Sumário

Introdução ............................................................................................................................. 4

Ácido ascórbico ................................................................................................................... 8

Wellmune - β-glucanosde Levedura 70%......................................................................... 9

Fibregum ™ - Fibra da Acácia ......................................................................................... 15

ImmunellTM Padronizado 60% de Nucleotídeo .............................................................. 19

L-Glicina............................................................................................................................... 22

L-Glutamina ......................................................................................................................... 23

N-acetil-L-Cisteína.............................................................................................................. 27

Vitamina D3 .......................................................................................................................... 29

Zinco TasteFree .................................................................................................................. 33

Tabela nutricional .............................................................................................................. 35

Referências ......................................................................................................................... 36

2
 Índice de Figuras
Figura 1 - Distribuição de células no intestino delgado. ........................... 7
Figura 2 - Vitamina C e o sistema imunológico. ....................................... 9
Figura 3 - Relação estrutura-atividade β ‐ glucano. ............................... 10
Figura 4 - Internalização de β‐glucanos através das células M. ............ 12
Figura 5 - Apresentação dos Beta-glucans ao sistema PRRs. .............. 13
Figura 6 - Resumo dos efeitos já aceitos a, b ou postulados do consumo de
β-glucanos ........................................................................................................ 14
Figura 7 – Resposta da produção dos três principais SCFA após o
consumo de Fibregum por 3 semanas. ........................................................... 17
Figura 8 - Promoção da regulação imune pela microbiota durante estado
estacionário e inflamação ................................................................................. 18
Figura 9 - Estrutura básica dos nucleotídeos......................................... 19
Figura 10 – Representação da Glicina como um neurotransmissor
inibitório e um inibidor da ativação das células imunes. ................................... 23
Figura 11 - O fluxo metabólico entre tecidos da glutamina a partir do
músculo esquelético, fígado e intestino. ........................................................... 25
Figura 12 – Fotos de microscopia que demonstram o que tratamento com
NAC protege a função da barreira intestinal sob desafio com LPS .................. 28
Figura 13 – Representação da transcrição dos genes alvo (endócrinos)
pela ligação do 1,25(OH)2D3 as células intestinais ligada ao VDR. ................ 31
Figura 14 - Modelo de trabalho do VDR intestinal na regulação da
atividade da autofagia, função das células de Paneth e homeostase microbiana.
......................................................................................................................... 32
Figura 15 – Representação da imunidade inata e adaptativa durante a
deficiência de zinco .......................................................................................... 34
Índice de Tabelas
Tabela 1 -Dados sobre a produção de IL-6, IL-8 e IL-4 por biópsias
duodenais humanas em cultura, conforme medidas em meios de cultura ....... 26

3
 Introdução
O sistema imune participa de maneira essencial da manutenção da
homeostase do organismo, e o faz por meio de interações celulares e
moleculares cada vez mais reconhecidas como complexas, envolvendo um
número cada vez maior de elementos identificados. É essencialmente composta
por componentes inatos e adaptativos (KLIMOV, 2019).

Os eventos imunológicos iniciais que acontecem após a entrada de

patógenos em nosso organismo é representado pela resposta imune inata. Ela
é composta por barreiras físicas (pele e mucosas dos tratos gastrintestinal,
respiratório, geniturinários e conjuntivais), cuja função é impedir a entrada de
micro-organismos, por barreiras químicas e por células imunocompetentes
(neutrófilos, monócitos, macrófagos e células dendríticas), que atuam
fagocitando patógenos, promovendo a lise de células infectadas e produzindo
citocinas e quimiocinas na intenção de eliminar o patógeno. Pode-se concluir
que os patógenos são compostos que a imunidade inata não reconhece, ou seja,
estruturas que não estão presentes no organismo do hospedeiro, que por sua
vez iniciam um processo dividido por três fases: reconhecimento, ativação e fase
efetora. (SANTAOLALLA; FUKATA; ABREU, 2011; WASTOWSKI; DONADI,
2014).

Já as respostas mais tardias e especializadas correspondem à imunidade

adaptativa. As respostas adaptativas são categorizadas em quatro tipos,
dependendo da participação de células T e células B, a formação do tipo de
células de memória e mecanismos efetores finais. É nessa etapa que os
anticorpos são produzidos frente a um determinado estímulo e, em um segundo
encontro, com o mesmo antígeno provocará uma resposta de características
nitidamente diversas das do primeiro encontro. Essas características exploram
a especificidade e a memória do sistema imune para conseguir a proteção
eficiente do indivíduo contra uma determinada moléstia. Assim, os sistemas de
imunidade inata e adaptativa podem, didaticamente, ser divididos nas fases de
reconhecimento, ativação, efetora e homeostasia; contudo, na adaptativa ainda
há uma fase na qual ocorre o desenvolvimento da memória imunológica
(HOEBE; JANSSEN; BEUTLER, 2004; KLIMOV, 2019).

4
 O sistema imune desempenha um papel vital para manter o corpo
saudável, fornecendo um bom equilíbrio entre a eliminação de patógenos
invasores e a manutenção da tolerância ao auto-tecido saudável. Os tecidos
linfoides associados à mucosa constituem o maior órgão imune do corpo,
atuando em várias interfaces ambiente-hospedeiro, incluindo o trato
gastrointestinal e os sistemas broncopulmonar e geniturinário. O trato
gastrointestinal representa um desafio único para o sistema imunológico.
(SANTAOLALLA; FUKATA; ABREU, 2011). O epitélio intestinal, composto por
uma única camada de células, é crucial para preservar a homeostase intestinal;
atua tanto como uma barreira física, quanto como um centro de coordenação
para defesa imunológica e interferência entre micro-organismos e células
imunológicas. O sistema imune da mucosa intestinal deve ser capaz de
discriminar patógenos que exijam uma resposta imune protetora da flora
bacteriana normal ou de antígenos alimentares, onde é necessário desenvolver
e manter um estado de não resposta (ALLAIRE et al., 2018; SANTAOLALLA;
FUKATA; ABREU, 2011; WERSHIL; FURUTA, 2008).

As células epiteliais intestinais, com uma área de 100 m2, fornecem a

vasta barreira mucosa que, como citado, protege o hospedeiro de antígenos
indesejados. A microflora comensal está presente em todas as superfícies
corporais revestidas com tecidos epiteliais, que são constitutivamente expostas
ao ambiente externo. Já é reconhecida a interação dos micro-organismos
intestinais com o sistema imunológico do hospedeiro. Esse é um tópico oportuno
e importante para a saúde, pois a taxa de muitas doenças, como numerosos
distúrbios imunológicos, está aumentando a uma velocidade alarmante e pode
resultar da disbiose dos comensais. Mas para que essa colonização constitua-
se de maneira saudável, a integridade do tecido de colonização é fundamental
(SANTAOLALLA; FUKATA; ABREU, 2011; WU; WU, 2012).

Acreditava-se que a célula epiteliais intestinal era puramente absorvente,

mas com o passar dos anos ela foi identificada como um componente importante
do sistema imunológico da mucosa, e uma maior valorização do sistema
imunológico inato do intestino chegou à vanguarda, principalmente como
resultado de avanços na compreensão da patogênese da doença inflamatória

5
intestinal. O GALT (gut-associated lymphoid tissue), que se refere ao tecido linfoide
associado ao intestino, apresenta aspectos celulares e moleculares que o
diferenciam do sistema imunológico sistêmico (KLIMOV, 2019; WERSHIL;
FURUTA, 2008).

Os componentes celulares do GALT estão em microambientes

localizados, como os adesivos de Peyer e os linfonodos mesentéricos. As células
imunes do GALT consistem em células T e B e células dendríticas com
características fenotípicas distintas. Também existem tipos únicos, incluindo
células microfoldadas, células Paneth e linfócitos intraepiteliais. Além disso, a
imunoglobulina IgA é produzida no epitélio intestinal e secretada no lúmen,
fornecendo proteção contra infecções, neutralizando bactérias patogênicas e
controlando comensais. A IgA não é apenas secretada para controlar a carga
bacteriana no lúmen intestinal, também foi demonstrado que esses pools de IgA
são específicos para antígenos (BENCKERT et al., 2011; KLIMOV, 2019;
WERSHIL; FURUTA, 2008).

6
 Vários tipos celulares diferenciados são encontrados no epitélio intestinal
e cada um deles desempenha funções únicas e especializadas (Fig.1). Esses
tipos de células incluem: enterócitos, o tipo de célula mais proeminente do
epitélio intestinal, responsável pela absorção de nutrientes e água, várias células
secretoras, como caliciformes, que secretam mucinas, células
enteroendócrinas que secretam hormônios e células Paneth que liberam
fatores antimicrobianos para proteger as células-tronco, próximas na base das
criptas do intestino delgado. Finalmente, existem as células tufos, células
quimossensoriais que desempenham um papel fundamental na defesa contra
helmintos, e as células M que são essenciais para a captação e eventual
apresentação de antígenos luminais ao sistema imunológico. Em geral, a maioria
dos tipos de células localizadas no cólon também é encontrada no intestino
delgado; incluem os enterócitos (também chamados de colonócitos no cólon),
células enteroendócrinas, células caliciformes e células de tufo. No entanto,
alguns tipos de células são exclusivos do intestino delgado, como as células de
Paneth, que se intercalam com células-tronco na parte inferior das criptas e
células M sobrepostas aos adesivos de Peyer, que por sua vez é constituído

Figura 1 - Distribuição de células no intestino delgado.

Adaptado de Allaire et al., 2018

7
por um grande número de células B, células T, macrófagos e células dendríticas
(ALLAIRE et al., 2018; DELGOBO et al., 2019; SODERHOLM; PEDICORD,
2019).

O delineamento adicional dos mecanismos que governam as respostas

normais do sistema imunológico da mucosa fornecerá informações sobre os
estados de doenças, como alergias alimentares, doenças inflamatórias
intestinais, infecções crônicas e potencialmente até certas neoplasias. Certos
componentes podem ter um efeito modulador positivo nos parâmetros da saúde
intestinal, direta ou indiretamente (através da formação de metabólitos
bioativos). Diante disso discutiremos um pouco sobre os ativos que compõem o
Guardian e auxiliam na melhora e na manutenção do sistema imune.

Ácido ascórbico
O ácido ascórbico, comumente conhecido como vitamina C, é um
micronutriente hidrossolúvel, essencial para seres humanos e não é produzido
em nosso organismo. Ele é responsável por uma potente ação antioxidante e é
um cofator para uma família de enzimas biossintéticas e reguladoras de genes
(CARR; MAGGINI, 2017).

Vários estudos demonstraram que existe uma boa justificativa científica

para o papel da vitamina C na regulação do sistema imunológico humano. Além
de ser antioxidante, ela desempenha um papel fundamental imunomodulador,
como cofator para várias enzimas envolvidas na expressão biossintética e
genética. Estudos recentes destacaram os efeitos de melhora da imunidade e
modulação imune da vitamina C nas fases inatas e adaptativas do sistema
imunológico. Esse micronutriente ajuda a manter a integridade da barreira
epitelial e promover a atividade das células NK (natural Killer) e a diferenciação
de células T CD4 + imaturas em células T (Th1) auxiliares (células T produtoras
de IFN-γ). Além disso, demonstrou-se que a vitamina C afeta a produção de
citocinas/quimiocinas pró-inflamatórias e a expressão de moléculas adesivas
(CHAMBIAL et al., 2013).

Outro papel importante é a capacidade da vitamina C em promover a

migração de neutrófilos para o local da infecção. Ela também melhora a

8
fagocitose, promove a renovação dos agentes oxidantes e a morte microbiana
(Fig. 2). Existem três subconjuntos principais de linfócitos: células T, células B e
células NK. A suplementação de vitamina C pode melhorar as respostas imunes
mediadas por diferentes subconjuntos de linfócitos, como atividades
antimicrobianas e de células NK, proliferação linfocitária e resposta de
hipersensibilidade do tipo retardada (JAFARI et al., 2019).

Potencialmente, o status inadequado de vitamina C contribui para

o crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado ,
a transcitose de bactérias entéricas e a elevação do LPS circulante, o que
provoca uma resposta inflamatória de baixo grau. É sugerido que o status
melhorado da vitamina C alivie a endotoxemia e suas consequentes respostas
pró-inflamatórias sugeridas para iniciar a resistência à insulina e distúrbios
metabólicos (TRABER; BUETTNER; BRUNO, 2019).

Figura 2 - Vitamina C e o sistema imunológico.

Adaptado de: Jafari et al., 2019

Wellmune - β-glucanos de Levedura 70%

O sistema imunológico inato responde de maneira rápida e inespecífica
contra ameaças imunológicas, diferente da resposta imune adquirida que é uma
resposta mais lenta, mas direcionada e específica. Estudos apontam que os

9
componentes da dieta, como os β-glucanos, podem ajudar na defesa do
hospedeiro contra patógenos, modulando a atividade inflamatória e
antimicrobiana de neutrófilos e macrófagos (CASTRO; CALDER; ROCHE,
2020).

Os β-glucanos são polissacarídeos de ocorrência natural

de monômeros de d-glicose, ligados por β-glicosídicas. Eles servem como
reservas de energia e componentes estruturais de paredes celulares de plantas,
algas, fungos e bactérias. A química dos β-glucanos é bem caracterizada, todos
eles compartilham um esqueleto β ‐ 1,3 ‐ glucano. No entanto, entre os β-
glucanos, há variação em relação à fonte, bem como aos métodos de extração
e purificação usados em sua preparação comercial e isso implica em uma grande
diversidade, inserções e impurezas. Os β-glucanos bacterianos representam a
forma mais básica do polissacarídeo com uma estrutura β-1,3 linear; os β-
glucanos de cereais seguem o mesmo padrão com os trechos β-1,4 dominantes;
β-glucanos de fungos e leveduras têm cadeias laterais frequentes de β‐1,3‐d‐
glicose em pontos de ramificação β‐1,6 que são curtos e espaçados em espécies
de fungos e maiores em leveduras (Fig.3). Os estudos apontam, que o padrão
β‐1,3‐1,6‐glucanos, altamente purificado e presente nas leveduras é o que

Figura 3 - Relação estrutura-atividade β ‐ glucano.

Adaptado de Castro; Calder:Roche,2020

apresenta melhor atividade imunomoduladora (CASTRO; CALDER; ROCHE,

2020; KIM et al., 2011; TALBOTT et al., 2013)

Existe uma relação estrutura-atividade muito definida, demonstrando que

fontes e estruturas variadas levam a atividade biológica variada. Um trabalho
preliminar de Pillemer e Ecker (1941) com levedura de Saccharomyces

10
cerevisiae foi o início dos estudos de que os β-glucanos, derivados de leveduras,
se comportam como imunomoduladores. Inicialmente foi observado que eles
modulam a resposta imune inata e que esse reconhecimento desempenha
papéis importantes na defesa do hospedeiro com uma oportunidade específica
para modulação clínica da resposta imune (EL KHOURY et al., 2012;
GOODRIDGE; WOLF; UNDERHILL, 2009).

A principal via para um determinado antígeno (e partículas, incluindo

bactérias) obter acesso ao corpo é através das células M nos adesivos de Peyer.
Elas têm a capacidade única de transportar organismos e partículas do intestino
para as células imunológicas. Na sequência, os agentes são reconhecidos pelos
PRRs (receptores de reconhecimento padrão) nos macrófagos, fagocitados e
internalizados ao lúmen do intestino (Fig. 4). Em seguida esses carreadores
circulam o organismo até a chegada em diferentes órgãos do sistema
imunológico e os fragmentos menores e mais solúveis (β-glucano) são liberados,
interagem e modulam a resposta imune. (DE GRAAFF et al., 2018; HONG et al.,
2004; RICE et al., 2005; VOLMAN; RAMAKERS; PLAT, 2008).

11
 Figura 4 - Internalização de β‐glucanos através das células M.

Adaptado de: De Graaff et al., 2018

https://www.youtube.com/watch?v=Z7xGOcIYKLE - (vídeo do wellmune)

Macrófagos e células dendríticas expressam receptores típicos da

superfície celular, chamados receptores de reconhecimento de padrões (PRRs),
que detectam moléculas não próprias, incluindo padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPs). Os β-glucanos podem atuar como PAMPs e
são reconhecidos pelos PRRs. Na verdade, eles precisam desse
reconhecimento para penetrar a membrana celular, pois são moléculas de
grande tamanho molecular (Fig. 5). Diferentes receptores têm interação com os
β-glucanos, dentre eles a dectina-1 e o receptor3, complemento (CR3) têm sido
extensivamente caracterizados por sua interação direta e por sua capacidade de
alterar subsequentemente a resposta imune, enquanto os outros receptores se
envolvem principalmente mais tarde, durante a cascata de sinalização
intracelular. O CR3 é altamente expresso em neutrófilos, monócitos, células
natural killer (NK) e, em menor grau, em macrófagos, a dectina-1 é expressa

12
principalmente em macrófagos, seguida por granulócitos, mas ausente nas
células NK (CASTRO; CALDER; ROCHE, 2020; GOODRIDGE et al., 2011).

Após a interação com os β-glucanos, a dectina-1 ativa várias cascatas de

sinalização, como a ação da NF-κB. Essa ação libera diversas citocinas com
papel reconhecido em diversas funções (fator de necrose tumoral (TNF) -α,
interleucina (IL) -12, IL-6 e IL-10), como no tratamento do câncer, anti-
inflamatório e modulador metabólico. A ativação do CR3 leva a complementar o

Figura 5 - Apresentação dos Beta-glucans ao sistema PRRs.

Adaptado de CHAN; CHAN; SZE, 2009

processo imunológico mediado pelo sistema, suportado por anticorpos

específicos (JAYACHANDRAN et al., 2018; VOLMAN; RAMAKERS; PLAT,
2008).

Atanasov e colaboradores (2020) citam estudos que foram depositados

pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (AESA) com
alegações de saúde a respeito do potencial dos β-glucanos em reduzir as
concentrações de colesterol e glicose pós-prandial (Fig. 6). Seus levantamentos
mostram estudos no qual o consumo regular de alimentos que contêm β-glucana
está associado ao aumento da formação de ácidos graxos de cadeia curta,
promotores de saúde, com um efeito favorável no microbioma intestinal, com a

13
ativação do sistema imunológico e redução dos processos inflamatórios no
intestino. (ATANASOV, A, SCHLÖRMANN, U, W, TRAUTVETTER, GLEI, 2020)

Outras aplicações também já foram relacionadas, como Carpenter e

colaboradores (2013), que estudaram a relação da imunidade pós-exercício e o
consumo de β-glucanos de levedura. Eles observaram que após 10 dias de
Figura 6 - Resumo dos efeitos já aceitosa, b ou postulados do consumo de β-glucanos

LDL = lipoproteína de baixa densidade; SCFA = ácidos graxos de cadeia curta

a
Alegação de saúde, EFSA 2011 - Consumo de beta-glucana de cevada, aveia ou farelo (3 g por
dia) contribui para a manutenção dos níveis normais de colesterol no sangue
b
Alegação de saúde, EFSA 2011 - Consumo de beta -glucano da cevada e aveia (4 g por 30 g de
carboidratos disponíveis por refeição) contribui para a redução das respostas glicêmicas pós-
prandiais.
Fonte:Atanasov et al., 2020

atividade recreativa (homens e mulheres) com a suplementação, houve um

aumento na produção de IL-2, IL-4, Il-5 e interferon-γ (IFN-γ). As concentrações
plasmáticas de IL-4, IL-5 e IFN-γ foram maiores após 2 horas da ingestão.
Concluíram que ele pode ter potencial para alterar a imunidade, após uma
sessão extenuante de exercícios.

Estudos também relacionam seu uso a processos respiratórios alérgicos.

Talbott e colaboradores (2013) realizaram um estudo randomizado com
suplementação diária por 4 semanas e avaliaram a saúde física e psicológica
dos participantes (idade média = 36 ± 9 anos; variação de 18 a 53 anos). A
suplementação com β -glucanos reduziu os sintomas alérgicos totais (nasais,
oculares) e a gravidade dos sintomas, mas sem relação direta com níveis séricos

14
de IgE, os pacientes relataram aumento da saúde física e bem-estar. Esses
dados foram obtidos durante a temporada de alergia a ambrósia. O mesmo foi
observado por Fuller quando avaliou a frequência e a gravidade dos sintomas de
infecção do trato respiratório superior (ITRI) por 90 dias, durante o pico da
temporada de ITRI em estudantes universitários saudáveis (FULLER et al.,
2012).

Fibregum™ - Fibra da Acácia

As fibras desempenham um papel múltiplo e significativo no processo
digestivo. Dentre eles, as fibras normalizam os movimentos intestinais, ajudam
a manter a integridade, reduzem os níveis de colesterol, ajudam a controlar os
níveis de açúcar, auxiliam na perda de peso de maneira saudável e algumas
fibras ainda apresentam um efeito prebiótico, como é o caso do Fibregum™.

O Fibregum™ é uma fibra prebiótica bifidogênica, purificada a partir da

Goma Acácia e fornece um mínimo garantido de 90% de fibra alimentar solúvel
com base no peso seco. Portanto é um carboidrato não digerível e de alto peso
molecular, composto por um núcleo proteico, uma fração polissacarídica e
minerais (magnésio, potássio, cálcio e sódio) (DC, 2014).

Os prebióticos são definidos como ingredientes fermentados

seletivamente, que conferem benefícios ao bem-estar e à saúde do hospedeiro,
induzindo alterações específicas, tanto na composição quanto na atividade da
microbiota gastrointestinal. São considerados prebióticos aqueles que:

• Resistem à digestão no estômago e no intestino delgado e ficam

disponíveis no cólon;
• É fermentado pela microflora intestinal;
• Estimula seletivamente o crescimento e / ou a atividade de bactérias
intestinais potencialmente associadas à saúde e bem-estar.
As fibras prebióticas são então fermentadas no intestino promovendo o
aumento ou diminuição da produção de metabólitos bacterianos relacionados à
saúde, crescimento de micro-organismos benéficos e diminuição de patógenos
intestinais. Esse é um ponto importante de atuação, pois esse balanço positivo
para o aumento da população saudável e diminuição dos micro-organismos

15
patógenos fortalecem o sistema imunológico (SLAVIN, 2013; TERPEND et al.,
2013).

Terpend e colaboradores (2013) estudaram o efeito da administração

repetida, a longo prazo, de fibra acácia (Fibregum) e FOS (fruto-oligosacarídeos)
na composição e metabolismo da microbiota intestinal. Observaram que FOS foi
fermentada principalmente no cólon proximal, enquanto a fibra acácia foi
fermentada mais gradualmente. Espera-se que a fermentabilidade específica da
fibra e a localização da fermentação ao longo do cólon sejam diferentes,
dependendo do peso molecular, do grau de polimerização e substituição, do
acesso enzimático das unidades de sacarídeos e do tipo de monossacarídeos
após a digestão (BLAZEK; GILBERT, 2010).

Suas análises também mostraram que o consumo da fibra acácia por

bactérias aumentou durante as 3 semanas de tratamento uma propriedade de
adaptação e proporcionou uma melhora na motilidade intestinal e na absorção
de água e sais. Também aumentou o metabolismo sacarolítico distalmente no
cólon (maior produção de lactato e butirato no cólon descendente, propianato no
cólon transversal e butirato no cólon descendente – Fig.7), que é um processo
fornecedor de energia para o epitélio intestinal (o butirato atua como principal
fonte de energia para o epitélio intestinal e tem efeitos protetores) e proporciona
o aumento de substratos para o fígado (o propianato tem atividade local
semelhante no intestino em comparação com o butirato, mas também é
transportado para o fígado, onde demonstrou ter efeitos positivos para o
colesterol e efeitos no controle glicêmico).

É comumente aceito que a inflamação é frequentemente associada a uma

comunidade microbiana intestinal disbiótica. O Fibregum™ mostrou uma
melhora no crescimento de Bifidobacteria, especialmente B. Longum e
Lactobacilli no cólon. Esse favorecimento também é reflexo dos parâmetros
citados, como a redução do pH no intestino por digestão dessas fibras favorece
o crescimento de bactérias acidófilas e lácticas.

Esses relatos também foram apresentados por Daguet e colaboradores

em 2016, que observaram todas as modificações acima e que o FOS e a fibra

16
de acácia foram capazes de modular a concentração de espécies como
Roseburia sp., F. prausnitzii e Bifidobacterium spp., principalmente no nível da

Figura 7–Resposta da produção dos três principais SCFA após o consumo de Fibregum por 3
semanas.

A. Produção dos três principais SCFA (acetato, propionato e butirato) expressos como a diferença entre
a média do controle e a dos períodos de tratamento em cada compartimento do cólon. B. DP médio da
produção de amônio durante o controle e os períodos de tratamento no cólon ascendente (AC),
transversal (TC) e descendente (DC)
Ácidos graxos de cadeia curta (SCFA); AG: Fibregum; FOS: fruto-oligosacarídeos; DP: Desvio padrão
Adaptado de TERPEND et al., 2013

mucosa, confirmando seu potencial prebiótico. A diminuição de F. prausnitzii está

associada a doença de Crohn.

17
 O trabalho de Daguet (2016) mostrou que a fibras têm a capacidade de
modular a função da barreira epitelial, induzindo um aumento no TEER (medida
da resistência elétrica transepitelial) das células Caco-2 (adenocarcinoma de
cólon humano). Como a fibra acácia é degradada lentamente ela é capaz de
proporcionar o crescimento microbiano em todo o cólon, com alguns efeitos mais
proeminentes no cólon distal, como o aumento da produção de SCFA, por
consequência aumento da IL-10 pelo linfócito T, diminuição dos níveis de IL-6 e
da atividade de NF-κB / AP-1. (DAGUET et al., 2016; VINOLO et al., 2011).

Na figura 8 observa-se que os comensais promovem a indução de células

T reguladoras, por meio da detecção direta de produtos ou metabólitos
microbianos por células T ou células dendríticas. Comensais adicionais
promovem a indução de células Th17 que podem regular a função e a
homeostase das células epiteliais. No contexto da inflamação, mecanismos
semelhantes podem ser responsáveis pelo papel regulador da microbiota. Já na
posição de inflamação, metabólitos derivados comensais, podem ter um efeito
sistêmico nas células inflamatórias. Por exemplo, o SCFA pode inibir a ativação

Figura 8 - Promoção da regulação imune pela microbiota durante estado estacionário e inflamação

Adaptado deBekaid, 2015

18
de neutrófilos. Após a entrada no tecido, os monócitos inflamatórios também
podem responder a ligantes de origem microbiana produzindo mediadores como
o PGE 2, que limitam a ativação de neutrófilos e os danos nos tecidos (BELKAID,
2015).

ImmunellTM Padronizado 60% de Nucleotídeo

O Immunel é ativo derivado do um extrato de levedura com uma pureza
de nucleotídeos de 60% e associado a fibra de acácia. Os nucleotídeos estão
naturalmente presentes nos alimentos e no leite materno, são encontrados em
todas as células vivas do corpo. Eles têm sido utilizados há anos para apoiar o
corpo em fase de crescimento, no sistema imunológico e na função intestinal.
(HESS; GREENBERG, 2012).

Os nucleotídeos (NTs) e seus produtos metabólicos desempenham

papéis importantes na estrutura e função fisiológica. São unidades compostas
por um açúcar, um grupo fosfato e uma base nitrogenada, no Immunel encontra-
se os nucleotídeos de purinas (adenina e guanidina) de piridinas (citosina e
uracil) (Fig. 9). Eles compõem os ácidos nucleicos - DNA e RNA, bem como
desempenham diversos papéis no metabolismo energético, regulação
enzimática e transdução de sinal e como componentes estruturais das
coenzimas. Embora possam ser sintetizados de novo, vários tecidos com taxas
de rotatividade rápida, como o intestino, apresentam condições que geram uma
demanda crescente por síntese de ácidos nucleicos. Isso pode ser observado
em lesões no intestino, períodos de crescimento rápido, imunossupressão ou
diminuição de ingestão de aminoácidos. O tratamento desses desarranjos pode

Figura 9 - Estrutura básica dos nucleotídeos.

Adaptado: Hess e Greenberg, 2012

19
se beneficiar de um suprimento exógeno de NTs. (HESS; GREENBERG, 2012;
XU et al., 2013).

Os nucleotídeos de adenina, por exemplo, fazem parte de várias

coenzimas essenciais à bioquímica da vitamina. Estes incluem o DNA, a flavina
e o dinucleótido (FAD) e a coenzima A. Os nucleotídeos também desempenham
um papel na regulação da energia celular e na homeostase das proteínas para
facilitar o reparo, a recuperação e a reposição da função do tecido. (HESS;
GREENBERG, 2012).

Os nucleotídeos são consumidos principalmente na proteína dietética e

são convertidos em ácidos nucleicos no trato intestinal por enzimas proteolíticas.
As fosfodiesterases facilitam a decomposição em nucleotídeos, que são
hidrolisados em nucleosídeos pela fosfatase alcalina no lúmen. Os enterócitos
possuem uma capacidade limitada para a síntese de novo de todas as purinas.
As vias de recuperação são preferencialmente usadas na mucosa intestinal
sempre que as purinas fazem parte da dieta. Já a capacidade de síntese de
pirimidina é alta; no entanto, esse processo exige energia. Além disso, os pools
de nucleotídeos intestinais são baixos em comparação com outros tecidos e os
nucleotídeos da dieta são incorporados pelo intestino em quantidades
consideráveis. Dos 2% a 5% dos nucleotídeos da dieta incorporados nos pools
corporais, utilizados para a síntese de ácidos nucleicos, 25% a 50% são
encontrados no trato gastrointestinal. Portanto, dada a possível ausência da
capacidade de sintetizar purinas e a ineficiência na síntese de pirimidinas, fontes
exógenas de nucleotídeos podem ser necessárias para atender aos requisitos
do trato gastrointestinal (HESS; GREENBERG, 2012).

Enxertos de intestino delgado de intestino de rato fetal transplantado

foram usados para examinar lesão de reperfusão isquêmica e jejum de longo
prazo administrado por nutrição parenteral. Nucleotídeo e privação de
nucleosídeo resultaram em crescimento e desenvolvimento deficientes,
distribuição anormal de nervos e degeneração da estrutura da camada muscular
em enxertos como em comparação com enxertos em ratos alimentados com uma
mistura de nucleotídeo-nucleosídeo. Os nucleotídeos apoiaram o
desenvolvimento de vilosidades no intestino nativo e do enxerto. Esses achados

20
 sugeriram que os nucleotídeos influenciam o crescimento, proteção e
manutenção intestinal no transplante de intestino delgado. Como suporte
adicional, os ratos mantidos em nutrição parenteral padrão suplementado com
uma mistura de nucleosídeo-nucleotídeo após ressecção intestinal maciça
demonstrou atrofia da mucosa inicial atenuada e renovação celular intestinal
melhorada (IIJIMA et. al., 1996).

Tabela 1 - Estudos Clínicos Representativos em Adultos com Nucleotídeos

Estudo Material Resultados

Adultos saudáveis suplementados com Imune Diminuição menor na IgA salivar pós-exercício
nucleotídeos e exercícios prolongados Aumento menor no cortisol pós-exercício
Adultos saudáveis suplementados com Imune Diminuição menor na IgA salivar pós-exercício
nucleotídeos e exercícios de intensidade Aumento menor no cortisol pós-exercício
máxima
Adultos saudáveis suplementados com Sangue e urina 2 g / d de nucleotídeos manteve o ácido úrico
nucleotídeos para analisar os níveis de ácido normal
úrico no sangue e na urina níveis
4 g / d de nucleotídeos causaram um ligeiro
aumento
níveis de ácido úrico no plasma
A deficiência de proteína reduziu o ácido úrico
urinário
excreção e aumento do ácido úrico no plasma
níveis

Estudos em humanos avaliando os efeitos dos nucleotídeos

suplementares como um nutriente isolado são limitados a indivíduos saudáveis
no contexto de exercícios e segurança relacionada aos níveis de ácido úrico.
Esses estudos foram compilados por HESS; GREENBERG, 2012 e estão
listados na Tabela 4. Os efeitos ergogênicos de um suplemento de nucleotídeos
(altos níveis de uridina dietética específica, purificada, extraída de levedura,
citidina, timina, adenosina e precursores de nucleotídeo de guanosina e RNA)
administrado por 60 dias na resposta de IgA salivar e cortisol após o exercício
de ciclo de alta intensidade de curta duração e exercício de ciclo de endurance
prolongado em homens treinados foram investigados. Os níveis de IgA salivar
pós-exercício foram consistentemente mais elevados nos grupos que receberam

21
um suplemento de nucleotídeo em comparação com os grupos de placebo e
controle. Os níveis de cortisol pós-exercício foram significativamente menores
após a suplementação de nucleotídeos em comparação com os grupos placebo
e controle. Portanto, os resultados indicam que a suplementação crônica de
nucleotídeos pode neutralizar a resposta hormonal associada ao estresse
fisiológico, resultando em uma resposta imune aumentada.

L-Glicina
A L-glicina é um aminoácido simples e não essencial, que consiste em
uma única molécula de carbono ligada a um grupo amino e um grupo carboxila
e é sintetizada a partir da serina, treonina, colina e hidroxiprolina (WANG et al.,
2013). Ela é um componente da glutationa tripipeptídica, do ácido glicocólico e
dos ácidos biliares secretados no lúmen do intestino delgado, sendo necessária
na conjugação de ácidos biliares para a digestão da gordura da dieta e na
absorção dos ácidos graxos de cadeia longa (RAZAK et al., 2017; WANG et al.,
2013).

A glicina exerce sua função por meio de transportadores e receptores de

glicina (GlyR). A ativação do GlyR leva a aumentos na condutância do cloreto,
resulta no influxo de íons cloreto, hiperpolarização da membrana. Nas células
imunes, a hiperpolarização inibe a abertura dos canais de cálcio operados por
tensão (COVs), os íons cálcio entram ativando essas células, resultando, entre
outros, na atenuação da formação de TNF-a e ROS. (Fig. 10)(PETRAT et al.,
2012; WANG et al., 2013; ZHONG et al., 2003).

Um estudo realizado em ratos por Lee e colaboradores em 2002, mostrou

efeitos protetores da glicina na lesão de isquemia-reperfusão no intestino. A
infusão com 20% de glicina também aumenta o teor de proteína da mucosa,
diminui a atividade da mieloperoxidase intestinal e mantém a atividade da
glutaminase da mucosa. (LEE et al., 2002). O intestino possui vários tipos de
sistemas de transporte por membrana que usam glicina como substrato para
aumentar a captação celular. Os transportadores de glicina do tipo 1(GLYT-1)
estão presentes na membrana basolateral dos enterócitos e sua principal função
é importar glicina para as células. O papel da glicina nas células é cuidar dos
principais requisitos do enterócito (HOWARD et al., 2010).

22
 Figura 10–Representação da Glicina como um neurotransmissor
inibitório e um inibidor da ativação das células imunes.

Adaptado de Petrat et al., 2012

L-Glutamina
A glutamina é o aminoácido mais abundante e versátil presente no
organismo humano e a sua taxa de consumo pelas células imunológicas é
semelhante ou superior à glicose. É um aminoácido não essencial e
proteogênico, ou seja, aminoácidos que são incorporados às proteínas e
representa 5 a 6% dos aminoácidos ligados. Os pulmões, fígado, cérebro,
músculos esqueléticos e tecido adiposo têm atividade de síntese de glutamina
específica do tecido do órgão. Sua concentração e disponibilidade dependem
do equilíbrio entre sua síntese e/ou liberação e a captação, que é feita
principalmente pela mucosa intestinal, os leucócitos e as células dos túbulos
renais, que apresentam alta atividade da glutaminase e cofatores capazes de
degradar a glutamina(CRUZAT et al., 2018).

Várias enzimas estão envolvidas no metabolismo da glutamina; as duas

principais enzimas intracelulares são a glutamina sintetase (GS) e a glutaminase
dependente de fosfato (GLS ou PDG phosphate-dependent glutaminase). A GS
é responsável por desencadear a reação que sintetiza glutamina a partir do íon
amônio (NH4+) e glutamato através do consumo de ATP, enquanto GLS é

23
responsável pela hidrólise da glutamina, que a converte novamente em
glutamato e NH4+. Com relação à localização intracelular, a GS é encontrada
principalmente no citosol, enquanto a GLS (em sua forma ativa) é encontrada
principalmente nas mitocôndrias. Esses locais são compatíveis com as funções
das enzimas: o GS produz glutamina para a síntese de proteínas e nucleotídeos
citoplasmáticos, enquanto o GLS catalisa a conversão da glutamina em
glutamato como um passo importante para a entrada do ciclo de Krebs (ciclo do
ácido tricarboxílico -TCA). Portanto as concentrações sanguíneas de glutamina
são dependem das atividades da GS ou GLS (SCHOUSBOE; SONNEWALD,
2016).

Em condições de câncer, sepse, infecções, cirurgias e traumas ou até

mesmo durante exercício físico intenso e prolongado, a síntese endógena de
glutamina pode não atender às demandas do corpo em condições catabólicas. A
glutamina assume o papel de um aminoácido condicionalmente essencial
nessas condições de deficiência, promovendo um aumento concomitante na
expressão de GLS e inibindo a ação da GS e o alto catabolismo tecidual leva a
um estoque reduzido de glutamina nos tecidos humanos, principalmente no
músculo e no fígado (Fig. 11) (LABOW; SOUBA; ABCOUWER, 2001).

A hidrólise da glutamina em glutamato, que é catalisada pelo GLS,

corresponde à primeira reação resultante do consumo de glutamina e a GLS tem
alta atividade e afinidade pela glutamina no intestino, logo a sua concentração
tecidual é baixa. Mas essa é a condição ideal, pois essa modulação mantém a
integridade do tecido, impedindo a translocação bacteriana para a corrente
sanguínea e permite a absorção adequada dos nutrientes (KIM; KIM, 2017).

Quais são as consequências dessa baixa concentração de glutamina nos

tecidos? O aminoácido circulante é responsável por fornecer átomos de
nitrogênio à síntese de purinas, pirimidinas e amino-açúcares, incluindo assim a
manutenção do metabolismo dos nucleotídeos, que são especialmente
importantes para os enterócitos durante o desenvolvimento intestinal, maturação
e reparo da função da barreira intestinal (MCCAULEY; KONG; HALL, 1998).
Essa modulação da inflamação e a regulação das respostas ao estresse e
apoptose. Se a alta degradação da glutamina persiste um grande número de vias

24
metabólicas e mecanismos que dependem da disponibilidade de glutamina são
afetados, resultando em imunossupressão (KIM, 2011; WANG et al., 2015).

Figura 11 - O fluxo metabólico entre tecidos da glutamina a partir do músculo esquelético, fígado
e intestino.

Abreviações: Glutamina, GLN; glutamato, GLU; aspartato, ASP; arginina, ARG; leucina, LEU; alanina,
ALA; glicose, Gluc; piruvato, Pyr; piruvato desidrogenase; PDC; piruvato carboxilase, PC; malato desidrogenase,
MD; gliceraldeído-3-fosfato, G3-P; lactato, Lac; triacilglicerol, TG; 5-fosfato de ribose, R5P; alanina aminotransferase,
ALT; glutamato desidrogenase, GDH; glutamina sintetase, GS; glutaminase, GLS; óxido nítrico sintase indutível,
iNOS; proteína de choque térmico intracelular, iHSP; fator de choque térmico 1, HSF-1; elementos de choque térmico,
HSEs; sirtuína 1, SIRT1; via biossintética da hexosamina, HBP; amônia, NH 3; glutationa, GSH; GSH oxidado,
GSSG; glutationa S-redutase, GSR; proteína cinase B, Akt; Proteína quinase ativada por AMP, AMPK; complexos mTOR 1
e 2, mTORC1 / 2, cinases reguladas por sinal extracelular, ERK; c-Juncinases N-terminais, JNK; ácido gama-aminobutírico,
GABA.

A glutamina mantém a integridade do tecido intestinal promovendo a

proliferação de enterócitos, otimiza as ações dos fatores de crescimento (fator
de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento semelhante à insulina
(IGF-I), fator de crescimento transformador alfa (TGF-α) e a indução da

25
expressão de proteínas de junção estreita (claudin-1, claudin-4, Ttightjunction).
Para mais, as vias de sinalização pró-inflamatória, como o fator nuclear κB (NF-
κB) e os transdutores de sinal e ativadores da via de transcrição (STAT), são
inibidos pela glutamina. A glutamina suprime a apoptose extensa, participando
da síntese da glutationa e regulando a expressão mediada pelo fator de choque
térmico (HSF-1) das proteínas de choque térmico (HSPs). A glutamina diminui o
estresse do retículo endoplasmático (ER) e promove a autofagia, inibindo o
mTOR (mammalian-target of rapamycin), protegendo as células intestinais de
condições estressantes(ACHAMRAH; DECHELOTTE; COEFFIER, 2017; KIM;
KIM, 2017).

Coeffier e colaboradores (2001) verificaram que a glutamina reduz a

produção de citocinas pró-inflamatórias pela mucosa intestinal humana,
provavelmente por uma via pós-transcricional. A glutamina pode ser útil para
modular condições inflamatórias com produção desequilibrada de citocinas

Tabela 2 -Dados sobre a produção de IL-6, IL-8 e IL-4 por

biópsias duodenais humanas em cultura, conforme medidas em meios de
cultura

As biópsias foram cultivadas sem glutamina (-/-), apenas com glutamina in

vitro (-/+) ou após glutamina in vivo e com glutamina in vitro (+/+). Os
resultados (pg / mg de tecido úmido) são medianos (intervalo) de nove séries
de experimentos; * P 0,05 entre -/- e -/+ e ** P ≤0,01 entre -/- e +/+.Dados
obtidos de Coeffier et. al, 2001.

(Tabela 1).

A disponibilidade e metabolismo da glutamina do corpo também está

diretamente associada ao tecido muscular esquelético. O conteúdo
intramuscular de glutamina corresponde a 50-60% do total de aminoácidos livres
encontrados no tecido muscular esquelético. Aproximadamente 80% da
glutamina corporal é encontrada no músculo esquelético e essa concentração é
30 vezes maior que a registrada no plasma humano. Durante o estado pós-
absortivo, aproximadamente 50% da síntese de glutamina no músculo

26
esquelético ocorre através da captação de glutamato pela corrente sanguínea,
fato que caracteriza parte do ciclo de glutamina-glutamato (CRUZAT et al.,
2018).

No fígado também são observados resultados positivos. Ele é

responsável pela função metabólica e inclui desintoxicação de constituintes
sanguíneos provenientes do trato digestivo, produção de bile para ajudar na
digestão, metabolismo de carboidratos, lipídios, proteínas e drogas, equilíbrio do
pH sanguíneo, síntese de proteínas plasmáticas e o armazenamento e síntese
de glicogênio e lipídios. Portanto, a glutamina é crucial para o metabolismo
energético e a proliferação de hepatócitos no fígado (BODE, 2010; KARINCH et
al., 2001).

A glutamina desempenha um papel crítico no metabolismo de

aminoácidos, proteínas e nitrogênio; ela é necessária como um componente
básico das proteínas e também fornece uma fonte de nitrogênio para a
biossíntese. Para populações saudáveis, a L-glutamina sintetizada e liberada
pelo músculo esquelético é suficiente para manter a disponibilidade e a
homeostase da glutamina. Por outro lado, em situações catabólicas graves, pode
ser observada disponibilidade insuficiente de glutamina no organismo, e é
necessário o suprimento exógeno. É importante observar que a suplementação
de L-glutamina pode não impedir a inflamação, danos, doenças, mas pode ajudar
na recuperação de células, aprimorando as defesas celulares, atenuando a
apoptose e a resposta inflamatória descontrolada.

N-acetil-L-Cisteína
A L-cistina é um aminoácido não essencial, praticamente insolúvel na
água. Em função de sua insolubilidade, a L-cistina é pouco utilizada na
suplementação, sendo substituída pela sua precursora a N-acetil-L-cisteína
(NAC), sua forma mais biodisponível. A cisteína é um aminoácido sulfurado e
isso lhe confere a capacidade de neutralizar os radicais livres, não essenciais,
de cadeia lateral alifática e solúvel em água. Além disso ela é precursora da
glutationa, está presente na queratina dos cabelos, pele e unhas; entra na
formação do colágeno e atua como antioxidante juntamente com a vitamina E e
o selênio. No organismo, a L-cisteína é sintetizada a partir da homocisteína e da

27
serina e depende das vitaminas B6, B12 e do ácido fólico. Na deficiência destas
vitaminas pode ocorrer um acúmulo da homocisteína por deficiência na sua
metabolização. (CHOVERT, 2013; HOU et al., 2013).

A NAC é rapidamente metabolizada pelo intestino delgado para produzir

glutationa e, ao interagir com espécies reativas de oxigênio (ERO), ela atua como
um eliminador de radicais livres, desempenham papéis críticos no corpo,
incluindo a desintoxicação e a proteção das células e componentes celulares
contra o estresse oxidativo. Assim, a NAC tem efeitos benéficos na
desintoxicação e na prevenção de doenças, incluindo câncer, distúrbios
cardíacos, infecção, toxicidade hepática induzida por acetaminofeno e toxicidade
por metais (HOU, 2015; HOU et al., 2013).

Lee e Kang (2019) realizaram um estudo do perfil de expressão gênica do

intestino delgado do porco, após o tratamento com NAC na dieta, sob desafio
com LPS (lipopolissacarídeos) e investigaram os efeitos do NAC nas células
epiteliais intestinais in vitro. E eles observaram que suplementação de NAC na
dieta sob desafio com LPS alterou a expressão do intestino delgado de 959

Figura 12–Fotos de microscopia que demonstram o que

tratamento com NAC protege a função da barreira intestinal sob desafio
com LPS

Coloração por imunofluorescência mostrando os efeitos de NAC na

expressão da proteína de junção estreita 1 (ZO-1) em células IPEC-J2
desafiadas por LPS. Os núcleos foram corados com DAPI.
Imagem obtida dos estudo de Lee e Kang, 2019

28
genes relacionados à resposta imune, resposta inflamatória, processo de
redução da oxidação, interação do receptor de citocina-citocina e sinalização
mediada por citocinas, via de sinalização do receptor Toll-like, Jak-STAT via de
sinalização e via de sinalização de TNF. O tratamento com NAC também reduziu
significativamente o estresse oxidativo nas células IPEC-J2 induzidas por LPS e
aliviou a função da barreira intestinal e a cicatrização de feridas (Fig.12)

Outro estudo com delineamento parecido, realizado por Hou e

colaboradores (2013) indicou que a suplementação com NAC alivia a inflamação
intestinal induzida por LPS por meio da regulação da sinalização redox, fator de
crescimento epidérmico (EGF), receptor de EGF (EGFR) e por meio do receptor
tipo 4 Toll (TLR4).

Vitamina D3
A vitamina D entra no corpo por meio da alimentação (cerca de 20% da
vitamina D3 é assumida com a dieta) ou é sintetizada pela pele (80%) após a
exposição à UVB. A vitamina D3 torna-se biologicamente ativa após a
hidroxilação no fígado pelas enzimas citocromo P450, tornando-se 25(OH)D3 ou
calcidiol. Isso é catalisado predominantemente pelo CYP2R1, mas outras
enzimas (CYP27A1, CYP3A4 e CYP2J2) também podem contribuir. Embora as
informações sobre a expressão e regulação do CYP2R1 no tecido intestinal
humano sejam limitadas, o CYP3A4 é expresso em células epiteliais do cólon
humano e é regulado pela sinalização de vitamina D (DIMITROV; WHITE, 2017;
SASSI; TAMONE; D’AMELIO, 2018).

Para criar a forma biologicamente ativa da vitamina D, outro grupo

hidroxila é adicionado e o metabólito totalmente ativo 1,25(OH)2D3 (calcitriol) é
formado no rim pela enzima CYP27B1 e em vários tecidos periféricos. O fator de
crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23) controla a síntese da enzima CYP27B1.
A síntese de 1,25(OH)2D3 nos rins é regulada em uma alça de feedback negativo
renal: altos níveis de 1,25(OH) 2D3 e FGF-23 inibem o CYP27B1 e induzem o
citocromo P450 que transforma a 1,25(OH)2D3 na forma inativa (SASSI;
TAMONE; D’AMELIO, 2018).

29
 Além do rim, o CYP27B1 é expresso por outros tipos de células, incluindo
células imunológicas. Essas células produzem 1,25(OH)2D3 que tem efeitos
autócrinos e/ou parácrinos. A regulação da síntese do CYP27B1 nas células
imunológicas é diferente dos sinais que regulam a produção renal. Sinais
inflamatórios, como LPS e citocinas, induzem a produção de CYP27B1 em
monócitos e macrófagos (CARLBERG, 2019; STOFFELS et al., 2006).

O 1,25(OH)2D3 se liga ao receptor de vitamina D (VDR-vitamin

D receptor), um membro da família de receptores nucleares de fatores de
transcrição regulados por ligantes, para obter respostas celulares genômicas e
não genômicas como efeitos associados aos receptores X retinóides
relacionados (RXRs) e a formação dos elementos de resposta à vitamina D
(VDREs). A ligação de VDR/RXR a VDREs fornece uma base mecanicista para
a ativação da expressão de genes alvo específicos por sinalização de vitamina
D, sendo que está presente nas células epiteliais intestinais e imunes residentes
(IECs) (Fig. 13) (BARBÁCHANO et al., 2017; COLOTTA; JANSSON; BONELLI,
2017; LIU et al., 2013).

30
 Figura 13 – Representação da transcrição dos genes alvo (endócrinos) pela
ligação do 1,25(OH)2D3as células intestinais ligada ao VDR.

Adaptado de Barbáchano et al., 2017

A vitamina D é um pró-hormônio amplamente difundido como agente

nutricional para o raquitismo e suas ações clássicas estão associadas à
absorção de cálcio e à saúde óssea. Entretanto, em função de seus sítios
receptores citados, estudos apontam que a vitamina D é capaz de modular o
sistema imunológico inato, aumentando também a capacidade fagocítica nas
células imunes e reforçando a função de barreira física das células epiteliais.
Tomados em conjunto, esses dados apontam para um papel da vitamina D na
defesa do organismo contra patógenos (SASSI; TAMONE; D’AMELIO, 2018).

Dentre os estudos que relacionam a vitamina D e a imunidade, existem

evidências crescentes de que a sinalização da vitamina D tem impacto nos
aspectos da fisiologia intestinal, contribuindo para uma homeostase entérica
saudável. A vitamina D exibe uma série de efeitos extra esqueléticos,
particularmente na imunidade inata. Notavelmente, estimula a produção de
receptores de reconhecimento de padrões, peptídeos antimicrobianos e
citocinas, que estão na vanguarda das respostas imunes inatas. Eles
desempenham um papel na detecção da microbiota, na prevenção do
crescimento excessivo de bactérias e complementam as ações da sinalização
da vitamina D na melhora da função da barreira intestinal. A vitamina D também

31
favorece a diferenciação e função das células T tolerogênicas, em vez de
inflamatórias. A função imune inata comprometida e a imunidade adaptativa
hiperativa, bem como a função defeituosa da barreira intestinal, foram
associadas à doenças intestinais inflamatórias e, coletivamente, estudos até o
momento revelam que a sinalização de vitamina D tem efeitos generalizados na
homeostase intestinal (DIMITROV; WHITE, 2017).

O intestino é um local ativo de sinalização de vitamina D. É importante

ressaltar que todas as populações celulares encontradas no intestino (epitelial,
mielóide e linfóide) possuem atividade do CYP27B1, independente dos sinais
reguladores que acontecem no rim. Isso sugere que o 1,25(OH) 2D3 pode ser
produzido localmente e agir não apenas de forma intrácrina, que é uma forma
especializada de comunicação autócrina, visando a atuação dentro da própria
célula, não chegando a haver exteriorização do sinal e faz-se necessário um
receptor intracelular, mas também de maneira autócrina/parácrina para regular
o VDR(BIKLE, 2014; LIU et al., 2013).

Globalmente, os resultados dos estudos descritos mostram que os efeitos

da sinalização da vitamina D no intestino resultam em função da barreira
reforçada e respostas imunológicas inatas aprimoradas. Essas ações são
propícias à microbiota saudável e à prevenção de infecções. (DIMITROV;

Figura 14 - Modelo de trabalho do VDR intestinal na regulação da

atividade da autofagia, função das células de Paneth e homeostase microbiana.

Adaptado de Sun, 2016.

32
WHITE, 2017). Verificou-se também que as células de Paneth - células epiteliais
intestinais conhecidas por secretarem peptídeos antimicrobianos - são reguladas
pelo VDR (Fig.14) (SUN, 2016).

Zinco TasteFree
O zinco (Zn) é um micronutriente essencial para atividades celulares
básicas, como crescimento, diferenciação e sobrevivência celular. A deficiência
de Zn deprime as respostas imunes inatas e adaptativas. Ele é o segundo metal
mais abundante no corpo humano, com 2 a 4 gramas distribuídas por todo o
corpo e a sua homeostase é fortemente controlada pela atividade coordenada
dos transportadores e metalotioneínas de Zn, que regulam além do transporte,
a distribuição e o armazenamento. Há evidências crescentes de que o Zn se
comporta como uma molécula de sinalização, facilitando a transdução de uma
variedade de cascatas de sinalização em resposta a estímulos extracelulares
(FUKADA; KAMBE, 2014; HOJYO; FUKADA, 2016).

Dentre os locais reconhecidos de atuação do Zn podemos citar a resposta

dos neurônios na presença de zinco circulante, atuando como neurotransmissor.
Ele tem a capacidade de desencadear e mimetizar ações hormonais, fatores de
crescimento e citocinas, e esse fato sugere um comportamento de molécula
sinalizadora, como o cálcio e o AMPc. Por meio dos canais e transportadores de
Zn ele regula uma variedade de cascatas de sinalização mediadas por
receptores e a ação é denominada “sinalização de Zn” (HIRANO et al., 2008;
HOJYO; FUKADA, 2016).

Estudos demonstram que durante a deficiência de zinco, funções das

células imunes ficam prejudicadas, resultando em atividade fagocítica reduzida
(Fig. 15) e alteração da defesa do hospedeiro (MAARES; HAASE, 2016). Os
neutrófilos secretam IL-8, uma quimiocina que atrai granulócitos adicionais e
atua como quimioatraente para células T. Além disso, eles liberam o antagonista
anti-inflamatório do receptor de IL-1 (IL-1ra), que destaca seu papel na regulação
e resolução da resposta inflamatória. Os LPS da parede celular de bactérias
gram-negativas induzem a liberação de IL-8 e IL-1ra. Maares e Haase mostram
que esse mecanismo é prejudicado pela privação de zinco, indicando a

33
importância do zinco para a função dos granulócitos. Os números de células
imunes são, na maioria dos casos, diminuídos durante a deficiência de zinco. A
defesa imunológica imediata contra patógenos ainda é mantida, porque a
fagocitose e o rompimento oxidativo não diminuem em macrófagos e monócitos,
a menos que a deficiência de zinco se torne muito grave. A liberação de citocinas
é particularmente prejudicada, levando a comunicação e regulação intercelular
alteradas. (HASAN; RINK; HAASE, 2016; MAARES; HAASE, 2016).

Figura 15–Representação da imunidade inata e adaptativa durante a deficiência de zinco

Adaptado de Maares; Haase, 2016

34
 Tabela nutricional

GUARDIAN
Tecido Linfoide Associado ao Intestino
Caixas com 30 sachês de 8 gramas
Sugestão de Uso
Adicione um sachê (8g) em aproximadamente 200ml
(1 copo) de água gelada e misture até a total
homogeneização. Beba imediatamente após o preparo.
Tabela Nutricional
Em
Quantidade por porção
Miligramas
Ácido Ascórbico 500mg
Beta Glucanas de Levedura 70% 125mg
Fibregum - Fibra da Acácia 2850mg
Immunell Padronizado 60% de
Nucleotide 150mg
L-Glicina 1490mg
L-Glutamina 1500mg
N-acetilcisteína 300mg
Vitamina D3 1000 UI
Zinco TasteFree 7,5mg

35
 Referências
ACHAMRAH, N.; DECHELOTTE, P.; COEFFIER, M. Glutamine and the regulation of
intestinal permeability: From bench to bedside. Current Opinion in Clinical Nutrition and
Metabolic Care, v. 20, n. 1, p. 86–91, 2017.

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