da infeção.

Fazem com que haja diapedese para o local que consiste em um aumento da
vascularização e permeabilidade dos vasos que faz com que se aumente o
fluido dos vasos sanguíneos e a libertação das imunoglobulinas ao mesmo
tempo que há migração dos macrófagos, (PMNs) leucócitos polimorfonucleares
e um aumento dos linfócitos. Desta forma aumenta a atividade microbicida dos
macrófagos e PMNs.

13. Qual a relação do complemento com a resposta adaptativa?

 O complemento é importante na ativação celular, mas não só, também é
importante na ligação das opsoninas que vão ativar as células B que depois de
ativadas podem fazer endocitose dos complexos.
A interação entre as células APC e as células T pode ser auxiliada pelos fatores
do complemento C3a e C5a.

14. Quais os mecanismos de evasão?

Formas através das quais os microrganismos conseguem escapar ao
complemento:
 Interferência na interação complemento-anticorpo;
- Depleção dos anticorpos que ativam o complemento pela proteína A
dos staphylococcus;
- Remoção da IgG pela staphylocinase;

 Inativação das proteínas do complemento;

-Proteína SCIN do S.aureus liga e inativa a C3 convertase (C3bBb);
- Proteína de um parasita quebra a ligação entre C2 e C4;

 Destruição de um componente do complemento mediada por uma

protéase;
- Elastase e a fosfatase alcalina das Pseudomonas degradam a C1q e
a C3/C3b
- ScpA e ScpB do streptococcus degradam a C5a;

 4) Mimetização de componentes reguladores do complemento por

parte dos microrganismos;
-Proteínas M do Streptococcus ligam o C4BP e o fator H à superfície
celular acelerando a diminuição da ligação das C3 convertases à
superfície bacteriana;
-Os vírus da varíola e outros expressam proteínas que se comportam
como cofatores para o fator I degradando o C3b e o C4b.

15. Qual a relação do complemento com os outros sistemas biológicos?

A relação do complemento com os outros sistemas biológicos incide em:

Sistema das cianinas- proteínas ligadas ao processo de coagulação.

 Edema angioneurótico hereditário- defeito na produção de C1 inibidor.
Fazendo com que a cascata representada no esquema esteja sempre ativada
gerando vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e irritação das
fibras nervosas gerando dor.

16. Quais as imunodeficiências relacionadas com o complemento?

As imunodeficiências relacionadas com o complemento incidem em:

Hemoglobinúria Paroxística Noturna.

O CD59 é responsável por controlar a fase final da produção do complexo de
ataque. Havendo um defeito na sua produção, os complexos de ataque estão
sempre a ser produzidos o que vai fazer com que se criem poros nos eritrócitos
dando origem à doença Hemoglobinúria Paroxística Noturna.