1

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 3

2 IMUNOLOGIA CLÍNICA ...................................................................................... 4

2.1 Imunidade ........................................................................................................... 4

2.2 Origem e vigilância ............................................................................................. 5

2.3 Principais elementos do sistema imunológico..................................................... 9

2.4 Imunidade natural e imunidade adquirida ......................................................... 12

3 IMUNOLOGIA CLÍNICA: RESPOSTA IMUNE E TIPOS DE SORO ................. 15

3.1 Sangue e seus componentes............................................................................ 17

3.2 Soros e seus tipos ............................................................................................ 18

4 CICLOS DE VIDA E A RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA .............................. 19

4.1 Resposta imune adaptativa .............................................................................. 20

5 PROCESSO INFLAMATÓRIO .......................................................................... 29

5.1 Principais aspectos do processo inflamatório ................................................... 30

5.2 Inflamação aguda ............................................................................................. 32

5.3 Inflamação crônica ............................................................................................ 33

5.4 Mediadores do processo inflamatório ............................................................... 34

5.5 Principais biomarcadores utilizados na avaliação do estado inflamatório ......... 38

6 SISTEMA IMUNE DAS DOENÇAS ................................................................... 42

6.1 Reações de hipersensibilidade ......................................................................... 43

7 DIAGNÓSTICO IMUNOLÓGICO DE INFECÇÕES BACTERIANAS ................ 54

7.1 Papel do Imunodiagnóstico em infecções bacterianas ..................................... 54

8 VACINAS .......................................................................................................... 61

8.1 Mecanismo de ação das vacinas ...................................................................... 63

9 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.................................................................. 66

2
1 INTRODUÇÃO

Prezado aluno!

O Grupo Educacional FAVENI, esclarece que o material virtual é semelhante

ao da sala de aula presencial. Em uma sala de aula, é raro – quase improvável - um
aluno se levantar, interromper a exposição, dirigir-se ao professor e fazer uma
pergunta, para que seja esclarecida uma dúvida sobre o tema tratado. O comum é que
esse aluno faça a pergunta em voz alta para todos ouvirem e todos ouvirão a resposta.
No espaço virtual, é a mesma coisa. Não hesite em perguntar, as perguntas poderão
ser direcionadas ao protocolo de atendimento que serão respondidas em tempo hábil.
Os cursos à distância exigem do aluno tempo e organização. No caso da nossa
disciplina é preciso ter um horário destinado à leitura do texto base e à execução das
avaliações propostas. A vantagem é que poderá reservar o dia da semana e a hora
que lhe convier para isso.
A organização é o quesito indispensável, porque há uma sequência a ser
seguida e prazos definidos para as atividades.

Bons estudos!

3
2 IMUNOLOGIA CLÍNICA

Fonte: uol.com

A Imunologia é uma disciplina dentro das ciências biológicas que investiga o

sistema de defesa humano, incluindo as células e as moléculas participantes desse
processo. Algumas dessas células e moléculas do sistema imune, uma vez
produzidas, permanecerão para sempre no organismo que a produziu e, por essa
razão, podem ser utilizadas no diagnóstico de doenças, principalmente das doenças
autoimunes e infectocontagiosas.
O setor de imunologia de um laboratório clínico é um dos mais movimentados,
pois é nele que são feitos diferentes exames, como testes de gravidez, pesquisas de
anticorpos para doenças como Hepatite B e HIV (vírus da imunodeficiência humana),
além da busca por anticorpos importantes em doenças autoimunes, como o fator
reumatoide (FR).
Nesta disciplina, você vai entender sobre o sistema imune, os principais
mecanismos envolvidos nesse sistema, como ele pode ser utilizado, principalmente
em métodos de diagnóstico de doenças infectocontagiosas (RIBEIRO, 2019).

2.1 Imunidade

O termo imunidade, derivado do latim immunis (isento), foi adotado para

designar essa proteção naturalmente adquirida contra doenças como o sarampo. O

4
surgimento da imunologia como disciplina estava intimamente ligado ao
desenvolvimento da microbiologia.
O trabalho de Pasteur, Koch, Metchnikoff e muitos outros pioneiros dos estudos
e descobertas de bactérias, fungos e parasitas resultaram na rápida identificação de
novos agentes infecciosos. O impacto de imunização contra doenças infecciosas,
como coqueluche, difteria e varíola, pode ser percebido quando refletimos sobre o fato
de que essas doenças, que eram causas significativas de mortalidade e morbidade,
estão agora tidas como erradicadas.
De fato, é justo discutir que o impacto da vacinação e saneamento no bem-
estar e na expectativa de vida dos seres humanos está no topo entre os avanços
científicos. Na segunda parte do século XX, a imunologia começou a transcender seus
limites iniciais relacionados à microbiologia e a tornar-se mais abrangente,
correlacionando-se com diversas outras ciências.
O estudo dos mecanismos de defesa imunológica ainda é uma importante área
de pesquisa, e os imunologistas estão envolvidos em uma gama ainda mais ampla de
áreas, tais como, controle de diferenciação do tecido, transplante, imunoterapia do
câncer, entre outras (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).
Neste capítulo, você aprenderá sobre os elementos formadores da resposta
imune, os eventos/agentes que ativam a resposta imune e parâmetros de
diferenciação das respostas imunes inata e adaptativa.

2.2 Origem e vigilância

A imunologia pode ser compreendida como o estudo da defesa do corpo contra

a infecção. Estamos continuamente expostos a microrganismos, muitos dos quais são
patogênicos. O mecanismo celular pelo qual o corpo contrapõe a infecção por esse
patógeno, como ele é identificado e eliminado são processos e mecanismos
abordados pela imunologia que estudamos para entender as defesas do nosso
organismo.
A resposta e a detecção inicial são realizadas pela imunidade inata através de
várias células distintas capazes de reconhecer alguns organismos. Já a resposta de
máxima especificidade é realizada pela imunidade adaptativa, a qual produz

5
anticorpos específicos contra alvos selecionados nos microrganismos e ainda é capaz
de gerar memória imunológica.
O sistema imunológico usa uma matriz complexa de mecanismos de proteção
para controlar e, geralmente, eliminar organismos invasores e toxinas.
Genericamente, o sistema imune baseia-se na detecção de características estruturais
que marcam como alvo um determinado elemento estranho ao organismo (antígeno),
sumariamente determinando-o como distinto das células próprias. Essa discriminação
é essencial para permitir que o organismo elimine a ameaça sem danificar seus
próprios tecidos.
O reconhecimento de antígenos ocorre porque os receptores do nosso sistema
imune reconhecem e ligam-se a partes determinadas desses agentes externos ou
agressores. Dessa forma, a especificidade contra esses agentes, que podemos
chamar de proteína ativadora, ou antígeno, é uma característica-chave. Por exemplo,
a imunização contra o vírus da poliomielite protege apenas contra poliomielite, não
contra o vírus H1N1 da gripe (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).
O sistema imunológico é tão importante para a existência da vida humana que,
quando suprimido, leva a infecções oportunistas por microrganismos que
normalmente não seriam considerados patogênicos. A formação celular do nosso
sistema imunológico começa quando uma célula-tronco hematopoiética, presente na
medula óssea, diferencia-se em célula progenitora mieloide comum ou na progenitora
linfoide comum. O progenitor linfoide comum se diferencia nas principais populações
de linfócitos maduros: células B, células T, células natural killer (NK).
É importante pensar sobre como as funções e como todos os protagonistas do
sistema imune são determinados. Inicialmente, quando se pesquisava e ainda não
havia nomenclatura atribuída às células NK, por exemplo, somente via-se ao
microscópio células que atacavam bactérias. Com a melhoria da tecnologia, novas
descobertas aconteceram e foram-se atribuindo marcadores de superfície, ou seja,
um conjunto de características que as células expressam em sua membrana e que as
caracterizam.
Os marcadores de superfície, também chamados de CD (do inglês ‘cluster of
diferentiation’), associam a presença daquela proteína na membrana à várias
características celulares, como função, origem, estágio de diferenciação, possível
interação com outras células; assim, o conjunto de CD determina várias
6
características da célula, concedendo sua identidade. É assim que pesquisadores e
professores do mundo todo podem identificar células diferentes, pois elas possuem o
mesmo CD ou um mesmo padrão de CD (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).
Células-tronco mieloides (Figura 1) dão origem a diferentes formas de
granulócitos. Células da linhagem de granulócitos que desempenham funções imunes
proeminentes incluem neutrófilos, monócitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos e
mastócitos.
Figura 1 - Demonstração da gênese a partir da medula

Fonte: LOPES, 2017.

Em nós humanos, plaquetas liberam moléculas que agem favorecendo algum

processo ou comunicação celular — chamamos esses elementos de mediadores, e
eles são vitais no processo imune e expandem sua função além de seu papel na
homeostasia.
Neutrófilos produzem grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio
que são citotóxicas para diversos microrganismos. Eles também produzem enzimas
que parecem participar na remodelação e no reparo dos tecidos após a lesão. Os
neutrófilos se acumulam em grandes quantidades em locais de infecção bacteriana e
lesão tecidual e possuem capacidades fagocíticas proeminentes que lhes permitem
sequestrar microrganismos e antígenos particulados internamente, onde podem ser
7
destruídos e degradados. Assim, fica claro que desempenham um papel importante
na depuração de patógenos microbianos e no reparo de lesões teciduais (MURPHY,
2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).
Os eosinófilos são facilmente reconhecidos pelos grânulos citoplasmáticos
proeminentes que contêm moléculas tóxicas e enzimas que são particularmente ativas
contra parasitas. Já os mastócitos e basófilos desempenham papéis importantes na
indução da resposta imune alérgica. São eles que respondem ao pólen e a outros
alérgenos na sua rinite alérgica.
Células fagocíticas da linhagem de monócitos/macrófagos também
desempenham papéis-chave na resposta imune, pegando partes de organismos
invasores, processando-os por proteólise, reduzindo a peptídeos fragmentados e
apresentando-os através de MHC. A apresentação de antígenos pelas células da
imunidade inata é parte fundamental na sua comunicação com a imunidade adaptativa
— é assim que células dendríticas ativam os linfócitos T.
Nessa mesma linhagem, temos células de Langerhans na epiderme, células de
Kupffer no fígado e células da microglia no sistema nervoso central. Dentre as células
apresentadoras de antígeno, a mais impactante é a célula dendrítica, que está
presente na maioria dos tecidos do corpo e concentrada nos tecidos linfoides
secundários (gânglios linfáticos) (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI,
2019).
A especificidade da resposta imune é resultante da forma de reconhecimento
dos linfócitos, que, após o contato com um ativador, sofre edição gênica para produzir
um receptor que reconhece aquele peptídeo; assim, o sistema imune age como se ele
fosse um vigilante ao receber a foto de um alvo a ser combatido. Portanto, os linfócitos
com receptores específicos para o antígeno-alvo são ativados em condições normais
de homeostase (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).
Além disso, como podemos ser expostos aos mesmos patógenos mais de uma
vez, nosso corpo precisa ser capaz de responder mesmo anos após o primeiro contato
ao antígeno. Dessa forma, a evolução nos concedeu a capacidade de desenvolver
memória imunológica, o que significa que uma ou mais exposições a um determinado
antígeno provocam progressivamente respostas melhores.
A maioria das imunizações envolve administração repetida do composto
imunizante, com o objetivo de estabelecer uma resposta protetora duradoura. O
8
aumento da magnitude e duração da resposta do sistema imunológico pela exposição
repetida ao mesmo antígeno se deve à proliferação de linfócitos específicos para o
antígeno após cada exposição.
O número de células respondentes permanecerá aumentado mesmo após o
combate daquele antígeno e seu desaparecimento do nosso sistema. Portanto,
sempre que o organismo é exposto novamente àquele antígeno em particular, há uma
população de linfócitos específicos prontamente disponíveis para ativação e, como
consequência, o tempo necessário para resposta será mais curto e a magnitude da
resposta será maior (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

2.3 Principais elementos do sistema imunológico

Um conceito-chave para definir como o sistema imune funciona é o conceito de

antígenos e sua apresentação, sejam eles próprios ou não, os quais se ligam a
receptores celulares e/ou anticorpos. Para serem capazes de envolver os elementos
da imunidade específica, os antígenos devem ser processados e apresentados às
células imunes. Isso ocorre através das moléculas chamadas complexo principal de
histocompatibilidade (MHC, do inglês ‘major histocompatibility complex’).
Quando falamos exclusivamente do sistema de reconhecimento presente nos
humanos, o MHC é chamado de HLA pelo sistema de reconhecimento de antígenos
leucocitários (é a abreviação para human leukocyte antigen).
A apresentação do antígeno é mediada por moléculas de MHC de classe I e as
moléculas de classe II encontradas na superfície de células apresentadoras (APC, do
inglês antigen presenting cells) e algumas outras células. As moléculas do MHC de
classe I e classe II são similares: elas fornecem peptídeos curtos à superfície celular
e devem ser reconhecidas por células T CD8+ (citotóxicas) e CD4+ (auxiliares),
respectivamente.
A diferença é que os peptídeos são originários de diferentes fontes: endógenas
ou intracelulares para o MHC classe I, e exógenas ou extracelulares para o MHC
classe II. Há também a chamada apresentação cruzada, na qual os antígenos
exógenos podem ser apresentados por moléculas MHC classe I. Os antígenos
endógenos também podem ser apresentados pelo MHC classe II quando degradados
por autofagia (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).
9
 Moléculas de MHC classe I são expressas pelas células nucleadas e são
montadas diretamente no retículo endoplasmático (RE). As proteínas, tanto próprias
quanto patogênicas, após serem processadas pelo proteassomo, têm seus peptídeos
translocados para o RE, associados ao MHC de cIasse I, formando o complexo MHC-
peptídeo e enviando para a membrana da célula. Existem diferentes proteassomas
que geram peptídeos para a apresentação da classe I do MHC: o proteassoma 26S,
que é expresso pela maioria das células; o imunoproteassoma, que é expresso por
muitas células do sistema imune; e o proteassoma, expresso pelas células epiteliais
do timo.
O reconhecimento de MHC-1 é interpretado por linfócitos T citotóxicos e células
natural killer, permitindo vigilância dentro da célula e a detecção de eventos
importantes, como infecção viral.
Complexos MHC de classe I na membrana celular são cíclicos, sendo
internalizados no endossomo e podem ser apresentados por moléculas de MHC de
classe II, que são expressas por APC, tais como células dendríticas, macrófagos.
Moléculas da classe II do MHC se ligam a peptídeos oriundos de proteínas
degradadas na via endolítica. Desse modo, microrganismos invasores são fagocitados
e têm seus antígenos apresentados. O MHC de classe II é ligado aos peptídeos no
complexo de Golgi e transportado para a membrana celular para apresentar os
antígenos para linfócitos, como o T CD4+. Ao contrário do MHC classe I, as moléculas
do MHC de classe II não se dissociam da membrana. Os mecanismos de controle da
ciclagem do MHC de classe II na membrana envolvem ubiquitinação para, então,
depois, serem internalizados e reciclados (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN;
PILLAI, 2019).
Os linfócitos são as principais células que podem reconhecer o antígeno e
produzir um anticorpo a fim de eliminar os alvos. Os linfócitos B são as únicas células
do corpo capazes de produzir anticorpos. Os linfócitos B reconhecem os antígenos
extracelulares e são diferenciados em plasmócitos, produtores de anticorpos. Dessa
forma, podemos traçar um paralelo simplificado em que a célula apresentadora de
antígeno mostra o alvo para a célula B, e ela marca os alvos para serem eliminados,
principalmente pelos linfócitos T. As células T existem em vários subtipos e
subconjuntos funcionalmente significativos.

10
 As células NK são definidas morfologicamente como grandes linfócitos
granulares e são distintas pela ausência do receptor específico de célula T (T cell
receptor — TCR). Eles reconhecem sua célula infectada por microrganismo ou tumor-
alvos usando uma coleção complexa de receptores ativadores e inibidores da
superfície celular (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).
O sistema imune também apresenta componentes solúveis, os quais podem
ligar-se aos microrganismos e ajudar na sua fagocitose, atrair mais células para
combater uma infecção ou ainda eliminar diretamente os patógenos.
As citocinas são as proteínas secretadas por algumas células envolvidas nos
processos regenerativos ou inflamatórios e são os agentes de processos das
imunidades inata e adaptativa. As citocinas servem como mensageiras entre células,
de modo que o equilíbrio entre essas mensagens pró-inflamatórias ou anti-
inflamatórias influencia o comportamento das células naquele local. As interleucinas,
abreviadas como IL-número, por exemplo IL-10, são citocinas secretadas pelos
linfócitos.
É importante frisar que as citocinas são transitórias e não são armazenadas por
longos períodos no tecido. Uma vez necessárias, as ILs são sintetizadas e secretadas
buscando um efeito (por exemplo, IL-1 são potentes pró-inflamatórias, enquanto IL-10
têm forte efeito anti-inflamatório). Em uma lesão, há um processo fisiológico que
envolve um conjunto de células e substâncias como citocinas e interleucinas tanto
para combater bactérias quanto para promover a regeneração da lesão.
É importante compreender que interleucinas e quimiocinas, em geral, não
funcionam como uma chave de liga e desliga: existe um equilíbrio na função das
células naquele local e o deslocamento desse equilíbrio leva aos processos de
resolução do processo inflamatório e ao retorno do tecido a sua homeostase; tomando
novamente um exemplo de contexto de uma lesão, inicialmente, temos um ambiente
pró-inflamatório ou com processo infeccioso, focado mais no combate de patógenos,
enquanto já no final migra-se para um equilíbrio que busca a resolução da lesão,
diminuindo, mas não cessando, a função combativa do sistema imune. Além disso, as
citocinas podem ter ação sistêmica, ou endócrina, parácrina ou autócrina (MURPHY,
2014).
As células do sistema imune não estão presentes em grande número em todos
os locais o tempo todo. Nossas células atuam como se estivessem em estado de
11
constante vigilância e, quando necessário, pedem reforços, que podem vir através da
multiplicação ou de um processo chamado quimiotaxia. Durante a quimiotaxia, uma
célula deve determinar a direção geral da fonte do sinal e se orientar para ele. Isso é
possível pois as células são muito sensíveis a pequenas diferenças nas
concentrações de quimiotáticos, elementos que exercem quimiotaxia. A regulação da
força de adesão é essencial para permitir a movimento, sendo vital para o
extravasamento e intravasamento de células através do tecido, o que ocorre durante
o processo quimiotáxico.
A regulação da adesão celular e a polarização do formato da célula não apenas
estabiliza a passagem de uma célula entre outras, mas também fornece as forças de
tração que movem uma célula da circulação através do endotélio para o tecido
conjuntivo. Outros fatores solúveis são os anticorpos e os elementos do sistema
complemento, que consiste em uma série de proteínas que circulam na forma de
precursores inativos. No entanto, uma vez ativado, cada componente pode atuar como
uma proteína que ativa a próxima em uma reação em cascata e que também
desempenha várias funções, como quimiotaxia, aumento de efeito dos anticorpos e
lise de microrganismos (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

2.4 Imunidade natural e imunidade adquirida

A proteção do organismo contra agentes infecciosos envolve muitos

mecanismos, que são subdivididos em não específicos e específicos. Os inespecíficos
são similares e genericamente aplicáveis a muitos organismos patogênicos diferentes,
enquanto os específicos têm seu efeito dirigido para um antígeno específico ou um
microrganismo específico.
As defesas inespecíficas, via de regra, são capazes de uma resposta rápida,
chamada de imunidade inata ou natural, de modo que os indivíduos saudáveis
nascem com ela e a manifestam como primeira linha de resposta de defesa. Elas
incluem:
1. Barreiras mecânicas, como a integridade da epiderme e das membranas
mucosas;
2. Barreiras físico-químicas, como a acidez do fluido estomacal;

12
 3. Presença de substâncias antimicrobianas, como, por exemplo, a lisozima
presente em secreções externas, muito importante na proteção dos olhos e
algumas defensinas, substância antimicrobiana que protege os epitélios contra
patógenos invasores;
4. Presença de células com capacidade fagocitária, células dendríticas e as NK;
5. Presença das proteínas citocinas que orientam as células da imunidade inata;
6. Presença de proteínas mediadoras da inflamação, entre elas, as que compõem
o sistema complemento.
As respostas imunes inatas são a primeira linha de defesa contra patógenos
invasores e dependem da capacidade do corpo de reconhecer características
conservadas de patógenos que não estão presentes no hospedeiro não infectado.
Esses incluem muitos tipos de moléculas nas superfícies de bactérias,
parasitas e fungos e o material genético de alguns vírus. Muitas dessas moléculas
específicas de agentes patogênicos são reconhecidas por proteínas receptoras do tipo
Toll.
Nos vertebrados, essas moléculas de superfície também ativam o
complemento, um grupo de proteínas sanguíneas que atuam juntas para romper a
membrana do microrganismo, atraindo para fagocitose por macrófagos e neutrófilos e
para produzir resposta inflamatória por quimiotaxia. As células fagocíticas usam uma
combinação de enzimas degradativas, peptídeos antimicrobianos e espécies reativas
de oxigênio para matar esses seres invasores (DELVES et al. 2010).
Alguns microrganismos resistem à defesa inicial, sendo necessários para sua
destruição de mecanismos mais específicos, em que se destaca a imunidade
adquirida ou adaptativa. Como regra, essa resposta é induzida durante a vida do
indivíduo como parte da complexa sequência de eventos envolvendo reconhecimento
e apresentação de antígeno.
As APC liberam moléculas sinalizadoras que desencadeiam uma resposta
inflamatória e começam a reunir as forças do sistema imune adaptativo. Células
infectadas com vírus produzem interferons, que induzem uma série de respostas
celulares para inibir a replicação viral e ativar as atividades de morte exercidas pelas
células NK e dos linfócitos T citotóxicos. Assim, o segundo conjunto de respostas
constitui a resposta imune adaptativa.

13
 O sistema adaptativo é composto de um pequeno número de células com
especificidade mais alta, as células que respondem devem proliferar depois de
encontrar o antígeno para obter números suficientes e montar uma resposta efetiva.
Assim, a resposta adaptativa geralmente tem efeito temporalmente após a resposta
inata na defesa do hospedeiro. Uma característica fundamental da resposta
adaptativa é que ela produz células de vida longa que persistem em um estado
aparentemente inativo, mas que podem reexpressar funções efetoras rapidamente
após outro encontro com seu antígeno específico. Isso fornece à resposta adaptativa
a capacidade de manifestar memória imunológica, permitindo que ela contribua de
maneira proeminente para uma resposta mais eficaz do hospedeiro quando eles são
encontrados uma segunda vez (CRUVINEL et al. 2010).
Correlacionando-se o funcionamento do sistema imune como um todo,
incluindo a interação da imunidade inata com a adaptativa, da apresentação de
antígenos a resposta efetora, didaticamente nesse momento introdutório, você pode
pensar em etapas sequenciais separadas de introdução, sequência e efeito (Quadro
1).
Quadro 1 - Visão genérica da ativação imune

Introdução Sequência Efeito

Células APCs e linfócitos APC e linfócitos Anticorpos/complemento;
T auxiliares linfócitos T citotóxicos;
macrófagos
Mecanismos Processamento Libertação de Lise mediada por
e/ ou citoquinas; complemento;
apresentação de sinais fagocitose; citotoxicidade
antígeno; mediados pela
reconhecimento interação entre
por receptores moléculas de
específicos em membrana
linfócitos celular
Consequências Ativação de Proliferação e Neutralização de
linfócitos T e B diferenciação toxinas/vírus/
de linfócitos T e microrganismos
B
Fonte: Adaptado de RIBEIRO, 2019.

O primeiro estágio (indução) envolve um uma população de células com

receptores específicos capazes de reconhecer um antígeno ou um fragmento gerado
por células apresentadoras de antígeno (APC). A proliferação e a diferenciação de
14
linfócitos que respondem ao antígeno são geralmente reforçadas por sistemas de
amplificação envolvendo APC e subpopulações de células T especializadas (T CD4+
e CD8+) e seguidas pela produção de moléculas efetoras (anticorpos) ou pela
diferenciação de células efetoras (células que direta ou indiretamente medeiam a
eliminação de elementos indesejáveis) (MESQUITA JUNIOR et al. 2010).
O resultado final, portanto, é a eliminação do microrganismo ou composto que
desencadeou a reação imune (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

3 IMUNOLOGIA CLÍNICA: RESPOSTA IMUNE E TIPOS DE SORO

Fonte: poder360.com

Como você já aprendeu no capítulo anterior, a imunidade pode ser dividida em

dois braços principais: inata e adaptativa. A imunidade inata não promove o
surgimento de memória imunológica, tem ação rápida e está pronta para agir desde o
nascimento do indivíduo (LEVINSON, 2016).
A imunidade adaptativa depende da ação inicial da imunidade inata para que
possa ocorrer. Ela é consideravelmente mais complexa e, portanto, sua ação é um
pouco mais lenta, no entanto, é muito mais específica e eficiente no combate a
patógenos e infecções. A imunidade adaptativa compreende, principalmente, os
linfócitos T CD4+ (auxiliares), os linfócitos T CD8+ (citotóxicos), os linfócitos B e os
plasmócitos, apresentando, ainda, a capacidade de formar a memória imunológica. O

15
ponto final da resposta imune adaptativa é a produção de anticorpos específicos
contra o antígeno (Ag) inicialmente apresentado (RIBEIRO, 2019).
A interação entre as respostas inata e adaptativa se dá por um grupo de células
da imunidade inata com intensa atividade fagocítica, ambas representadas pelos
macrófagos e pelas células dendríticas, que são coletivamente conhecidas como
células apresentadoras de antígenos (APCs, do inglês antigen presentation cells)
(CRUVINEL et al. 2010).
Depois da fagocitose, as APCs quebram o patógeno em pequenos pedaços e
os apresentam à principal célula da imunidade adaptativa — o linfócito T CD4+
(auxiliar ou helper) — por intermédio da molécula de MHC (complexo principal de
histocompatibilidade, do inglês major histocompatibility complex) de classe II (Figura
02). O linfócito T CD4+, quando ativado, liga toda a resposta adaptativa, estimulando
o linfócito T CD8+ a ocasionar a morte celular por apoptose em células infectadas com
o Ag, além de estimular os linfócitos B a se diferenciarem em plasmócitos secretores
de anticorpos (LEVINSON, 2016).
Após a resolução da infecção, permanecerão no organismo os linfócitos de
memória tanto para os linfócitos B como para os linfócitos T CD4+ e CD8+, que
dispararão uma resposta imunológica muito mais rápida e eficaz no segundo contato
com o Ag.

16
Figura 02 - Interação entre a resposta imune inata e adaptativa e visão geral da resposta imune após
o contato com um patógeno. As células fagocíticas da imunidade inata, principalmente os macrófagos
e as células dendríticas, capturam o patógeno e o processam em pedaços menores, que serão
apresentados pela molécula do MHC ao linfócito T CD4+, o qual estimula a ação dos linfócitos T
citotóxicos (CD8+), bem como os linfócitos B.

Fonte: LEVINSON, 2016. p. 478.

3.1 Sangue e seus componentes

O sangue é o principal líquido corporal, pois circula por todo o organismo e

transporta muito mais do que oxigênio, além disso, ele é o principal meio de transporte
e distribuição de anticorpos para todo o organismo, sendo assim, para investigar os
anticorpos ou Ags presentes no corpo de um indivíduo, a melhor amostra biológica
para esse fim é o sangue. Depois de ser centrifugado, o sangue pode ser separado

17
de acordo com sua parte sólida (celular), composta por hemácias, plaquetas e
leucócitos, e sua parte líquida, conhecida como plasma sanguíneo (RIBEIRO, 2019).
O plasma é composto, principalmente, por água, na qual estão dissolvidos íons,
gases como O2 e CO2, e moléculas orgânicas, incluindo, entre outras, glicose, ureia,
creatinina e proteínas.
As principais proteínas presentes no plasma sanguíneo são a albumina, o
fibrinogênio e as imunoglobulinas, ou seja, os anticorpos (HOFFBRAND; MOSS,
2018).
Por se tratar de um material com uma elevada quantidade de fibrinogênio, o
plasma não é a amostra de sangue mais indicada para análises em Imunologia, pois
o fibrinogênio pode interferir em reações imunológicas, especialmente as de
aglutinação, causando a ocorrência de resultados falsos positivos (SOCIEDADE
BRASILEIRA DE PATOLOGIA CLÍNICA E MEDICINA LABORATORIAL, 2010).
Dessa forma, a melhor amostra para análises imunológicas é o soro, que é o
plasma desprovido de fatores de coagulação, principalmente o fibrinogênio. Além de
prejudicar análises imunológicas e possivelmente causar resultados falsamente
alterados, a presença de fibrinogênio no soro pode entupir os aparelhos utilizados em
análises clínicas, o que prejudica a análise de todas as amostras e atrasa a liberação
dos resultados (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PATOLOGIA CLÍNICA E MEDICINA
LABORATORIAL, 2018).
Para a obtenção de soro, deve-se sempre utilizar tubo de coleta com gel
separador e/ou ativador de coágulo (tampas vermelhas ou amarelas) (RIBEIRO,
2019).

3.2 Soros e seus tipos

O termo soro pode ser utilizado ainda para aplicações terapêuticas e que
apresentam anticorpos prontos para utilização. Esses soros podem ser chamados de
homólogos, quando são produzidos e utilizados pela mesma espécie, e heterólogos
quando produzidos em uma espécie, mas utilizados em outra. Os soros com aplicação
terapêutica contêm uma grande variedade de anticorpos diferentes para o mesmo Ag
(anticorpos policlonais) e normalmente são obtidos a partir de animais previamente
imunizados com o Ag de interesse.
18
 Um exemplo de soro heterólogo é o soro antiofídico, que é utilizado em
pacientes que sofreram picadas de cobra. Em geral, esse soro é produzido em
cavalos, de forma que são administradas baixas doses do veneno da cobra, apenas
o suficiente para a produção de anticorpos e não para adoecer o animal. Depois de
alguns meses, o sangue desses animais é coletado, filtrado e purificado para que
possa ser utilizado em pacientes. Um excelente exemplo de soro homólogo são os
anticorpos anti-Rh aplicados em mulheres Rh negativo que engravidam de fetos Rh
positivo.
O objetivo é impedir o surgimento da doença hemolítica do recém-nascido por
impedir a produção de anticorpos anti-Rh pelo organismo materno. Esses anticorpos
anti-Rh utilizados em tratamentos são produzidos a partir do soro de outros seres
humanos. A grande vantagem dos soros é a sua possibilidade de utilização imediata
e em grande quantidade, o que proporciona benefícios aos pacientes. Apesar disso,
a resposta imune potencializada por estes não é duradoura, desaparecendo depois
de aproximadamente três meses.
No caso de soros heterólogos, há a chance de ocorrer reações de
hipersensibilidade e inflamatórias sistêmicas por se tratar de material de espécie
diferente da humana (quando se considera o uso pelo homem, pode ocorrer o seu uso
em outras espécies animais).
Já os soros homólogos, por serem obtidos a partir do sangue de outras pessoas
(quando se considera o uso humano), apresentam sempre um risco residual de
transmissão de doenças, como HIV, HTLV (vírus linfotrópico de células T humanas) e
outras (RIBEIRO, 2019).

4 CICLOS DE VIDA E A RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

Você deve ter percebido, ao longo dos anos, que, de tempos em tempos, são
realizadas grandes campanhas de vacinação com o objetivo de proteger a população
das mais variadas doenças. Essas campanhas, por vezes, são focadas em um público
específico e, em outras, direcionadas a todos os indivíduos que ainda não estão
vacinados. Porém, é comum vermos nessas campanhas de vacinação a
discriminação de duas populações igualmente importantes e completamente

19
diferentes: crianças e idosos. Não é necessário estudar muito para percebermos as
inúmeras diferenças entre idosos e crianças.
Desenvolvimento biológico, cognitivo, maturidade, aparência, comportamento,
entre outras questões, são diferenças evidentes. O que não é tão evidente nem tão
visível é o comportamento do sistema imunológico dessas duas populações, que,
apesar de distintas, frequentemente apresentam suscetibilidades equivalentes.
Perceba que essas duas populações costumam estar entre os grupos
denominados “de risco” devido à sua fragilidade, e é essa fragilidade que é
completamente diferente, pois a imunidade adaptativa de um indivíduo tende a ser
alterada durante o curso da vida, sendo inicialmente virgem e desprotegida na infância
(mas com alto poder de adaptação e resposta) e mais completa na velhice (porém,
com muita dificuldade para se adaptar) (MULLER, 2019).
Neste capítulo, você verá mais detalhes a respeito da resposta imune
adaptativa, compreendendo o que a caracteriza, os principais receptores celulares
relacionados e os fenômenos imunológicos causados por ela. Assim, vai entender
melhor o quanto ela impacta o ser humano no curso de sua vida.

4.1 Resposta imune adaptativa

Considerada por alguns autores como sendo a segunda linha de defesa contra
infecções e a terceira por outros (alguns não contam as barreiras fisico-químicas do
corpo como um mecanismo de defesa equivalente à imunidade inata e à imunidade
adaptativa), a imunidade adaptativa não fica restrita ao combate específico contra
infecções, sendo responsável pela regulação do organismo (PARHAM, 2011;
MURPHY, 2014).
Podemos iniciar a reflexão a respeito da imunidade adaptativa a partir dos
conceitos de sensibilidade e especificidade, com os quais vemos, primeiramente, uma
imunidade inata altamente sensível, reagindo a vários antígenos que entram em
contato com o organismo (porém, pouco específica, o que dificulta a resolução de
várias doenças), e, posteriormente, a imunidade adaptativa, que é menos sensível,
mas extremamente específica, podendo resolver casos em que a imunidade inata se
mostra incapaz (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).

20
 No entanto, a principal característica que marca a presença da imunidade
adaptativa é a sua capacidade única de gerar memória imunológica, sendo, assim,
capaz de responder mais rapidamente e com mais eficácia quando encontra um
patógeno pela segunda vez, e essa característica é exclusiva dos seres vertebrados
(PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). A resposta imune adaptativa é diferenciada em
dois tipos, celular e humoral, o que veremos mais detalhadamente a seguir.
Resposta imune celular

Uma das principais células do sistema imune são os linfócitos T, entre eles, o
linfócito T CD4 (também conhecido como linfócito T helper). Essa célula, através das
suas variantes Th1, Th2, Th17, Th9, Th22, Treg e TFH, é capaz de regular o sistema
imunológico mediando a resposta celular, impactando em diversas outras funções do
corpo, como os sistemas endócrino, circulatório e nervoso (PARHAM, 2011;
MURPHY, 2014; PLANK et al. 2017).
Todo o processo inicia na medula óssea, onde são geradas as células
progenitoras de linfócitos T, e, de lá, elas migram para o timo, um órgão não apenas
capaz de maturar os linfócitos T, mas fundamental para a correta maturação e eficácia
desses linfócitos. É justamente lá, no timo, que ocorrerá a seleção nos linfócitos
defeituosos e/ou autorreativos e a indução de sua apoptose, permitindo que apenas
os linfócitos T funcionais sejam liberados (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Podemos dividir os linfócitos T em dois tipos básicos, os linfócitos T CD4
(auxiliares) e os linfócitos T CD8 (citotóxicos). Os linfócitos T CD4 são chamados
também de auxiliares (ou de helpers) devido à sua característica fundamental de
operar através da secreção de citocinas, e são essas citocinas que orquestrarão a
resposta imunológica. Já as células TCD8 operam através da identificação de células
alteradas/danificadas/infectadas, induzindo apoptose ou necrose dessas células, uma
resposta muito comum no combate a infecções virais e no desenvolvimento de
tumores (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Na Figura 03, é possível observar os principais atores responsáveis pelo
funcionamento do sistema imune, os linfócitos T CD4 e CD8. As células T CD8 são
assim chamadas por possuírem uma molécula CD8 em sua superfície; com isso, a
célula é capaz de identificar o complexo de histocompatibilidade principal do tipo I
(MHC-I) e, assim, de identificar células que estão sofrendo algum tipo de
21
alteração/mutação (como células em processo de tumoração e células infectadas por
vírus) (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
As células CD8 operam através do receptor de célula T (TCR), o que será
discutido mais adiante. Esse receptor identifica (no caso das células CD8) o MHC-I
que está presente em diversas células do organismo, impedindo que patologias se
proliferem no organismo (MULER, 2019).

Figura 03 - Linfócitos T efetores e suas funções

Fonte: Adaptada de MURPHY (2014).

Já as células CD4 se dividem em vários subtipos, e existe uma tendência de

que se descubram ainda mais subtipos, visto que as recentes descobertas relativas à
plasticidade dos lifócitos T observaram que podem ocorrer transições entre diferentes
subtipos de linfócitos CD4 durante o curso de suas ações (PARHAM, 2011; MURPHY,
2014).
Em relação aos subtipos de linfócitos T, as células T CD4 de perfil Th1 são
responsáveis por induzir uma resposta imunológica pró-inflamatória caracterizada
pela forte presença de macrófagos e por ser ativada para combater patógenos
intracelulares, como vírus e microbactérias (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Ainda na Figura 03, é possível observar também o subtipo Th2 de linfócito,
capaz de estimular os linfócitos B a produzirem anticorpos (preferencialmente IgE);
22
além de mediar resposta imune por mastócitos e eosinófilos, é muito útil para
responder a infecções parasitárias. Somado a isso, esse subtipo pode induzir a
resposta de hipersensibilidade de tipo I, a alergia, em que o indivíduo reage contra
antígenos naturalmente inócuos (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Logo a seguir, está descrita a célula T Th17, que foi caracterizada apenas em
2008 como uma espécie de dissidência das células Th1. Em essência, as células Th17
cumprem muitas funções que antes eram vistas como atividades de células Th1, e
não são mais consideradas como Th1, pois não são capazes de secretar a citocina
IFN-γ (interferon- γ) e produzem IL-17 em grande quantidade. Essas células trabalham
essencialmente contra patógenos extracelulares induzindo respostas neutrofílicas
(PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Existem ainda as células TFH (linfócitos T foliculares) e Treg (linfócitos T
regulatórios). Os linfócitos TFH agem nos folículos primários dos órgãos linfoides
secundários, auxiliando os linfócitos B a trocar seu isotipo de imunoglobulina e na
produção dos anticorpos, ao estimular o linfócito B. Já a célula Treg tem a função de
inibir as respostas imunes mediadas por linfócitos T, sempre com o objetivo de evitar
que a resposta imune contra patógenos cause danos ao próprio organismo e que
células autorreativas efetuem reações autoimunes (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
As células T dependem das células apresentadoras de antígenos, as APCs,
que podem ser os macrófagos, as células dendríticas ou os linfócitos B (MULLER,
2019).

Figura 04 - Células apresentadoras de antígenos (APCs) distribuídas de forma

distinta no linfonodo.
23
 Fonte: Adaptada de MURPHY, 2014. p. 344.

Essas células são capazes de capturar os patógenos e seus antígenos, para

apresentá-los aos linfócitos no órgão linfoide secundário, como pode ser visto na
Figura 04. Cada uma delas atua em momentos distintos: os linfócitos B agem como
APCs quando capturam os patógenos dentro do órgão linfoide para apresentar seu
antígeno ao linfócito T, para que esse libere citocinas que estimulam o linfócito B a se
diferenciar em plasmócitos e produzir anticorpos; já o macrófago age como APC
durante praticamente todo o curso da infecção, sempre para solicitar auxílio dos
linfócitos no combate aos patógenos; por fim, as células dendríticas capturam o
patógeno quando este invade o organismo, levando-o juntamente com seus antígenos
para o órgãos linfoides secundários, e lá ele apresenta os antígenos do patógenos
para os linfócitos T.

24
 A célula dendrítica utiliza moléculas de MHC (complexo de histocompatibilidade
principal) e o linfócito T utiliza seu TCR (receptor de célula T) para identificar o
antígeno e ser ativado. Esse processo permite a ativação dos linfócitos T virgens
(naive ou inocente para alguns autores) tornando-o um linfócito T efetor (PARHAM,
2011; MURPHY, 2014).
Entre todos os receptores envolvidos na resposta imune adaptativa, o MHC, o
TCR e o BCR (receptor de células B) merecem destaque por atuarem diretamente nos
processos de ativação e identificação de patógenos.
Conforme você aprendeu anteriormente, os linfócitos T iniciam a sua
caminhada na medula óssea, ainda como células progenitoras, e, de lá, migram para
o timo, onde ocorre a sua maturação.
Essa maturação depende de algumas etapas, as quais inicialmente haverá a
ligação do receptor Notch ao seu ligante presente na célula progenitora dos linfócitos
T, e essa ligação permite que o receptor de IL-7 torne-se ativo nas células
progenitoras. Sabendo que a IL-7 é praticamente o combustível que estimula a
diferenciação e maturação dos linfócitos, é nesse momento que o rearranjo gênico do
receptor de linfócitos T se inicia.
O rearranjo gênico do TCR é essencialmente a recombinação de um número
limitado de segmentos gênicos que criam um número maior de novas sequências, e
esse processo eleva consideravelmente a variabilidade do TCR (PARHAM, 2011;
MURPHY, 2014).
Conforme você pode observar na Figura 05, o TCR é composto por duas
cadeias, a α e a β, e cada uma é organizada de forma distinta. Enquanto a cadeia β
possui as regiões gênicas V, D e J, que limitam mais a capacidade de rearranjo, a
cadeia α possui apenas as porções V e J, permitindo uma maior quantidade de
variações (MULLER, 2019).
Uma vez rearranjado o TCR, o timo necessita avaliar a qualidade deste
receptor, e o faz por meio das reações chamadas seleção positiva e seleção negativa.
Na seleção positiva, ocorrem duas situações igualmente importantes: a definição do
tipo celular CD4 ou CD8 e se o receptor TCR é capaz de identificar uma molécula de
MHC. Ambas as situações ocorrem simultaneamente, pois são estimuladas por
células do epitélio tímico que expressam moléculas de MHC, e caso essa ligação MHC
+ TCR seja correta, a célula está “aprovada”.
25
 Figura 05 - TCR

Fonte: PARHAM, 2011. p. 127.

Caso o MHC seja do tipo I, a célula perde a molécula CD4, tornando-se CD8;
já caso o MHC seja do tipo II, o inverso ocorre (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Passada essa fase, as células são testadas na seleção negativa frente à sua
capacidade de tolerar antígenos próprios. Nessa fase, as moléculas de MHC
apresentam antígenos diversos cuja característica em comum é o fato de serem todos
próprios. Apenas os linfócitos T que não reconhecerem esses antígenos poderão sair
do timo e entrar na circulação, enquanto os que reconhecerem estarão fadados a
sofrer um processo de apoptose (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).

26
 Linfócitos T maduros (porém virgens) são então liberados para a circulação e,
assim, iniciam a recirculação de órgão linfoide secundário em órgão linfoide
secundário até encontrar a APC portando o antígeno específico para o seu
reconhecimento — e, então, ocorrerá a ativação do linfócito.
Neste ponto, alguns fatores precisam ser mais detalhados. Primeiramente,
caso a ativação do linfócito ocorra apenas por intermédio da ligação TCR e MHC, esse
linfócito T poderá sofrer um processo conhecido como anergia. Uma célula anérgica
é aquela que, embora não esteja morta, é incapaz de executar qualquer ação, ficando
inutilizada.
Dessa forma, para que o linfócito seja ativado e não sofra anergia, é necessário
que outros receptores sejam ativados — primeiramente, o CD40 presente na APC e
o CD40L presente no linfócito, que, quando conectados, permitem a expressão da
molécula B7 na APC. A molécula B7 faz conexão com a molécula de superfície CD28
dos linfócitos, e é justamente essa conexão que viabiliza o reconhecimento e a
ativação dos linfócitos T. Neste ponto, ocorre o fenômeno conhecido como seleção
clonal (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
A seleção clonal é a identificação do linfócito compatível com o antígeno
apresentado pela APC entre tantos clones de linfócitos. Esse fenômeno é seguido da
expansão clonal, na qual o linfócito prolifera intensamente em resposta ao estímulo
da APC (MULLER, 2019).

Resposta imune humoral

Sabendo que a imunidade humoral é mediada pelos linfócitos B, agentes

responsáveis pela produção dos anticorpos, a própria produção desses evidencia a
geração da memória imunológica (característica fundamental dos linfócitos).
O linfócito B, assim como o T, é ativado no órgão linfoide secundário, mas não
necessita do auxílio de uma molécula de MHC, por isso a APC leva consigo amostras
de patógenos (criando uma microinfecção dentro do órgão linfóide), de modo que o
linfócito B consiga capturar o patógeno, destruí-lo e apresentar seus antígenos para
os linfócitos T.
O linfócito B será capaz de produzir, uma vez ativado, os anticorpos IgM
(primeiros a serem produzidos e mais limitados em ação e alcance), IgG (principal
27
marcador de memória imunológica, o mais dinâmico e potente dos anticorpos), IgA
(na forma dimérica é característico de mucosas, mas pode ser encontrado na forma
monomérica na circulação), IgE (produzido para combater parasitas helmintos e faz
parte da resposta alérgica) e, em menor quantidade, IgD (pouco produzido, tem mais
função como receptor de linfócito B) (MULLER, 2019).
A resposta imune humoral é mediada pelos linfócitos B, que trabalham
produzindo e secretando anticorpos. Em termos de maturação e ativação, o linfócito
B possui algumas similaridades com o linfócito T, mas são células diferentes. A história
do linfócito B começa (como sempre) na medula óssea, onde a célula progenitora
inicia o seu processo de maturação ao identificar a molécula de superfície das células
estromais da medula denominada “SCF” com seu receptor “Kit”. A identificação dessa
molécula permite que a célula progenitora expresse adequadamente o receptor de IL-
7 e, assim, passe a desenvolver o seu BCR. Assim como no caso de TCR, a IL-7
estimula o rearranjo gênico do BCR, que pode ser dividido em cadeia pesada e cadeia
leve (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Inicialmente, ocorre o rearranjo da cadeia pesada do linfócito B para conseguir
obter uma cadeia pesada funcional. O teste para verificar a funcionalidade da cadeia
pesada é realizado pela molécula chamada “cadeia leve substituta”, que, caso não
seja compatível com a cadeia pesada formada, força a célula a buscar um novo
rearranjo (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Uma vez formada a cadeia pesada, a célula prolifera intensamente para, então,
iniciar o rearranjo da cadeia leve, que pode ser repetido diversas vezes até encontrar
uma formação compatível com a cadeia pesada (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Formado o BCR (basicamente IgM e IgD), a medula óssea busca testar a
qualidade desses receptores e, por conta disso, o estroma da medula óssea passa a
expressar diversos antígenos próprios para testar a capacidade autorreativa desses
novos linfócitos B.
Caso a célula não identifique os antígenos próprios, ela é liberada para sair da
medula óssea, porém, caso a mesma identifique algum antígeno próprio, ela é retida
na medula e induzida a refazer o rearranjo da cadeia leve. Esse rearranjo da cadeia
leve é repetido até que a célula encontre uma conformação que não seja autorreativa
ou que se esgotem as possibilidades de rearranjo (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).

28
 Posteriormente, a célula B é atraída por uma célula dendrítica folicular para
dentro do folículo primário de um órgão linfoide secundário. Lá, a célula dendrítica
folicular induz a expressão de mais IgD no linfócito B, de modo que a célula passa a
ser capaz de identificar os antígenos e ativar o linfócito B (PARHAM, 2011; MURPHY,
2014).
Já maduro, o linfócito B identifica os patógenos inteiros levados pela APC para
dentro do órgão linfoide secundário. Para que se dê a ativação, é preciso que ocorra
um processo de ligação cruzada, com vários BCRs aderidos ao patógeno, pois, se
não, a célula poderá sofrer anergia como um mecanismo de proteção que impede o
linfócito B de ser ativado por antígenos solúveis, incapazes de promover uma ligação
cruzada (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014).
Outro sinal também é necessário para ativar o linfócito B, e ele é dado quando
o complexo correceptor de linfócito B (formado por CR2, CD19 e CD81) identifica
fragmentos proteicos do sistema complemento aderidos à membrana celular do
patógeno (MULLER, 2019).

5 PROCESSO INFLAMATÓRIO

29
 Fonte: casadamatilha.com

A inflamação é uma resposta complexa do organismo a uma infecção ou lesão

tecidual para eliminar ou limitar agentes agressores e promover a reparação do tecido.
De acordo com a sua velocidade de instalação, ela pode ser classificada em
inflamação aguda ou crônica, envolvendo diferentes células e mediadores
inflamatórios.
O conhecimento desse processo é de extrema importância para que o
imunologista clínico consiga compreender os biomarcadores utilizados na avaliação
do estado inflamatório. Neste capítulo, você vai estudar os principais aspectos do
processo inflamatório. Além disso, vai ver os mediadores desse processo e sua
atuação. Por fim, vai conhecer os principais biomarcadores utilizados para avaliar uma
inflamação (FIUZA, 2020).

5.1 Principais aspectos do processo inflamatório

Como você já aprendeu, o sistema imunológico tem a função de impedir a

entrada de microrganismos no corpo humano e eliminar ou limitar o crescimento de
patógenos capazes de habitar os tecidos. Os principais locais de interação entre os
indivíduos e o ambiento externo, como a pele e o trato gastrointestinal, são revestidos
por um epitélio contínuo que atua como uma barreira para evitar a entrada de
microrganismos. Se esses microrganismos rompem a barreira epitelial, as células do
sistema imune entram em ação para responder à invasão (ABBAS; LICHTMAN; PILAI,
2015).
A inflamação pode ser definida como a reação do organismo à agressão, que
é qualquer lesão tecidual ou celular. É uma reação biológica complexa que inclui
componentes celulares, vasculares e várias substâncias solúveis. Nessa reação,
ocorre o recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas, seu acúmulo nos tecidos
e sua ativação para eliminar os microrganismos (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015).
A maior parte dessas reações envolve citocinas produzidas por células
dendríticas, macrófagos e outros tipos celulares durante as respostas inatas. Os
principais leucócitos recrutados sãos os fagócitos, os neutrófilos e os monócitos, que
ingerem os microrganismos e as células mortas, destruindo-os pela liberação de
30
enzimas lisossomais em suas vesículas intracelulares. Essas células se acumulam,
dentro de 30 a 60 minutos, no local da lesão pela ativação, quimiotaxia e diapedese
(Figura 06).

Figura 06 - Ativação, quimiotaxia e diapedese de neutrófilos para o local da

inflamação.

Fonte: FIUZA, 2020.

Quando os patógenos resistem à defesa nos tecidos, eles podem entrar na

circulação sanguínea, onde são reconhecidos por proteínas da imunidade inata, como

31
os componentes do sistema complemento. O sistema inato responde de maneira
efetiva a infecções, controlando e até erradicando microrganismos. No entanto, muitos
microrganismos patogênicos evoluíram para resistir a esse sistema. Dessa forma, a
proteção contra esses microrganismos envolve mecanismos mais potentes e
especializados da imunidade adaptativa. O sistema imune adaptativo combate os
microrganismos por meio de três mecanismos: pela ação de anticorpos secretados,
pela fagocitose e pela morte celular (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015).
O processo inflamatório tem a finalidade de remover o estímulo lesivo e iniciar o
processo de recuperação tecidual. As características marcantes, conhecidas como os
cinco sinais cardinais da inflamação, são o edema (tumor), a vermelhidão (rubor), o
calor, a dor e a perda de função da área inflamada. A inflamação pode ser dividida em
aguda e crônica, de acordo com a sua velocidade de instalação (FIUZA, 2020).

5.2 Inflamação aguda

A inflamação aguda é uma resposta que se desenvolve rapidamente, como em

casos de acidentes em que ocorre lesão tecidual de forma repentina. É caracterizada
principalmente por atrair leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais de dano,
com a intenção de remover e neutralizar o agente agressor, além de iniciar a digestão
dos tecidos necrosados. É uma resposta de curta duração e apresenta duas etapas
principais: alterações vasculares e alterações celulares imunológicas (ANDRADE,
2016).
As alterações vasculares são caracterizadas pelo aumento do calibre dos vasos
(vasodilatação), resultando em aumento de fluxo sanguíneo, e pelas alterações nas
paredes vasculares (aumento da permeabilidade vascular), o que permite a saída dos
neutrófilos e das proteínas plasmáticas da circulação em direção ao tecido. Além
disso, as células que revestem os vasos sanguíneos (células endoteliais) são
ativadas, promovendo o aumento de adesão dos leucócitos e a sua migração por meio
das paredes dos vasos sanguíneos. Os eventos celulares são caracterizados pela
ativação e migração de neutrófilos da microcirculação para o centro da lesão. Diversos
fatores podem estimular a inflamação aguda, como agentes traumáticos, físicos e
químicos, processos infecciosos, necrose tecidual e reações imunológicas (FIUZA,
2020).
32
 As alterações vasculares iniciam-se logo após a lesão ou infecção. A princípio,
ocorre uma vasoconstrição durante alguns segundos, seguida por uma vasodilatação
das arteríolas, resultando em aumento do fluxo sanguíneo, o que causa rubor e calor.
Quando a microcirculação se torna mais permeável, ela permite que o líquido rico em
proteínas transborde para os tecidos extravasculares. Além da vasodilatação, a ação
de mediadores químicos, como a histamina, provoca a contração das células
endoteliais, formando lacunas entre as células. Essa é a causa mais comum da
permeabilidade vascular.
O líquido que extravasa dos vasos pelo aumento da permeabilidade resulta no
quadro de edema. Após o extravasamento, os leucócitos movem-se em direção ao
local da lesão ou infecção, em um processo conhecido como quimiotaxia, a fim de
eliminar os microrganismos e as células mortas por meio de fagocitose. A inflamação
aguda pode resultar em resolução do processo, com restauração da normalidade
estrutural e funcional. Esse processo é conhecido como regeneração. Entretanto,
também pode ocorrer a transição para a inflamação crônica, se as causas da
inflamação não forem removidas (FIUZA, 2020).

5.3 Inflamação crônica

A inflamação crônica se desenvolve de forma lenta e insidiosa, sendo

caracterizada pela participação de células mononucleadas, especialmente linfócitos,
plasmócitos e macrófagos, e fenômenos proliferativos.
Na inflamação crônica, há eventos de inflamação aguda, de reparação e de
resposta imune acontecendo ao mesmo tempo, mantendo o equilíbrio entre agente
agressor e hospedeiro. Esse processo pode ser encontrado em casos de infecções
persistentes por patógenos difíceis de eliminar, como em casos de tuberculose,
hanseníase e esquistossomose. Além disso, pode ser encontrada em doenças
autoimunes, causadas pela ativação inadequada e excessiva do sistema imune contra
os próprios tecidos do hospedeiro, gerando lesão e inflamação tecidual crônica, como
no lúpus eritematoso sistêmico. Também pode ser encontrada em situações de
exposição prolongada a partículas tóxicas, como sílica, ou em casos de situações de
irritação crônica, como em úlcera péptica (ANDRADE, 2016).

33
 A inflamação crônica é mediada por citocinas produzidas pelos linfócitos. Os
macrófagos também atuam e têm diversas funções na resposta inflamatória, como
englobar e eliminar patógenos e tecidos necrosados, iniciar o processo de reparo
tecidual e secretar mediadores da inflamação, como citocinas.
A interação entre macrófagos e linfócitos tem um importante papel na
inflamação crônica. Os macrófagos apresentam antígenos aos linfócitos T e produzem
citocinas que estimulam as respostas dessas células. Os linfócitos T ativados
produzem citocinas que atraem e estimulam os macrófagos, promovendo mais
apresentação de antígenos e secreção de citocinas. Como resultado, se estabelece
um ciclo de reações celulares que supre e tende a manter, amplificar e prolongar a
inflamação crônica (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015; ANDRADE, 2016).

5.4 Mediadores do processo inflamatório

A inflamação é uma resposta de defesa do organismo para matar, diluir e isolar

ou prender o agente agressor. Esse processo é possibilitado pela fagocitose e
produção de anticorpos, pelo extravasamento do plasma e pela formação de uma
malha de fibrina, respectivamente. Além disso, a inflamação permite e promove os
processos de reparação do tecido danificado por meio da cicatrização e da
regeneração. Apesar dos benefícios desse processo, a inflamação pode ser
prejudicial, pois pode agredir o próprio organismo, até mesmo de forma mais danosa
que o próprio agente agressor, como ocorre na artrite reumatoide.
Em geral, ocorre uma lesão, física, química ou biológica, e o organismo
responde com a produção, liberação ou ativação de substâncias conhecidas como
mediadores inflamatórios. Esses mediadores provocam diversas alterações locais
que, a princípio, se manifestam com vasodilatação da microcirculação. Em seguida,
há o aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, com extravasamento
de líquido plasmático e formação de edema, migração de células para o ambiente
extravascular, fagocitose, aumento da viscosidade do sangue e diminuição do fluxo
sanguíneo.
Os mediadores inflamatórios podem ser diferentes de acordo com a fase da
inflamação (aguda ou crônica), mas são formados principalmente pelo sistema

34
complemento e citocinas inflamatórias (ABBAS; LICHTMAN; PILAI, 2015; ANDRADE,
2016).

Sistema complemento

O sistema complemento é formado por cerca de 20 proteínas presentes no soro

normal de seres humanos e outros animais. O termo complemento refere-se à
capacidade dessas proteínas em complementar, aumentando o efeito de outros
componentes do sistema imune. Trata-se de um grupo de glicoproteínas circulantes
que promovem a inflamação e exercem uma importante função na defesa do
hospedeiro. A ativação desse sistema pode ser iniciada por complexos imunes e por
várias moléculas não imunológicas, como endotoxinas.
De forma geral, o sistema complemento atua na identificação e destruição de
patógenos e células estranhas. Isso pode ocorrer por lise direta de células, como
bactérias, ou pela geração de mediadores que causam inflamação e atraem células
fagocíticas. Também pode ocorrer por opsonização, que promove a intensificação da
fagocitose.
A ativação sequencial do sistema complemento pode ocorrer por meio de três
principais vias: a via clássica, ativada por alguns anticorpos ligados a antígenos, a via
alternativa, ativada na superfície das células microbianas na ausência de anticorpos,
e a via da lectina, ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose
em microrganismos.
Dessas, as vias da lectina e alternativa são mais importantes na primeira vez
em que o corpo entra em contato com um microrganismo, pois os anticorpos
necessários para ativar a via clássica não estão presentes. Logo, as vias da lectina e
alternativa são mecanismos efetores da imunidade inata (ABBAS; LICHTMAN; PILAI,
2015).
A via clássica foi descoberta primeiro e, por isso, foi caracterizada antes das
demais. No entanto, a via alternativa é filogeneticamente mais antiga. Apesar de as
vias de ativação serem iniciadas de forma diferente, todas resultam na geração de
complexos de enzimas que são capazes de clivar a proteína C3 em C3b, a molécula
central da cascata do sistema complemento.

35
 A presença de C3b na superfície de um microrganismo o sinaliza como
estranho, tornando-o um alvo para destruição. O C3b tem dois importantes papeis:
associa-se a outros componentes para gerar C5 convertase, a enzima que leva à
produção do complexo de ataque à membrana; e opsoniza bactérias, já que os
fagócitos têm receptores para C3b em suas superfícies. Segundo Fiuza (2020):
1. Via clássica: na via clássica, complexos antígeno-anticorpo ativam a proteína
C1 para formar uma protease, que cliva as proteínas C2 e C4 para formar o
complexo C4b, 2b (C3 convertase). A C3 convertase cliva a proteína C3 em
duas partes: C3a e C3b. C3b forma um complexo com C4b, 2b, produzindo a
C5 convertase (C4b, 2b, 3b), que cliva a proteína C5, formando C5a e C5B.
C5b se liga às proteínas C6 e C7, formando um complexo que interage com as
proteínas C8 e C9. Isso produz o complexo de ataque à membrana
(C5b,6,7,8,9), que provoca a lise celular.
2. Via da lectina: na via da lectina, a lectina de ligação à manana (MBL, do inglês
‘mannan-binding lectin’), ou proteína de ligação à manose, liga-se à superfície
de microrganismos contendo manana (um polímero do açúcar, a manose).
Essa ligação ativa proteases associadas à MBL que clivam os componentes
C2 e C4 e ativam o restante da via clássica. Esse processo remove a etapa em
que os anticorpos são necessários e, assim, protege em etapas iniciais da
infecção, quando anticorpos ainda não foram produzidos.
3. Via alternativa: na via alternativa, várias substâncias não relacionadas na
superfície de células, como endotoxinas e envelopes virais, podem iniciar o
processo pela ligação à C3 e ao fator B. Esse complexo é clivado por uma
protease (fator D) para produzir C3b, Bb. Ele atua como uma C3 convertase
para produzir mais C3b.

Citocinas inflamatórias

A produção e a secreção de citocinas pelas células é uma resposta crucial para

a inflamação aguda. As citocinas são substâncias químicas produzidas por vários
tipos de células, sendo as citocinas fator de necrose tumoral (TNF, do inglês tumor
necrosis factor), interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6) as principais envolvidas na
inflamação (ANDRADE, 2016).
36
 O TNF é um mediador da resposta aguda a bactérias e outros microrganismos
infecciosos. É uma citocina pró-inflamatória produzida por macrófagos, células
dendríticas e outros tipos de células.
O TNF também é chamado de TNF-α para diferenciá-lo do TNF-β, produzido
por linfócitos T ativados. Os efeitos de TNF-α variam conforme a sua concentração.
Em baixas concentrações, ele aumenta a síntese de moléculas de adesão pelas
células endoteliais, permitindo que neutrófilos possam se aderir aos vasos sanguíneos
no local de infecção. Além disso, estimula a atividade respiratória no interior dos
neutrófilos, o que aumenta o efeito de eliminação dessas células. Em altas
concentrações, ele faz a mediação do choque séptico induzido por endotoxina, pela
indução de febre e hipotensão causada pela vasodilatação e pelo aumento da
permeabilidade vascular.
Conforme indicado pelo nome, o TNF-α provoca a morte e necrose de
determinados tumores em modelos animais. Isso pode ser induzido pela formação de
coágulos intravasculares que causam a morte do tecido tumoral (LEVINSON, 2016).
A IL-1 também atua na mediação da resposta inflamatória aguda e tem efeitos
semelhantes ao TNF. A principal fonte dessa citocina são os fagócitos mononucleares
ativados. No entanto, ela também é produzida por outros tipos de células, como os
neutrófilos, as células epiteliais e as endoteliais. Existem duas formas de IL-1 (IL-1α e
IL-1β), porém ambas se ligam aos mesmos receptores celulares e executam as
mesmas atividades biológicas. A IL-1 atua juntamente com o TNF para induzir
inflamação. Além disso, é um pirógeno (indutor de febre) endógeno que age no
hipotálamo para causar a febre associada a infecções e outras reações inflamatórias.
A IL-1 também induz a produção de proteínas de fase aguda pelo fígado (LEVINSON,
2016).
A IL-6 induz a síntese de diversos mediadores inflamatórios no fígado, estimula
a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de células T
produtoras de IL-17, portanto tem efeitos locais e sistêmicos. Essa citocina é
produzida por células endoteliais vasculares, macrófagos, fibroblastos e outras células
em resposta aos PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) e em
resposta à IL-1 e ao TNF. Trata-se de uma citocina pró-inflamatória que induz febre
por meio de sua interação com o hipotálamo (FIUZA, 2020).

37
 Quadro 02 - Principais características do TNF-α, da IL-1 e da IL-6.

Fonte: FIUZA, 2020.

5.5 Principais biomarcadores utilizados na avaliação do estado inflamatório

Quando ocorrem lesões teciduais, infecções, reações imunológicas e

processos inflamatórios e neoplásicos, o organismo responde com um conjunto de
alterações chamado de resposta inflamatória aguda, que tem o objetivo de eliminar o
agente agressor e auxiliar no reparo tecidual. Durante o desenvolvimento dessa
resposta, diversos componentes do sistema imune são envolvidos em diferentes
etapas. Anticorpos são produzidos e citocinas e outros mediadores são liberados,
provocando alterações localizadas e sistêmicas, além de alterações na concentração
de algumas proteínas plasmáticas, chamadas de proteínas de fase aguda (APPs).
Algumas dessas proteínas têm a sua concentração diminuída (APPs
negativas), como a transferrina, a albumina e a globulina, enquanto outras têm a sua
concentração aumentada durante a inflamação (APPs positiva).
As APPs positivas mais utilizadas como biomarcadores inflamatórios são a
haptoglobina, a pró-calcitonina, a ferritina, a VHS (velocidade de hemossedimentação)
e a proteína C-reativa (PCR).
A avaliação da concentração desses biomarcadores fornece uma importante
informação sobre as doenças que cursam com inflamação. Essa avaliação pode ser
utilizada tanto para diagnóstico quanto para monitoramento da evolução e da resposta
ao tratamento. Nesta seção, vamos destacar os principais biomarcadores
inflamatórios positivos (TEVA; FERNANDEZ; SILVA, 2010).
38
Proteína C-reativa (PCR)

A PCR é uma proteína de fase aguda produzida principalmente pelo fígado em

resposta a IL-6, TNF-α e IL-1. Seus níveis séricos aumentam na presença de
infecções ativas ou processo inflamatório agudo. Nesses casos, a elevação ocorre no
período de seis a oito horas iniciais, podendo atingir valores de até 300 mg/dl em 48
horas. Pequenas elevações dos níveis de PCR estão presentes em situações crônicas
inflamatórias, como a aterosclerose, e níveis triplicados podem ser observados na
presença de risco de doenças vasculares periféricas. Assim, a PCR, junto a outros
parâmetros clássicos, como a creatina kinase (CK) e a lactato desidrogenase (LDH),
é utilizada como preditora de risco para doenças cardiovasculares (TEIXEIRA et al.
2014).
A PCR também está envolvida na patogênese da aterosclerose por meio de
vários mecanismos, como inibição da transcrição da óxido-nítrico-sintase endotelial
(eNOS) nas células endoteliais, impulsionando a expressão de moléculas de adesão
(CAM’s) pelas células endoteliais e estimulando os monócitos a produzir o fator
tissular e citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-α), entre outros. A PCR tem um
importante papel no reconhecimento e na remoção de microrganismos ou células
danificadas, bem como na ativação do sistema complemento e de células fagocíticas.
Na prática clínica, a PCR é solicitada quando há suspeita de inflamação aguda,
crônica ou infecção (FIUZA, 2020).

Velocidade de hemossedimentação (VHS)

A velocidade de hemossedimentação, também chamada de velocidade de

sedimentação globular ou velocidade de sedimentação eritrocitária, mede, de forma
indireta, o grau de inflamação do organismo. O VHS é determinado pela agregação
de hemácias e de suas cargas negativas que, associadas a outras moléculas
carregadas positivamente, são neutralizadas e permitem a formação de um agregado
de hemácias em torno do mesmo eixo. Esse agregado é depositado no fundo de uma
pipeta devido ao seu peso molecular. Trata-se de uma medida da velocidade de
sedimentação (queda) das hemácias (eritrócitos) em uma amostra de sangue que foi
39
posicionada em um tubo vertical fino e alto, geralmente uma pipeta do tipo
Westergren.
No plasma, normalmente as hemácias se depositam devagar. No entanto,
quando elas se agregam por algum motivo, como por influência de proteínas de fase
aguda, a deposição ocorre mais rapidamente. Essa sedimentação acontece porque a
densidade dessas células é maior do que a densidade do plasma. O VHS mede a
distância da queda das hemácias durante um período de 1 hora, e o resultado é
liberado em milímetros/hora.
Diferentemente da PCR, o VHS avalia a resposta de fase aguda de forma lenta,
pois sua avaliação é indireta e depende de proteínas para se alterar. Esse
biomarcador está aumentado em infecções, doenças inflamatórias, neoplasias
malignas e outras condições que induzem resposta inflamatória. O teste geralmente
é indicado para o diagnóstico e monitoramento de arterite temporal, vasculite
sistêmica e polimialgia reumática, não sendo considerado sensível nem específico
para outras condições (GUIMARÃES et al. 2014; NICOLL; LU; MCPHEE, 2019).

Fibrinogênio

O fibrinogênio é produzido pelo fígado e tem meia-vida de aproximadamente

quatro dias. É um componente da coagulação e determinante da viscosidade do
sangue. Trata-se de uma proteína de fase aguda considerada um marcador
importante no acompanhamento da evolução do processo inflamatório aterosclerótico,
pois atua no início do processo aterotrombótico regulando a adesão e a proliferação
celular e promovendo vasoconstrição no local da lesão. Assim, estimula a agregação
de plaquetas e a viscosidade sanguínea.
Esse biomarcador fica aumentado em estados inflamatórios, uso de
anticoncepcionais orais, gravidez, tabagismo, exercícios e mulheres em pós-
menopausa. O teste geralmente é realizado para investigação de sangramentos sem
causa conhecida, TP ou TTP prolongado ou como parte de um painel de coagulação
intravascular disseminada. Níveis aumentados também têm sido utilizados para
predizer eventos trombóticos arteriais (FIUZA, 2020).

Ferritina
40
 A ferritina é a principal proteína de armazenamento de ferro no organismo. O
ferro da alimentação é absorvido no intestino e transportado no soro na forma férrica.
Ligado à transferrina, pode entrar nos tecidos periféricos a partir de receptores
específicos. Já o ferro em sua forma ferrosa é integrado à ferritina, produzida nas
células e também encontrada nas hemácias. Os níveis de ferritina no soro estão
associados aos estoques de ferro no corpo.
O teste é utilizado para detectar deficiência de ferro, monitorar a terapia com
ferro e, nas situações de excesso de ferro, monitorar a terapia de remoção do ferro. A
dosagem de ferritina sérica é útil para diferenciar entre anemia ferropriva e anemia
decorrente de doença crônica ou talassemia. Trata-se do exame de escolha para o
diagnóstico de anemia ferropriva.
No entanto, quando há infecções, inflamações ou traumatismos, a
concentração de ferritina aumenta nas primeiras 24 a 48 horas, atingindo o pico no
terceiro dia e mantendo-se aumentada por algumas semanas. Portanto, a ferritina
também é considerada um marcador de fase aguda. Apesar disso, o mecanismo exato
de elevação da ferritina na inflamação não está claro (SIQUEIRA, 2019; NICOLL; LU;
MCPHEE, 2019).

Haptoglobina

A haptoglobina é uma glicoproteína produzida principalmente no fígado e se

liga à hemoglobina livre. Sua principal função é determinar o caminho da hemoglobina
liberada pelas hemácias após a hemólise intravascular. A haptoglobina está
aumentada em infecções agudas e crônicas, malignidades, colite ulcerativa, entre
outros casos. O teste tem baixa especificidade, portanto seu resultado precisa ser
correlacionado com a história clínica e outros exames laboratoriais (NICOLL; LU;
MCPHEE, 2019).

Pró-calcitonina

A pró-calcitonina é um peptídeo de 116 aminoácidos produzido pelas células

parafoliculares da glândula tireoide e pelas células neuroendócrinas do pulmão e do
41
intestino. Em condições normais, ela está presente em baixas concentrações na
circulação, permanecendo no interior das células como precursor da calcitonina. A
pró-calcitonina fica aumentada especialmente em infecções bacterianas, e os seus
níveis séricos são correlacionados com a gravidade da sepse (FIUZA, 2020).

6 SISTEMA IMUNE DAS DOENÇAS

Fonte: medprev.online

Uma função essencial do sistema imune é discriminar o que é próprio do que

não é próprio. O sistema imune possui mecanismos efetores que são capazes de
eliminar microrganismos patogênicos, bem como células próprias. No entanto,
também podem ocorrer respostas contra antígenos próprios, chamadas de respostas
autoimunes, as quais se assemelham às respostas imunes normais contra patógenos,
porém, nesse caso, antígenos próprios, ou autoantígenos, levam à produção de
células autorreativas efetoras e anticorpos, chamados de autoanticorpos, contra o
antígeno próprio.
Quando as reações contra antígenos próprios ocorrem e são reguladas de
forma inapropriada, elas causam uma variedade de síndromes crônicas, denominadas
doenças autoimunes. Neste capítulo, você aprenderá sobre as reações de
hipersensibilidade, bem como sobre as doenças autoimunes.

42
6.1 Reações de hipersensibilidade

A resposta imune adaptativa é um componente crítico de defesa do hospedeiro

contra infecções, sendo essencial à saúde. As respostas imunes adaptativas são, às
vezes, direcionadas contra antígenos não associados a agentes infecciosos, o que
pode causar doenças.
Uma circunstância na qual isso ocorre é quando reações de hipersensibilidade
imunomediadas, conhecidas comumente como reações alérgicas, são produzidas em
resposta a antígenos ambientais inofensivos, como pólen, comida e medicamentos.
As reações de hipersensibilidade, causadas por respostas imunes, são classificadas
em quatro grandes grupos (Figura 07).
Os tipos I a III são mediados por anticorpos e distinguem-se por meio dos
diferentes tipos de antígenos reconhecidos e das diferentes classes de anticorpos
envolvidas. As respostas tipo I são mediadas por IgE, que induz a ativação de
mastócitos, ao passo que as respostas tipos II e III são mediadas por IgG, que pode
engajar mecanismos efetores mediados pelo complemento e mecanismos fagocíticos
em vários graus, dependendo da subclasse de IgG e da natureza do antígeno
envolvido.
As respostas tipo II são dirigidas contra os antígenos da superfície da célula ou
da matriz, ao passo que as respostas tipo III são dirigidas contra os antígenos solúveis,
e a lesão tecidual envolvida é causada pelas respostas desencadeadas pelos
imunocomplexos. Uma categoria especial de resposta tipo II envolve anticorpos IgG
contra receptores de superfície celular, que interrompem as funções normais do
receptor, causando ativação descontrolada ou bloqueando a função do receptor.
As reações de hipersensibilidade tipo IV são mediadas por células T, podendo
ser subdivididas em três grupos. No primeiro grupo, a lesão tecidual é causada pela
ativação dos macrófagos pelas células TH1, o que resulta em uma resposta
inflamatória. No segundo, a lesão é causada pela ativação das respostas inflamatórias
eosinofílicas pelas células TH2, ao passo que, no terceiro, a lesão é causada
diretamente pelos linfócitos T citotóxicos (CTLs, do inglês cytotoxic T lymphocytes).
As manifestações clínicas das doenças de hipersensibilidade estão descritas na
Figura 07.

43
Figura 07 - Reações de hipersensibilidade imunológica. (IFN, interferon; NK, natural
killer).

Fonte: VAZ, 2019.

O risco de desenvolver uma doença alérgica envolve componentes genéticos

e ambientais. Em um estudo, cerca de 40% da população testada mostrou tendência
exagerada a produzir respostas IgE a uma ampla variedade de alérgenos ambientais
comuns. Este estado é denominado atopia, o qual tem uma forte base familiar, e sabe-
se que é influenciado por múltiplos loci genéticos.
Os indivíduos atópicos têm níveis totais mais elevados de IgE na circulação e
níveis mais elevados de eosinófilos do que indivíduos não atópicos, sendo mais
44
suscetíveis ao desenvolvimento de doenças alérgicas, como rinoconjuntivite alérgica,
asma alérgica e eczema atópico (MURPHY, 2014).
As reações de hipersensibilidade imediata tipo 1 ocorrem quando um antígeno
(alérgeno) se liga à IgE na superfície de um mastócito, seguidas pela consequente
liberação de diversos mediadores. Os sintomas são eritema e edema (inchaço e
vermelhidão), além de coceira quando que esses mediadores (p. ex., histamina) já se
encontram pré-formados.
A fase tardia da inflamação mediada por IgE ocorre aproximadamente seis
horas após a exposição ao antígeno, ocorrendo devido à ação de mediadores que são
sintetizados após a degranulação celular. Esses mediadores causam um influxo de
células inflamatórias, como neutrófilos e eosinófilos, e ocorrem sintomas como eritema
e endurecimento do tecido. Os alérgenos envolvidos nas reações de
hipersensibilidade são substâncias, como pólen, pelos de animais, alimentos
(sementes, crustáceos) e vários fármacos, contra as quais a maioria das pessoas não
apresenta qualquer sintoma.
No entanto, alguns indivíduos respondem a essas substâncias com a produção
de grandes quantidades de IgE e, como resultado, manifestam vários sintomas
alérgicos. A elevação de IgE é o resultado de um aumento na mudança de classe para
IgE nas células B, provocada por grandes quantidades de interleucina (IL-4),
produzida por células Th-2. Indivíduos não alérgicos respondem ao mesmo antígeno,
produzindo IgG, que não causa a liberação de mediadores por mastócitos e basófilos
(não existem receptores para IgG nessas células).
A manifestação clínica que ocorrerá depende, principalmente, da rota de
entrada do alérgeno e da localização dos mastócitos que carreiam a IgE específica
para o alérgeno. Por exemplo, alguns indivíduos expostos ao pólen no ar desenvolvem
rinites e conjuntivites, ao passo que indivíduos que ingerem alérgenos no alimento
apresentam diarréia. Além disso, indivíduos que respondem a um alérgeno com o
surgimento de urticária apresentam IgE específica para o alérgeno em mastócitos na
pele, ao passo que os que respondem com rinite apresentam mastócitos específicos
para o alérgeno na mucosa do nariz.
A forma mais grave de hipersensibilidade tipo I é a anafilaxia sistêmica, na qual
broncoconstrição grave e hipotensão (choque) podem ser potencialmente fatais. As
causas mais comuns de anafilaxia são alimentos, como amendoim e crustáceos,
45
veneno de abelhas e fármacos, como a penicilina. No caso de profissionais da área
médica, as reações de hipersensibilidade tipo I contra luvas de látex são de
importância particular, podendo manifestar-se na forma de urticária, asma e até
mesmo anafilaxia sistêmica (LEVINSON, 2016).
O Quadro 03, a seguir, apresenta as manifestações clínicas das doenças de
hipersensibilidade.

Quadro 03 - Manifestações clínicas das doenças de hipersensibilidade

Tipo Mediada por Reações imunes
anticorpos ou
células
I (imediata, Anticorpo (IgE) O antígeno (alérgeno) induz anticorpos IgE, os
anafilática) quais se ligam a mastócitos e basófilos. Em uma
nova exposição ao alérgeno, este estabelece uma
ligação cruzada com a IgE ligada às células, o que
causa degranulação e liberação de mediadores (p.
ex., histamina).
II (citotóxica) Anticorpo (IgG) Os antígenos presentes em uma superfície celular
combinam-se com o anticorpo IgG, o que leva à lise
mediada por complemento dessas células (p. ex.,
reações transfusionais ou de Rh) ou à anemia
hemolítica autoimune
III (imunocomplexo) Anticorpo (IgG) Imunocomplexos antígeno-anticorpos são
depositados nos tecidos, o complemento é ativado
e as células polimorfonucleares são atraídas para o
local. Estas liberam enzimas lisossomais, causando
dano ao tecido.
IV (tardia) Célula Linfócitos T ativados/sensibilizados por antígeno
liberam linfocinas em um segundo contato com o
mesmo antígeno. As linfocinas induzem inflamação
e ativam macrófagos, os quais, por sua vez, liberam
vários mediadores inflamatórios.
Fonte: VAZ, 2019.

A reação de hipersensibilidade tipo II (citotóxica) ocorre quando um anticorpo

direcionado a antígenos da membrana celular ativa o complemento, gerando o
complexo de ataque à membrana, que danifica a membrana celular. O anticorpo (IgG
ou IgM) liga-se ao antígeno por meio de sua porção Fab, funcionando como uma ponte
para o complemento por meio de sua região Fc. Como resultado, ocorre a lise mediada
pelo complemento, observada nas anemias hemolíticas, nas reações de transfusão
associadas ao sistema ABO ou na doença hemolítica associada ao Rh. Além da lise,
a ativação do complemento atrai fagócitos ao local, com consequente liberação de
enzimas, que danificam as membranas celulares (LEVINSON, 2016).
46
 A reação de hipersensibilidade tipo III (por imunocomplexos), por sua vez,
ocorre quando complexos antígeno-anticorpos induzem uma reação inflamatória nos
tecidos. Em geral, os imunocomplexos são logo removidos pelo sistema
reticuloendotelial, porém, às vezes, eles persistem e são depositados nos tecidos,
resultando em distúrbios graves. Em infecções microbianas ou virais persistentes, os
imunocomplexos são depositados em órgãos (p. ex., nos rins), o que resulta em dano.
Em doenças autoimunes, os antígenos “próprios” podem induzir a produção de
anticorpos, que se ligam aos antígenos dos órgãos ou se depositam nestes na forma
de complexos, principalmente nas articulações (artrite), nos rins (nefrite) ou nos vasos
sanguíneos (vasculite). Sempre que imunocomplexos são depositados, eles ativam o
sistema complemento. Assim, células polimorfonucleares são atraídas para o local,
culminando em inflamação e lesão do tecido (LEVINSON, 2016).

Artrite reumatóide

A artrite reumatóide é uma doença autoimune crônica e inflamatória que afeta

as articulações, sendo comumente observada em mulheres jovens. É uma doença
sistêmica que envolve não apenas as articulações, mas também outros órgãos,
principalmente os pulmões e o pericárdio.
O soro e o líquido sinovial desses pacientes apresentam o “fator reumatoide”
(anticorpos IgM e IgG que se ligam ao fragmento Fc da IgG humana normal).
Depósitos de imunocomplexos (contendo IgG normal e fator reumatóide) nas
membranas sinoviais e nos vasos sanguíneos ativam o complemento e atraem células
polimorfonucleares, causando inflamação.
Os pacientes apresentam altos títulos do fator reumatoide e baixos títulos de
complemento no soro, sobretudo durante períodos em que a doença é mais ativa. Já
o lúpus eritematoso sistêmico é uma doença autoimune crônica e inflamatória que
afeta diversos órgãos, principalmente a pele da face, as articulações e os rins. Em
seguida, anticorpos são formados contra o DNA e outros componentes do núcleo das
células. Esses anticorpos formam imunocomplexos, que ativam o complemento.
A ativação do complemento produz C5a, que atrai neutrófilos, que, por sua vez,
liberam enzimas, danificando o tecido (LEVINSON, 2016).

47
 Por fim, a hipersensibilidade tardia tipo IV (mediada por células) ocorre em
função de linfócitos T, e não de anticorpos (Figura 08). Ela pode ser transferida por
células T imunologicamente ativas (sensibilizadas), mas não pelo soro. A resposta é
“tardia”, isto é, inicia horas ou dias após o contato com o antígeno. O macrófago
captura o antígeno, processa-o, e apresenta um epítopo em sua superfície, em
associação a uma proteína do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de
classe II. A célula T auxiliar (Th-1) é ativada e produz interferon γ, que ativa os
macrófagos. Esses dois tipos de células medeiam a hipersensibilidade tardia.

Figura 08 - Hipersensibilidade tardia mediada por células. (TCR, receptor de células

T).

Fonte VAZ, 2020.

As manifestações de hipersensibilidade celular ocorrem após a sensibilização

por compostos químicos simples (níquel, formaldeído), materiais oriundos de plantas
(urtiga, carvalho venenoso), fármacos aplicados topicamente (p. ex., sulfonamidas,
neomicina), alguns cosméticos, sabões e outras substâncias. A hipersensibilidade
celular é particularmente induzida na pele. Após o novo contato da pele com o agente
ofensivo, o indivíduo sensibilizado desenvolve dermatite de contato, caracterizada por
eritema, coceira, vesículas, eczema ou necrose da pele dentro de 12 a 48 horas, em
razão do ataque de células T citotóxicas. Testes adesivos em pequenas áreas da pele
podem identificar o antígeno ofensivo (LEVINSON, 2016).

Imunodeficiência
48
 Imunodeficiências podem ocorrer em um dos quatro componentes principais do
sistema imune: células B (produção de anticorpos); células T; complemento; e células
fagocitárias. Essas deficiências podem ser congênitas (Quadro 04) ou adquiridas.
Infecções recorrentes ou oportunistas são comumente observadas: infecções
recorrentes por bactérias indicam uma deficiência de células B, ao passo que
infecções recorrentes por certos fungos, vírus e protozoários são indicativos de uma
deficiência das células T (LEVINSON, 2016).
As imunodeficiências podem ser primárias ou secundárias. As
imunodeficiências primárias consistem em distúrbios do sistema imune em que a falha
é intrínseca às células que compõem esse sistema. Já as doenças imunes
secundárias consistem em distúrbios do sistema imune em que a falha é induzida por
fatores externos, como infecções virais, neoplasias e medicamentos, sendo
frequentemente induzidas por microrganismos (BROOKS et al. 2014).
No HIV, por exemplo, ocorre a progressiva perda de capacidade imune
(avaliada pela contagem de linfócitos CD4+ viáveis), ocorrendo, assim, o aumento da
probabilidade de aparecimento de doenças, como herpes-zóster e herpes simples,
tuberculose, candidíase oral, sarcoma de Kaposi (caracterizado por lesão cutânea e
queixas gastrintestinais), toxoplasmose, criptosporidíase e aparecimento de infecções
por Mycobacterium (SOARES; ARMINDO; ROCHA, 2014).

Quando 04 - Tipos de deficiência

Componente Deficiência Defeito molecular Características
deficiente e nome da específica clínicas
doença

Célula B Célula B Célula B Célula B

Ligada ao X (doença Ausência de células B; Tirosina - quinase Infecções bacterianas
de Bruton) níveis muito baixos de mutante recorrentes,
Ig principalmente no trato
respiratório, causadas
por bactérias
piogênicas, como
pneumococos
Célula B Célula B Célula B Célula B
IgA seletiva Níveis muito baixos de Falha nos genes que Infecções recorrentes,
IgA coordenam a troca de principalmente
cadeia pesada sinusais e dos
pulmões, causadas

49
 por bactérias
piogênicas
Célula T Célula T Célula T Célula T
Aplasia tímica Ausência de células T Desenvolvimento Infecções por vírus,
(síndrome de defeituoso das bolsas fungos e protozoários;
DiGeorge) faríngeas; não é uma tetania
doença genética
Candidíase Deficiência na Desconhecido Infecções da pele e de
mucocutânea crônica resposta de células T a membranas mucosas
Cândida por Cândida
Células B e T Células B e T Células B e T Células B e T
combinadas combinadas combinadas combinadas
Imunodeficiência Deficiência nas Receptor defeituoso Infecções por
combinada grave funções de células T e para IL-2, bactérias, vírus,
(SCID) B recombinases fungos e protozoários
defeituosas, quinases
defeituosas, ausência
de proteínas do MHC
de classe II ou
deficiência de ADA ou
PNP
Complemento Complemento Complemento Complemento
Angioedema Deficiência do inibidor Grande quantidade Edema,
hereditário da C1 protease gerada de C3a, C4a e principalmente edema
C5a laríngeo
C3b C3 insuficiente Desconhecido Infecções piogênicas,
principalmente por S.
aureus
C6,7,8 C6,7,8 insuficiente Desconhecido Infecções por
Neisseria
Fagócitos Fagócitos Fagócitos Fagócitos
Doença Deficiência na Atividade deficiente de Infecções piogênicas,
granulomatosa crônica atividade bactericida NADPH- -oxidase principalmente por S.
em razão da ausência aureus e Aspergillus
do ataque oxidativo

Fonte: Adaptado de VAZ, 2020.

Doenças autoimunes

As doenças autoimunes são ocasionadas pela perda da tolerância a antígenos

teciduais “próprios”, ou seja, reações imunes a antígenos próprios podem se
desenvolver, resultando em uma doença autoimune. A etapa mais importante na
geração de uma doença autoimune é a ativação de células T auxiliares (CD4-
positivas) autorreativas.
As células autorreativas Th-1 e Th-2 podem induzir tanto reações mediadas por
células quanto mediadas por anticorpos, respectivamente. Muitas doenças
autoimunes apresentam predisposição genética, e há uma forte associação de

50
algumas doenças autoimunes com especificidades de certos antígenos leucocitários
humanos (HLA, do inglês ‘human leukocyte antigen’), principalmente no caso dos
genes de classe II.
A artrite reumatoide, por exemplo, ocorre dominantemente em indivíduos que
carregam o gene de HLA-DR4. Há duas hipóteses para explicar a relação entre certos
genes do HLA e doenças autoimunes: uma delas sugere que esses genes codificam
proteínas do MHC de classes I ou II que apresentam autoantígenos com maior
eficiência do que proteínas do MHC que não estão associadas a doenças autoimunes;
a outra sugere que células T autorreativas escapam da seleção negativa no timo
porque se ligam fracamente às proteínas do MHC de classes I ou II na superfície do
epitélio tímico.
O desenvolvimento de uma doença autoimune é multifatorial, visto que que
muitas pessoas que carreiam genes do HLA com predisposição conhecida não
desenvolvem a doença. Ou seja, os genes do HLA são necessários, mas não são
suficientes para causar uma doença autoimune. As doenças relacionadas ao MHC de
classe II (p. ex., atrite reumatoide, hipertireoidismo e lúpus eritematoso sistêmico)
ocorrem mais frequentemente em mulheres, ao passo que doenças associadas ao
MHC de classe I (p. ex., espondilite anquilosante e síndrome de Reiter) ocorrem mais
comumente em homens. Fatores hormonais estão associados a essas doenças.
O lúpus eritematoso sistêmico, por exemplo, surge ou é exacerbado durante a
gravidez (ou imediatamente após o parto), suportando a premissa de que hormônios
possuem um papel importante na predisposição de mulheres a doenças autoimunes
(LEVINSON, 2016).
Fatores ambientais também estão associados; por exemplo, a faringite causada
por Streptococcus pyogenes predispõe à febre reumática; iniciadores ambientais
incluem certos fármacos, como a procainamida, que podem causar lúpus eritematoso
sistêmico. Existem dois mecanismos principais pelos quais os fatores ambientais
podem iniciar doenças autoimunes: o mimetismo molecular, no qual agentes
infecciosos possuem antígenos que geram uma resposta imune capaz de reagir de
forma cruzada com componentes de células humanas; e a lesão tecidual, que libera
antígenos intracelulares (sequestrados) que induzem uma resposta imune. Em suma,
as doenças autoimunes ocorrem em pessoas com uma predisposição genética

51
determinada pelos seus genes do MHC e que são expostas a um agente (LEVINSON,
2016).
O Quadro 04, a seguir, apresenta as principais doenças autoimunes, de acordo
com o tipo de resposta imune que causa a doença e o alvo da resposta autoimune. O
lúpus eritematoso sistêmico e a artrite reumatoide são doenças que envolvem
múltiplos órgãos. No lúpus, autoanticorpos são formados contra DNA, histonas,
proteínas nucleolares e outros componentes do núcleo celular. Os indivíduos que
apresentam os genes HLA-DR2 e HLA-DR3 são predispostos ao desenvolvimento do
lúpus eritematoso sistêmico.
O agente que induz estes autoanticorpos não é conhecido. A maioria dos sinais
clínicos é causada por imunocomplexos que ativam o complemento e,
consequentemente, danificam tecidos. Por exemplo, o exantema característico que
surge nas bochechas resulta de uma vasculite causada pela deposição de
imunocomplexos, assim como a artrite e a glomerulonefrite comumente observadas.
Os imunocomplexos encontrados nos glomérulos contêm anticorpos (IgG, IgM ou IgA)
e o componente C3 do complemento, mas não fibrinogênio. Entretanto, a anemia, a
leucopenia e a trombocitopenia são causadas por anticorpos citotóxicos, e não por
imunocomplexos.
O diagnóstico do lúpus eritematoso sistêmico é baseado tanto na detecção de
anticorpos antinucleares (ANAs), por meio de testes de anticorpos fluorescentes,
quanto na detecção de anticorpos anti-dsDNA (dupla-fita de DNA), por meio do ensaio
imunoadsorvente ligado à enzima (ELISA). Na artrite reumatoide, são formados
autoanticorpos contra IgG, os quais são chamados de fatores reumatóides e são da
classe IgM. Pessoas com genes HLA-DR4 estão predispostas à artrite reumatóide.
O agente que induz a produção dos autoanticorpos não é conhecido. No interior
das articulações inflamadas, a membrana sinovial é infiltrada por células T,
plasmócitos e macrófagos, e o líquido sinovial apresenta altos níveis de citocinas
inflamatórias, produzidas por macrófagos, como TNF, IL-1 e IL-8. O principal sinal
clínico é a inflamação das pequenas articulações dos pés e das mãos. O diagnóstico
da artrite reumatoide baseia-se na detecção do fator reumatoide no soro.
A doença celíaca, por sua vez, caracterizada por diarréia, distensão abdominal
dolorosa, fezes gordurosas e atrasos de desenvolvimento, é induzida pela ingestão
de gliadina, uma proteína encontrada no trigo, na cevada e no centeio. A gliadina é o
52
antígeno que estimula o ataque de células T citotóxicas aos enterócitos, o que resulta
na atrofia das vilosidades intestinais. Uma dieta livre de glúten normalmente leva à
melhora marcante do quadro (VAZ, 2020).

Quadro 05 - Principais doenças autoimunes

Tipo de resposta Doença autoimune Alvo principal da resposta imune
imune
Anticorpo contra  Miastenia grave  Receptor de acetilcolina
receptores  Doença de Graves  Receptor do hormônio
 Diabetes resistente à estimulante da tireoide
insulina  Receptor de insulina
 Miastenia de Lambert-  Receptor do canal de cálcio
Eaton
Anticorpo contra  Lúpus eritematoso  DNA de dupla-fita, histonas
outros sistêmico  Tecido das articulações „ Tecidos
componentes  Artrite reumatoide cardíacos e das articulações
celulares que não  Febre reumática  Membrana das hemácias
os receptores  Anemia hemolítica  Membranas das plaquetas
 Púrpura  Membrana basal dos rins e dos
trombocitopênica pulmões
idiopática  Fatores intrínsecos e células
 Síndrome de parietais
Goodpasture  Tireoglobulina
 Anemia perniciosa  Células das ilhotas pancreáticas
 Tireoidite de Hashimoto  Córtex suprarrenal
 Diabetes melitus  Membrana basal glomerular
dependente de insulina  Artérias de pequeno e médio
 Doença de Addison calibre
Glomerulonefrite aguda  Proteína mielínica
 Poliarterite (periarterite)  Enzimas citoplasmáticas de
nodosa neutrófilos
 Síndrome de Guillain-  Desmogleína dos desmossomos
Barré epiteliais
 Granulomatose de  Glomérulos
Wegener
Pênfigo (“fogo
selvagem”)
 Nefropatia por IgA
Mediada por  Encefalomielite alérgica  Reação à mielina, levando à
células e esclerose múltipla desmielinização dos neurônios
 Doença celíaca cerebrais
 Enterócitos
Fonte: Adaptado de VAZ, 2020.

53
7 DIAGNÓSTICO IMUNOLÓGICO DE INFECÇÕES BACTERIANAS

Fonte: terrarara.com

As bactérias são geralmente diagnosticadas por meio de culturas, técnicas de

coloração em lâminas ou isolamento de material genético, conforme a patologia
investigada. No entanto, algumas abordagens imunológicas podem ser utilizadas no
diagnóstico bacteriológico, tanto para a detecção de antígenos quanto para a
detecção de anticorpos. Neste capítulo, você conhecerá o papel do Imunodiagnóstico
em infecções bacterianas. Além disso, conhecerá a diferença entre os testes
treponêmicos e não treponêmicos no diagnóstico da sífilis. Por fim, você conhecerá
as metodologias e principais aplicações da imunologia clínica na bacteriologia.
(FIUZA, 2020).

7.1 Papel do Imunodiagnóstico em infecções bacterianas

A imunologia é uma área das ciências biológicas que se dedica a investigar o

sistema imune, suas células e moléculas, assim como o processo de interação entre
esses componentes e sua atuação na defesa do corpo humano. A imunologia clínica,
especificamente, faz uso desse conhecimento e utiliza diversas técnicas para
pesquisar um processo infeccioso ou autoimune em que há a presença de antígenos
e a formação de anticorpos.

54
 Dessa forma, qualquer tipo de patógeno pode ser pesquisado, como
microrganismos virais, parasitários, fúngicos e bacterianos, bem como os
microrganismos que apresentam alguma limitação quanto ao diagnóstico
convencional, seja por cultura ou por coloração de Gram. Um exemplo disso é a
bactéria Treponema pallidum, que não cresce em meios de cultura laboratoriais. Além
disso, há espécies que apresentam cultivo difícil, como Mycobacterium tuberculosis,
que apresenta um tempo de duplicação superior a 18 horas e requer culturas de até
8 semanas. Existem duas abordagens básicas utilizadas no diagnóstico
microbiológico:
1. utilização de anticorpos conhecidos para detectar os microrganismos;
2. utilização de antígenos conhecidos para detectar a presença de anticorpos
no soro do paciente.
Acompanhe, a seguir, alguns exemplos de como as reações imunológicas
podem contribuir no diagnóstico de infecções bacterianas (LEVINSON, 2016).

Salmonelose

As salmonelas são bacilos gram-negativos que, conforme a espécie, podem

ser causadores de enterocolite, febres entéricas e sepses. Os seus antígenos, de
parede celular (O), flagelo (H) e cápsula (Vi), são importantes para a classificação, a
epidemiologia e o diagnóstico dessas bactérias. Após um período de incubação de 12
a 48 horas, a enterocolite manifesta-se por meio de náusea e vômito, evoluindo para
dor abdominal e diarréia.
Em geral, a doença persiste por alguns dias, de forma autolimitada, sem
necessidade de cuidados médicos. A Salmonella enterica é uma bactéria anaeróbia
facultativa fermentadora de glicose. Trata-se de uma das cepas mais frequentemente
envolvidas em doenças humanas, sendo responsável por 99% das salmoneloses
humanas. Essa espécie possui como hábitat os tratos intestinais humano e animal, e
a sua transmissão para o meio ambiente ocorre por meio de fezes contaminadas.
A salmonelose é uma zoonose que afeta a saúde pública, em virtude de sua
capacidade de causar toxinfecção alimentar, podendo levar o indivíduo à morte. A
infecção é associada ao consumo de carne de aves, carne bovina, leite e ovos
contaminados com sorotipos paratifoides de Salmonella spp. Trata-se de uma doença
55
notificável, devendo ser realizada uma investigação para determinar a fonte de
infecção (CARNEIRO; COSTA, 2020; LEVINSON, 2016; SILVA et al. 2019).
O diagnóstico de salmonelose é realizado por meio da pesquisa do
microrganismo Salmonella spp. no sangue, nas fezes e em outros sítios orgânicos em
que o patógeno se origina, conforme a necessidade de investigação. Por exemplo,
quando a infecção ocorre por meio da alimentação, não há detecção no sangue, e
todos os testes sorológicos são negativos.
Em alguns casos de febre entérica e sepse, quando é difícil a recuperação do
organismo, o diagnóstico pode ser realizado com técnica sorológica por meio da
detecção de um aumento no título de anticorpos do paciente, conhecido como teste
de Widal (FIUZA, 2020).

Brucelose

As espécies de Brucella, bactérias causadoras de brucelose, são pequenos

bacilos gram-negativos que não apresentam cápsula. Os três principais patógenos
humanos são: Brucella melitensis, que, tradicionalmente, infecta cabras e ovelhas; B.
abortus, que infecta o gado; e B. suis, que acomete os porcos. Dessa forma, os seres
humanos são considerados hospedeiros acidentais, os quais podem ser infectados
via exposição a animais infectados ou por consumo de alimentos contaminados.
Portanto, os microrganismos entram no corpo por meio da ingestão de laticínios
contaminados ou através da pele, pelo contato direto. Eles se localizam no sistema
reticuloendotelial, especificamente nos linfonodos, no fígado e no baço.
O organismo responde de forma granulomatosa, com linfócitos e células
gigantes epitelioides, que podem progredir para um abscesso focal. O período de
incubação é de 1 a 3 semanas. Inicialmente, sintomas inespecíficos ocorrem, como
febre, fadiga, calafrios, mal-estar e perda de peso, sendo que o início pode ser agudo
ou gradual.
A brucelose também é chamada de febre ondulante, pois, em geral, a febre
aumenta e diminui na maioria dos pacientes. Além disso, comumente ocorre aumento
dos gânglios linfáticos, do fígado e do baço (BROOKS et al. 2014; LEVINSON, 2016).
Os níveis de anticorpos imunoglobulina M (IgM) aumentam durante a primeira
semana de doença aguda, atingem valores máximos em 3 meses e podem
56
permanecer durante a fase crônica da doença. Mesmo com o tratamento apropriado,
os níveis elevados de IgM podem permanecer por até 2 anos em uma pequena
parcela dos pacientes. Já os níveis de anticorpos imunoglobulina G (IgG) aumentam
cerca de 3 semanas após o início da doença aguda, atingem valores máximos entre
6 e 8 semanas e permanecem elevados durante a fase crônica da doença. Com base
nisso, podem ser utilizadas técnicas sorológicas para o diagnóstico da infecção, como:
teste de aglutinação, teste de ensaio imunoenzimático (Elisa) e pesquisa de
anticorpos bloqueadores (BROOKS et al. 2014; LEVINSON, 2016).
Para o teste de aglutinação, devem ser utilizados antígenos padronizados de
Brucella de colônias lisas mortas pelo calor e fenolisadas. Títulos de IgG superiores a
1:80 indicam infecção ativa. Se o paciente apresentar sintomas clínicos característicos
de infecção por Brucella, porém o teste de aglutinação do soro for negativo, devem
ser realizados testes para a presença de anticorpos “bloqueadores”. Esses anticorpos
são IgA que interferem na aglutinação pelos anticorpos IgG e IgM, resultando em teste
sorológico negativo com baixas diluições do soro e positivos em diluições mais altas.
Os anticorpos IgA surgem durante o estágio subagudo da infecção e, em geral,
persistem por vários anos, independentemente da atividade da infecção, sendo
detectados pelo método da antiglobulina de Coombs.
Os testes imunoenzimáticos ou testes de Elisa são utilizados para a detecção
de anticorpos IgA, IgM e IgG. Essa metodologia tende a ser mais sensível e específica
do que a aglutinação, principalmente na doença crônica (FIUZA, 2020).
Além dessas técnicas diagnósticas, há a possibilidade de utilizar o antígeno
Rosa Bengala para a triagem de brucelose. Esse método é utilizado sobretudo em
estudos epidemiológicos, e os resultados positivos devem ser obrigatoriamente
confirmados com outros testes. Trata-se de uma prova de aglutinação que utiliza o
antígeno brucélico corado de Rosa Bengala. A amostra de soro é colocada em contato
com o antígeno e, no caso de a amostra possuir anticorpos específicos de brucelose,
desenvolve-se uma reação de aglutinação visível a olho nu (Figura 09).
O antígeno Rosa de Bengala é uma técnica de fácil execução e leitura rápida,
entretanto, tem a desvantagem de não oferecer resultados quantitativos. Sendo
assim, em caso de suspeita de brucelose, deve-se solicitar Rosa Bengala e, se o
resultado for positivo, outros testes confirmatórios (PESSEGUEIRO; BARATA;
CORREIA, 2003; SCHMITT et al. 2017).
57
Figura 09 - Técnica de antígeno de Rosa Bengala mostrando resultados positivo e
negativo.

Fonte: FIUZA, 2020.

Testes treponêmicos e não treponêmicos no diagnóstico da sífilis

A sífilis é uma doença crônica, infectocontagiosa, que acomete exclusivamente

o ser humano. Trata-se de uma infecção sexualmente transmissível (IST) causada
pela bactéria Treponema pallidum. Sendo assim, a sífilis é transmitida principalmente
por via sexual, mas também pode ser transmitida de forma vertical durante a gestação
ou o parto. A contaminação é maior nos estágios iniciais da infecção, sendo reduzida
gradualmente conforme a progressão da doença. A sífilis é uma doença curável,
porém não gera imunidade, ou seja, as pessoas podem contrair a doença tantas vezes
quanto forem expostas à bactéria T. pallidum. As manifestações clínicas podem ser
divididas em: sífilis primária, secundária, latente e terciária. Na sífilis primária,
geralmente há presença de uma única ferida no local de entrada da bactéria, que
surge entre 10 e 90 dias após a infecção, desaparecendo sozinha,
independentemente do tratamento.
Já na sífilis secundária, os sintomas aparecem entre 6 semanas e 6 meses
após o aparecimento e a cicatrização da lesão inicial, podendo ocorrer febre, mal-
estar, cefaleia e ínguas pelo corpo.
A fase assintomática, chamada de sífilis latente, é caracterizada por ausência
de sinais e sintomas, podendo ser dividida em recente, com menos de 2 anos de
infecção, e tardia, com mais de 2 anos de infecção. Por fim, a sífilis terciária pode
surgir de 2 a 40 anos após o início da doença e, em geral, causa lesões cutâneas,

58
ósseas, cardiovasculares e neurológicas, podendo ocorrer morte (BRASIL, 2016;
LEVINSON, 2016).
Para o diagnóstico de sífilis, frequentemente utiliza-se a detecção de anticorpos
no soro do paciente, já que T. pallidum não cresce em meios laboratoriais. Dois tipos
de testes podem ser empregados: os testes não treponêmicos, chamados de testes
sorológicos inespecíficos, e os testes treponêmicos, considerados testes sorológicos
específicos (BRASIL, 2014; LEVINSON, 2016).

Testes treponêmicos

Os testes treponêmicos detectam anticorpos contra os antígenos do

Treponema pallidum, pois utilizam o microrganismo como antígeno. Esses testes são
qualitativos e são utilizados para determinar se um resultado positivo por um teste não
treponêmico é um positivo verdadeiro ou um falso-positivo. Um resultado positivo em
uma amostra clínica de soro positivada pelo teste não treponêmico é um indicativo de
infecção por T. pallidum. Contudo, tendo em vista que esses testes dificilmente se
tornam não reagentes, mesmo após o tratamento da infecção, eles são menos úteis
como método de rastreamento (FIUZA, 2020).
A reatividade indica que o paciente teve contato com o microrganismo em
algum momento da vida, desenvolvendo anticorpos específicos. Sendo assim, faz-se
necessário que o médico investigue a história clínica do paciente e associe o resultado
do teste treponêmico com o não treponêmico. Nessa técnica, não são realizadas
diluições seriadas, e os resultados são descritos como reativos ou não reativos, sendo
indicados para a confirmação do diagnóstico após a triagem realizada com teste não
treponêmico. No Brasil, os testes treponêmicos mais utilizados são: FTA-Abs (do
inglês fluorescent treponemal antibody absorption); testes de hemaglutinação ou
aglutinação indireta ou passiva; testes de Elisa; testes quimioluminescentes; e testes
rápidos (BRASIL, 2014; BROOKS et al. 2014; LEVINSON, 2016).
O FTA-abs é considerado o teste de referência (padrão-ouro) entre os testes
treponêmicos, pois pode ser realizado em amostras de soro ou plasma, e é o primeiro
teste a se tornar reagente após a infecção. Trata-se de uma técnica de
imunofluorescência indireta que utiliza o T. pallidum fixado em áreas demarcadas de
lâminas de vidro, nas quais são feitas as reações. Inicialmente, a amostra de soro do
59
paciente é absorvida com treponemas diferentes de T. pallidum, para remover
anticorpos inespecíficos. Em seguida, a amostra é submetida a uma reação com T.
pallidum não viáveis em uma lâmina. Anticorpos contra IgG humanas marcados com
fluoresceínas são, então, utilizados para definir se os anticorpos IgG contra T. pallidum
se ligaram ao patógeno. Os testes de micro-hemaglutinação e aglutinação indireta são
fáceis de executar, podendo ser realizados em amostras de soro ou plasma.
O teste de hemaglutinação indireta ou passiva se baseia na ligação de
hemácias que contêm, na sua superfície, antígenos de T. pallidum com anticorpos
treponêmicos presentes na amostra do paciente. Ou seja, a hemaglutinação é
resultado da ligação dos anticorpos presentes no soro aos antígenos presentes na
superfície das hemácias (BRASIL, 2014; BROOKS et al. 2014; LEVINSON, 2016).
Em contrapartida, na reação de aglutinação indireta, os antígenos do
microrganismo são adsorvidos à superfície de partículas de gelatina. Os anticorpos
presentes na amostra ligam-se aos antígenos de várias partículas de gelatina,
resultando na aglutinação.
As técnicas imunoenzimáticas e suas variações podem ser automatizadas e
utilizadas em amostras de soro ou plasma. Esses testes utilizam antígenos
recombinantes de T. pallidum fixados em uma fase sólida, na qual os anticorpos
presentes na amostra irão se ligar. Os testes rápidos não precisam de estrutura
laboratorial para serem realizados. As amostras podem ser sangue total, soro ou
plasma, sendo que, entre a coleta e o resultado, decorrem aproximadamente 30
minutos (FIUZA, 2020).

60
8 VACINAS

Fonte: cortesvillela.com

As vacinas são a principal forma de prevenir doenças infectocontagiosas na

população. Segundo Plotkin, S. L. e Plotkin, S. A. (2008), nenhuma outra modalidade,
nem mesmo antibióticos, teve tanto efeito na redução da mortalidade e no crescimento
da população como as vacinas, o que demonstra a importância desse método de
prevenção de doenças.
A profilaxia contra doenças infecciosas é tão importante que a implementação
de campanhas de vacinação foi capaz de eliminar uma doença que afligiu a
humanidade por milênios: a varíola. Além disso, praticamente erradicou várias
doenças com prevenção vacinal (Quadro 05). A cada ano, 2,5 milhões de mortes
infantis são prevenidas por meio da vacinação (RIBEIRO, 2019).
As vacinas disponíveis atualmente atuam por estímulo da imunidade humoral,
já que os anticorpos são responsáveis pelo surgimento da memória imunológica e da
prevenção e eliminação de antígenos e microrganismos antes de estes iniciarem o
seu desenvolvimento no organismo hospedeiro (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015).
Todavia, nem todas as doenças são candidatas à prevenção vacinal, uma vez
que isso depende de fatores próprios do microrganismo, como a ausência de latência
e a pouca variação antigênica. Assim, muitas doenças importantes ainda não
apresentam vacina funcional, como malária, leishmaniose e HIV (MURPHY, 2014).

61
 A principal vantagem das vacinas é estimular uma resposta imune por
anticorpos antes que o indivíduo entre em contato com o microrganismo causador da
doença na comunidade. Isso ocorre porque o primeiro contato com o microrganismo
se dá na vacinação, que não é capaz de causar a doença no indivíduo que a recebe,
mas estimula uma resposta de anticorpos.
Já o segundo contato ocorre na comunidade, mas o indivíduo não mais adoece,
uma vez que já apresenta uma resposta de anticorpos montada (memória
imunológica), capaz de neutralizar o microrganismo sem causar a doença. Logo,
podemos considerar a vacina como um mecanismo de imunidade ativa artificial, pois
o organismo é estimulado a produzir anticorpos não pela infecção natural, que pode
causar sintomas clínicos fortes e até a morte, mas de forma artificial, pelo contato com
antígenos dos microrganismos que não causam a doença.
O planejamento do calendário vacinal leva em consideração uma série de
aspectos epidemiológicos das doenças para evitar que o indivíduo entre em contato
com o patógeno antes da vacinação. É por isso que esse calendário define diferentes
idades para a administração de diferentes doenças, e deve ser seguido à risca
(HOMMA et al. 2011).
As vacinas são especiais em relação a outras intervenções de saúde, pois
ajudam pessoas saudáveis a se manterem saudáveis. Além disso, elas beneficiam
não só os indivíduos, mas comunidades e populações de países inteiros, além de ter
um rápido impacto na população e no sistema de saúde de um país. Por fim, vacinas
salvam vidas e custam muito mais barato do que o tratamento das complicações,
internações e mortes. Por todos esses motivos, elas figuram entre as 10 maiores
conquistas em saúde pública do século XX (WORLD HEALTH ORGANIZATION,
2009).
Quando um grande número de pessoas em uma população foi vacinado
(aproximadamente 95% da população), surge o que é conhecido como imunidade
comunitária ou imunidade de grupo. Nesse cenário, a transmissão da doença para
pessoas não imunizadas é freada e, com isso, mesmo estas não adoecem, já que a
doença não circula na população (MURPHY, 2014).
É graças à imunidade comunitária que crianças muito pequenas não adoecem,
mesmo ainda não tendo atingido a idade necessária para receber a vacina contra

62
muitas doenças. Por exigir uma transmissão de pessoa a pessoa, a imunidade
comunitária só é possível para doenças contagiosas (DELVES et al. 2013).
Quando a cobertura vacinal diminui, a imunidade de grupo é quebrada, e a
doença pode reaparecer. É isso que acontece atualmente no Brasil para o sarampo,
uma doença que voltou a apresentar altos números de ocorrências e até casos de
morte (RIBEIRO, 2019).

8.1 Mecanismo de ação das vacinas

Existem quatro mecanismos de produção utilizados para as vacinas atualmente

aprovadas para uso humano: microrganismos vivos atenuados, microrganismos
mortos (inativados), vacinas de subunidades antigênicas e vacinas conjugadas (contra
toxinas) (MURPHY, 2014; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015).
Cada uma delas tem um mecanismo de ação distinto, apresentando vantagens
e desvantagens — e o mesmo método pode não ser eficiente para doenças diferentes.
As vacinas que utilizam organismos vivos atenuados (VOVAs) são capazes de gerar
as respostas imunológicas mais potentes e duradouras. Essas vacinas geralmente
são aplicadas em dose única, induzindo a resposta imune humoral e celular
(MURPHY, 2014). São produzidas utilizando cepas de microrganismos enfraquecidos,
de forma que não possam causar doenças, mas a sua imunogenicidade é mantida
(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015).
A resposta imune forte sustentada pelas VOVAs é causada principalmente pelo
maior tempo de contato dos microrganismos vivos com o organismo do hospedeiro,
que entra em contato constante e prolongado com o antígeno, estimulando uma
resposta de memória de células T e B. Outra vantagem dessas vacinas é que a
resposta imune geralmente ocorre no local da infecção natural (DELVES et al. 2013).
Os mecanismos de atenuação são variados, incluindo modificações das
condições de temperatura da cultura e cultivo do microrganismo em espécie diferente
da humana. Um exemplo de VOVA é a BCG (bacilo de Calmette-Guérin), utilizada
para a prevenção da tuberculose. As desvantagens do uso de VOVAs estão
relacionadas ao fato de se tratar de organismos vivos. Assim, é possível (embora
extremamente incomum) que o microrganismo apresente reversão da patogenicidade
(torne-se novamente capaz de causar a doença). As VOVAs também não podem ser
63
utilizadas, em hipótese alguma, por indivíduos com doenças que causem
imunossupressão, como em casos de câncer, indivíduos transplantados e pacientes
HIV positivos, bem como gestantes (MURPHY, 2014).
Pode ainda ocorrer reação inflamatória no local de administração da vacina,
levando a efeitos colaterais indesejáveis — mas geralmente leves e autolimitados —
como febre, dor e eritema no local de administração (DELVES et al. 2013).
Outra via de produção de vacinas utiliza-se de microrganismos inativados, que
apresentam alta segurança pela incapacidade de reversão da patogenicidade e de
transmissão da doença, podendo ser utilizadas por gestantes e imunodeprimidos. A
imunidade induzida por esse mecanismo de produção geralmente é a resposta
humoral, mas essas vacinas costumam oferecer proteção limitada e por períodos
curtos, requerendo múltiplos reforços para garantir a proteção, bem como o uso de
adjuvantes (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015).
Os microrganismos são inativados por vários métodos químicos, em particular
com o uso de formol ou detergente. Um dos exemplos desse tipo de vacina são as
utilizadas para a prevenção da influenza e a vacina contra a hepatite A. (RIBEIRO,
2019).
A segunda geração de vacinas surgiu a partir da descoberta de que era
possível induzir anticorpos não contra um microrganismo inteiro, mas para toxinas ou
subunidades antigênicas. Nesse grupo, encontram-se vacinas extremamente seguras
e acelulares, que empregam toxoides (toxinas purificadas e inativadas por tratamento
químico), proteínas e polissacarídeos purificados (DINIZ; FERREIRA, 2010).
Essas vacinas incluem a antitetânica e as vacinas voltadas para o controle da
meningite meningocócica e da pneumonia. Como vantagens, essas vacinas
apresentam composição conhecida, capacidade de produção em larga escala e total
ausência de risco de patogenicidade (DELVES et al. 2013).
No entanto, requerem administração em múltiplas doses para uma imunização
efetiva, bem como o uso de adjuvantes. As vacinas de subunidades antigênicas têm
ação similar às vacinas contendo toxoides, mas em geral o antígeno é produzido por
tecnologia do DNA recombinante e posteriormente purificado.
A principal vacina produzida desse modo é a vacina contra hepatite B,
adjuvantes são moléculas ou complexos macromoleculares que potencializam a
resposta imune e aumentam a duração da resposta a antígenos, não causando, por
64
si próprios, efeitos deletérios ao hospedeiro. Assim, ao serem combinados com um
antígeno, resultam em resposta imune maior do que aquela produzida pelo antígeno
administrado isoladamente.
Os efeitos dos adjuvantes não se restringem apenas ao aumento da
imunogenicidade, já que também podem promover a diminuição do período
necessário para a indução da resposta imune, o aumento da duração da resposta de
memória imunológica, a indução de imunidade em mucosas e a modulação da
resposta imune, tanto celular como humoral (PINTO; MATTA; DA-CRUZ, 2011).
Como consequências indesejadas, os adjuvantes podem aumentar a
ocorrência de inflamação no local de administração, causando efeitos adversos
(RIBEIRO, 2019).

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