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Microbiota

intestinal
Disbiose

Michel Carlos
Mocellin
Nutricionista
Mestre em Nutrição
Doutorando em Nutrição -UFSC
Programação

Moduladores da Mucosa
microbiota Intestinal
intestinal

Tecido
linfoide
Eubiose vs. associado a
Disbiose mucosa

Microbiota
intestinal
Mucosa intestinal
Compreende a camada epitelial que reveste a
parede do intestino delgado e grosso

Funções:
| Absorção & digestão
| Barreira física (integra o sistema imunológico inato)
| Influência fome/saciedade
| Influência sobre processos inflamatórios e
metabólicos
Anatomia do intestino
Estrutura da mucosa intestinal

Nature Reviews Immunology (2010) 10, 131-144


Células da mucosa
intestinal
| Células absortivas (enterócitos/colonócitos)
| Células M, Cup cells e células de Tuft
| Células caliciforme
| Células de Paneth
| Células do sistema imune associado a mucosa
(células dendríticas, linfócitos T e B,
macrófagos ...)
| Células tronco epiteliais
| Células enteroendócrinas
Células da mucosa intestinal
Células Funções

Células que permitem a endocitose de antígenos do


lumen intestinal, apresentando para “verdadeiras APCs”
Células M (cél. Dendríticas). Localizadas na membrana apical sobre
placas de Peyer¹

Células caliciforme
Produção de muco. Mucina MUC2 é a mais importante²
(Goblet cell)

Sensibilizam as células imunes do tecido linfoide para


Células de Tuft uma linhagem TH2, em resposta a presença de parasitas
protozoários ou helmintos no intestino³

Produzem antimicrobianos naturais (defensinas, Lisozima


C, REG3α) para defender as células da mucosa do
Células de Paneth intestino delgado. Localizadas próximas as células tronco
para protegê-las (fundo das criptas de Liberkühn)4

¹Nature Reviews Immunology 4, 290-300 (April 2004)


²Mucosal Immunology (2015) 8, 712–719
³Nature Immunology 17, 355 (2016)
4Nature Reviews Microbiology 9, 356-368 (May 2011)
Células da mucosa intestinal
Células Funções

Células restritas ao íleo. Não se conhece totalmente suas


Cup cell funções¹

Células Tem receptores de gosto na superfície. Secretam


enteroendócrinas hormônios como PYY, GLP-1, somatostatina, serotonina²

Diferenciação das demais células que compões o epitélio


Células tronco da mucosa

Defesa do organismo: secretam citocinas, fazem


Células do
fagocitose, secretam imunoglobulinas (IgA), tem ação
sistema imune citotóxica

¹Cell Mol Life Sci. 2012 Sep; 69(17): 2907–2917


²Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 10, 729–740 (2013)
Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 10, 729–740 (2013)
Ações das células
enteroendócrinas:
| alterações na ingestão de
alimentos (apetite e
saciedade)
| modificações do
esvaziamento gástrico e o
trânsito intestinal
| secreção de enzimas
digestivas
| Indução da expressão de
transportadores de
nutrientes e enzimas
digestivas
| aumento na função da
barreira intestinal
| secreção pancreática de
insulina
| modulação de respostas
imunitárias e de
crescimento do tecido

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 10, 729–740 (2013)


Nature Reviews Immunology 14, 667–685 (2014)

Mucosa colons vs. Intestino delgado


A mucosa que recobre os colons:
| Não tem vilosidades
| Não tem células de Paneth
| Maior tamanho e quantidade de células caliciformes (secretoras de muco)
| Maior tamanho e número de glândulas intestinais (Criptas de Liberkühn)
Mucosa colons vs. Intestino delgado
Vilosidades
Epitélio (cél. Absortivas)

Cél. Caliciformes

Criptas de Liberkühn

Cél Enteroendócrina
Cél Paneth

Submucosa

Submucosa

Mucosa dos colons Mucosa do intestino delgado


Mucosa colons vs. Intestino delgado
JEJUNO COLON

Nature Reviews Immunology 14, 667–685 (2014)


Proteínas de adesão
intercelular
| As células epiteliais que recobrem a mucosa
intestinal estão unidas entre si por proteínas de
adesão (complexos juncionais)
| “vedam a barreira”

Tight junction
Junções aderentes
Desmossomas
Proteínas de adesão
intercelular

Nature Reviews Immunology 9, 799-809 (November 2009)


Proteínas de adesão
intercelular

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 10, 90-100 (February 2013)


Proteínas de adesão intercelular:
Situações clinicas que aumentam a permeabilidade

Nature Reviews Immunology 9, 799-809 (November 2009)


Proteínas de adesão intercelular:
Fatores que impactam na permeabilidade dos TJ

Aumentam a Reduzem a
permeabilidade: permeabilidade:

IFN Citocinas (IL-10, IL-17, TGF-β)

TNF-α EGF
Aminoácidos (Glutamina, Triptofano,
IL-1β
Caseína)
IL-4 EPA, DHA, AA
IL-6 Ácidos acético, propiônico e butírico
IL-13 Vitaminas A e D
Privação de glutamina Polifenóis (quercetina, kampferol, mirecetina,
genisteína, curcumina, EGCG)
EPA, DHA
Probióticos (Lactobacillus plantarum,
Ácidos cáprico e láurico rhamnosus, acidophylus; Bifidobacterium
Etanol infantis; Streptococcus thermophilus)

Cell. Mol. Life Sci. (2013) 70:631–659


GALT – Gut-associated lymphoid tissue
| Compreende as placas de Peyer, linfócitos
intraepiteliais e da lâmina própria, e os
linfonodos mesentéricos
| Protegem o TGI do estômago até os colons
- Eliminam patógenos sem que danos a mucosa sejam
causados
| Respondem através de:
- Secreção de citocinas e quimiocinas
- Secreção de IgA
- Respostas celulares efetoras (fagocitose ou
citotoxicidade)
Int Rev Immunol. 2009;28(6):446-64.
GALT – Sistema imune

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 12, 497–506 (2015)


Populações celulares do sistema
imune ao longo do intestino

Nature Reviews Immunology 14, 667–685 (2014) Continua ...


Continuação

Nature Reviews Immunology 14, 667–685 (2014) Continua ...


Continuação

Nature Reviews Immunology 14, 667–685 (2014)


Quais são os mecanismos que
compõem a barreira da mucosa
intestinal?

| Células da superfície da mucosa


| Proteínas de junção
| Tecido linfoide associado a mucosa
| Muco
| Antimicrobianos (defensinas, IgA, etc.)
| Microbiota intestinal
Projeto Microbioma Humano

• Nós temos 10 X mais bactérias que células em nosso corpo


• Devido ao pequeno tamanho de massa, as bactérias
compreendem 1-3% do nosso peso total (0,9 – 2,7 kg em
um adulto de ~90kg)
• A simbiose fornece benefícios ao hospedeiro: produção de
vitaminas, extração de nutrientes, estimula respostas
imunológicas de defesa
• Estudos evidenciam que alterações na composição
bacteriana do organismo está relacionada a doenças, e que
a manipulação do microbioma pode ser usada para tratar
doenças
http://hmpdacc.org/
Projeto Microbioma Humano

• Criado em 2008 por um “consórcio” de universidades e


laboratórios americanos
• Objetivo: caracterizar globalmente o microbioma humano e
analisar seu papel na saúde e doença
• Análise de identificação microbiana genética de várias
regiões corporais (cavidade nasal, pele, trato urogenital,
trato gastrointestinal e cavidade oral)
• Amostras coletadas de 242 indivíduos saudáveis de 28 a 40
anos de idade no Texas e Missouri (3 visitas espaçadas em
6 meses)
http://hmpdacc.org/
Número de Cepas microbianas
sequenciadas no HMP de acordo com
o sítio corporal

http://hmpdacc.org/
MICROBIOTA INTESTINAL

 Compreende as diferentes populações de


microrganismos que colonizam o intestino
 Compreende de 500-1000 espécies de
microrganismos (alguns autores sugerem um
número de até 35.000 espécies diferentes)
 Na sua maioria são bactérias anaeróbicas
 Tem implicação no processo de saúde/doença
Taxonomia bacteriana

FILO CLASSE ORDEM GÊNERO

Bacillus

Bacillales Listeria

Staphylococcus
Bacilli
Lactobacillus

Lactobacillales Enterococcus

Firmicutis Streptococcus

Clostridium

Faecalibacterium
Clostridia Costridiales
Roseburia

Peptostreptococcus

Simbionte Patógeno Provável patógeno


Taxonomia bacteriana

FILO CLASSE ORDEM GÊNERO

Mycobacterium

Actinomycetales Corynebacterium

Micrococcus
Actinobacteria Actinobacteria
Propionibacteriales Propionibacterium

Bifidobacteriales Bifidobacterium

Bacteroides
Bacteroidetes Bacteroidetes Bacteroidales
Prevotella

Verrucomicrobia Verrucomicrobiae Verrucomicrobiales Akkermansia

Simbionte Patógeno Provável patógeno


FILO CLASSE ORDEM GÊNERO

Sphingomonas
Alphaproteobacteria Sphingomonadales
Erythrobacter
Betaproteobacteria Burkholderiales Burkholderia
Aeromonadales Aeromonas
Enterobacter
Klebsiella
Escherichia
Cronobacter
Proteobacteria Enterobacteriales
Gammaproteobacteria Salmonella
Serratia
Shigella
Citrobacter
Pseudomonadales Pseudomonas
Pasteurellales Haemophilus
Helicobacter
Epsilonproteobacteria Campylobacterales
Campylobacter

Simbionte Patógeno Provável patógeno


Distribuições de filos bacterianos em seres
humanos saudáveis
5 grandes grupos de filos bacterianos da microbiota
intestinal
• Firmicutes (gram positiva)
 gêneros Lactobacillus, Eubacterium, Faecalibacterium, 90% das
Ruminococcus e Roseburia (produtores de butirato)
bactérias
• Bacteroidetes (gram negativa) intestinais
 Gêneros Bacteroides, Prevotella e Xylanibacter

• Actinobacteria (gram positiva)


 Gêneros Collinsella and Bifidobacterium

• Proteobacteria (gram negativa)


 Gêneros Escherichia (podem produzir etanol) Desulfovibrio (redutor de
sulfato)

• Verrucomicrobia (gram negativa)


 Gêneros Akkermansia (envolvido com a degradação de muco e com efeitos
benéficos via aumentos nos níveis intestinais de endocanabinoides)
Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 13, 412–425 (2016)
Microbiota: overview
Pode ser classificada em três enterotipos:
1: maior concentração de Bacteroides spp: Potencial
sacarolítico. Contém genes que codificam enzimas
específicas para extração de energia a partir de
carboidratos e proteínas

2: maior concentração de Prevotella spp:


degradadora de glicoproteínas do muco

3: maior concentração de Ruminococcus spp:


degradação de mucina e envolvido com o transporte
de membrana de açúcares

World J Gastroenterol. 2015 Aug 7; 21(29): 8787–8803.


Microbiota: overview
Mais recentemente tem se sugerido dois tipos de
bioma
1: Bacteroides - Ruminococcus spp
2: Prevotella spp

Ou 6 grupos de co-abundância de acordo com


características do hospedeiro:
Prevotella spp. (1)
Ruminococcus spp. (2) Indivíduos
Indivíduos
saudáveis
Bacteroides spp. (3) não tão Sem forte
saudáveis e associação
Oscillibacter spp. (4) com maior
com o estado
de saúde.
Alistipes spp (5) idade Identificado
em estudos
Odoribacter spp (6) comunitários

Nature Reviews Microbiology. Sep2012, Vol. 10 Issue 9, p591-592. 2p.


Clostridum difficile
Bificobacterium Enterococcus faecalis
Lactobacillus Campylobacter
Propionibacterium Pseudomonas
Klebsiella
Faecalibacterium
Staphylococcus
Roseburia
A microbiota é diferente Intestino delgado tem
dependendo da região menor população e
anatômica do intestino variedade de bactérias:
• pH mais ácido
• Sais biliares
O2
• Rápido trânsito intestinal
(3-5 h)
• Maior concentração de
Oxigênio
Microbiota do jejuno e íleo:
especialmente anaeróbias
facultativas
Microbiota dos colons:
predominantemente
anaeróbias
Produção de AGCC (acetato,
propionato e butirato):
• Íleo: 20:1:4
pH
• Amostras de fezes: 3:1:1
Nature Reviews Immunology 14, 667–685 (2014)
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 9, 577-589 (October 2012)
Microambiente microbiano no
intestino

Lumem 1. Colonização
bacteriana mínima
no estado saudável
2. Colonização de
Camada de muco
externa
bactérias
Camada de muco
especializadas (ex.
interna Akkermansia
muciniphila)
Epitélio intestinal 3. População
(mucosa) microbiana diversa
4. Substratos para as
bácterias
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 9, 577-589 (October 2012)
Fatores que afetam a
microbiota

A microbiota é alterada por:

Higiene e Medicamentos Dieta Pequeno tamanho Estilo de vida urbano


qualidade da Antibióticos Cocção e refrigeração das famílias
água Vacinações Infecções
retardadas
Desenvolvimento da microbiota
intestinal
Geographical location

Janela de oportunidade para modulação da microbiota

Geographical location

Diet
Diet Lifestyle
Lifestyle Medication
Medication Living environment

Adult Elderly

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 12, 497–506 (2015)


Microbial Ecology in Health & Disease 2015, 26
Desenvolvimento da microbiota intestinal

Front. Cell. Infect. Microbiol., 09 August 2012


Migração e o risco de doenças
Seria a microbiota a causadora?

Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9, 609–614 (2012)


Efeitos da
microbiota
ao
hospedeiro

Evidências
geradas
principalmente a
partir de estudos
com ratos livres
de germes (germ-
free mices)
1) Eliminação de patógenos intestinais
Microbiota influencia a colonização de patógenos intestinais: ações INDIRETAS
(imuno-mediadas)

Nature Reviews Immunology 13, 790–801 (2013)


1) Eliminação de patógenos intestinais
Microbiota influencia a colonização de patógenos intestinais: ações
DIRETAS

Nature Reviews Immunology 13, 790–801 (2013)


2) Formação da mucosa intestinal
Microbiota influencia a morfologia da mucosa, a produção de muco, a secreção de
fatores antimicrobianos, a maturação do GALT e a formação de vasos sanguíneos
que irrigam a mucosa

Nature Reviews Microbiology 11, 227-238 (April 2013)


3) Efeitos sistêmicos e metabólicos
Os microrganismos (efeitos diretos) e os metabólitos produzidos pela
microbiota intestinal (efeitos indiretos) podem influenciar o metabolismo

Comportamento
Sinais gerados pela microbiota
afetam o sistema neuronal
envolvido no controle motor,
no comportamento ansiolítico,
Metabolismo no mecanismo
Influência sobre a secreção e a fome/saciedade, na percepção
sensibilidade à insulina; da dor
adipogênese; gasto energético

Homeostase óssea
Regula a reabsorção óssea e a
Inflamação
massa óssea mediada pelo
Influência no fenótipo sistema imune e citocinas, e
inflamatório de células imunes pela ação da serotonina
do GALT, com efeitos derivada da microbiota no
sistêmicos metabolismo do cálcio

Nature Reviews Microbiology 11, 227-238 (April 2013)


3) Efeitos sistêmicos e metabólicos

Comunicação
cérebro-microbiota
- O eixo hipotálamo-
pituitária-adrenal influencia a
composição da microbiota
por meio da secreção de
cortisol
- Cortisol aumenta a
permeabilidade da mucosa
- Microbiota saudável altera
a função cerebral pela
secreção de citocinas, via
serotonina (a partir do
metabolismo do triptofano),
via estimulação do nervo
vago, via produção de
neurotransmissores
intestinais e AGCC

Nature Reviews Neuroscience 13, 701-712 (October 2012)


4) Produção e extração de nutrientes
Bactérias intestinais usam substratos presentes nos alimentos para sintetizar
vitaminas e ácidos graxos de cadeia curta que são absorvidos e utilizados pelo
organismo

Vitamina Espécies/cepas produtoras


Bifidobacterium (gênero)
Maiores produtores: Bifidobacterium bifidum e Bifidobacterium
longum subsp. infantis
Produção em baixos níveis: Bifidobacterium breve,
Folato Bifidobacterium longum subsp. longum e Bifidobacterium
adolescentes
Lactobacillus (provável produtor)
Enterotipo 2
Bacillus subtilis e Escherichia coli
Riboflavina Enterotipo 1

Cianocobalamina Lactobacillus reuteri CRL 1098

Streptococcus thermophilus ST5, Lactobacillus helveticus R0052


Niacina e piridoxina e B. longum R0175

Acido pantotênico, biotina Enterotipo 1

World J Gastroenterol. 2015 Aug 7; 21(29): 8787–8803


4) Produção e extração de nutrientes
Bactérias intestinais usam substratos presentes nos alimentos para sintetizar
vitaminas e ácidos graxos de cadeia curta que são absorvidos e utilizados pelo
organismo

AGCC Espécies/cepas produtoras


Bacteroides, Propionibacterium, Veillonella, Actinomyces,
Propionato Clostridium

Ruminococcus, Faecalibacterium, Eubacterium, Roseburia,


Butirato Clostridium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Butyrivibrium

Bifidobacterium, Bacteroides, Eubacterium, Lactobacillos,


Clostridium, Ruminococcus, Peptococcus, Veillonella,
Acetato Peptostreptococcus, Propionibacterium, Fusobacterium,
Butyrivibrium, Streptococcus, Actinomyces, Desulfovibrio

Bifidobacterium, Bacteroides, Eubacterium, Lactobacillos,


Etanol, succinato, lactato e piruvato Clostridium, Ruminococcus, Peptostreptococcus, Enterococcus,
Fusobacterium, Actinomycetes, Peptococcus

J. Nutr. July 1, 1999 vol. 129 no. 7 1438S-1441s


4) Produção e extração de nutrientes
Ações dos AGCC sobre o metabolismo
o Energia para colonócitos (butirato)
o Substrato para a gliconeogênese hepática (propionato)
o Substrato para lipogênese (butirato e acetato)
o Supressão da lipólise em adipócitos, reduzindo oferta de AGL ao fígado
(acetato)
o Redução da gordura visceral e hepática (propionato)
o Redução da sensibilidade a insulina no tecido adiposo ( acumulação
lipídica)
o Estímulo para a secreção de leptina (acetato)
o Aumento na oxidação de gorduras no músculo
o Regulação do apetite mediada por PYY e GLP-1 (propionato)
o Redução da glicemia pelo aumento a captação de glicose pelo músculo e
tecido adiposo (mediado por PYY) e aumenta da secreção pancreática de
insulina (mediado pro GLP-1)

Gut Microbes. 2016 May 3;7(3):189-200


J Lipid Res. 2013 Sep; 54(9): 2325–2340.
4) Produção e extração de nutrientes

AGCC – mucosa -
imunidade
- AGCC via sinalização
GPR43/GPR41 em células epiteliais
e imune ativam proteínas do
inflamasoma, estimula a secreção
de IL-18 levando a manutenção da
integridade intestinal
- AGCC fortalecem a função de
barreira preservando as proteínas
Tight Junction (TJs)
- MCT-1 regula o transporte de
AGCC para a mucosa, onde células
imunes tem sua função modificada,
bem como regula a quimiotaxia
- AGCC regula Hsp-25 promovendo
sobrevivência celular
- AGCC promove
manutenção/aumento da camada
de muco

Immunological Reviews 245:164-240


5) Metabolização de xenobióticos
Microbiota influencia a eficácia e a biodisponibilidade de algumas drogas; a
biodisponibilidade/biotransformação de compostos dietéticos; metaboliza
xenobióticos neutros em compostos tóxicos e vice-versa.

Nature Reviews Microbiology 14, 273–287 (2016)


5) Metabolização de xenobióticos

Nature Reviews Microbiology 14, 273–287 (2016)


5) Metabolização de xenobióticos
Drogas metabolizadas por microrganismos da microbiota intestinal

Irinotecano (QTx pra câncer gástrico e


intestinal) é administrado
parenteralmente, é ativado in vivo para
gerar uma toxina antineoplásica
topoisomerase I e é inativado por
glucuronidação no fígado. Atinge o 
intestino via excreção de sais biliares e é
reativada por glucuronidases de
bactérias intestinais. Este processo leva
a diarreia dose-limitante, que pode ser
contornada usando inibidores específicos
para as enzimas bacterianas

Nature Reviews Microbiology 14, 273–287 (2016)


5) Metabolização de xenobióticos
Compostos dietéticos metabolizados por microrganismos da microbiota
intestinal

Compostos contendo colina são


metabolizados por bactérias
contendo enzimas glicil radical a
trimetilamina (TMA) que é 
absorvida e oxidada no fígado
(TMAO). TMAO está associado a
eventos cardiovasculares e
acúmulo de colesterol

Metabolizados por β-glucuronidase 


bactérias (E. coli) a compostos
tóxicos que causam danos no DNA

Metabolizados por bactérias do filo


Actinobacteria, Firmicutis e
Bacteroides em moléculas que se

ligam a receptores de estrogênio
( Ca mama)

Nature Reviews Microbiology 14, 273–287 (2016)


5) Metabolização de xenobióticos
Os polifenóis estão em uma forma inativa na dieta (ligado a açucares). Bactérias
intestinais biotransformam os polifenóis em uma forma ativa, removendo a porção açúcar
da cadeia química

Nature Reviews Microbiology 14, 273–287 (2016)


5) Metabolização de xenobióticos
Aditivos químicos alimentares metabolizados por microrganismos da
microbiota intestinal

Adoçantes artificiais como xilitol e


sacarina alteram a microbiota: ↑ sp
Bacteroides e membros da ordem
Clostridiales

Bactérias do gênero Enterococcus,


Clostridium, Corynebacterium, 
Campylobacter e Escherichia,
podem converter ciclamato a
cyclohexylamine: tóxico para
animais (↑ Ca de bexiga)

Metabolizada (Klebsiella terrígena) a 


ácido cianúrico (complexo insolúvel)
que causa toxicidade severa aos rins

Emulsificantes reduzem a espessura


da camada de muco; reduzem a
ordem Bacteroidales e aumenta
bactérias mucoliticas (Ruminococcus
gnavus); associam-se a inflamação,
maior permeabilidade, aumento do
peso e da adiposidade

Nature Reviews Microbiology 14, 273–287 (2016)


6) Metabolismo de sais biliares
Microbiota metaboliza ácidos biliares primários produzidos no fígado a partir do
colesterol em sais biliares secundários que são absorvidos e exercem diversas
funções sobre o metabolismo

Cell Metabolism 24, July 12, 2016


6) Metabolismo de sais biliares

Sais biliares conjugados


e inflamação

Sais biliares conjugados


pela microbiota são
absorvidos e em células
imunitárias (por meio da
ligação com receptores de
membrana – GPBAR1, ou
receptores intracelulares -
NR1H4) inibem a ativação
de NF-κB (fator de
transcrição que codifica a
produção de citocinas
inflamatórias)

Nature Immunology 14, 676–684 (2013)


Microbiota intestinal
Resumo de suas características
Característica Comentário
A perda de diversidade microbiana predispõe a infecções
Alta diversidade e densidade patogênicas e está ligada com vários distúrbios metabólicos e imunes

Variação ocorre a nível de espécie e cepas, com limitada


variabilidade do filo; membros de dois filos (Firmicutes e
Individualidade Bacteroidetes) contribuem para ~ 90% das espécies no intestino
distal
Colonização no nascimento é influenciada pelo tipo de parto (normal
Transmissão materna vs. cesariana)

Diversificação rápida durante a infância influenciada pela dieta e


meio ambiente, incluindo antibióticos, alcançando relativa
Variabilidade idade-dependente estabilidade na idade adulta, e mudando em idosos, dependendo do
estado fisiológico, dieta, medicamentos e morbidade

Após a cavidade oral, a complexidade e os números aumentam


Variação ao longo do intestino distalmente
Variação ao longo do eixo A razão aeróbio:anaeróbio é maior na superfície da mucosa do que
transversal do intestino no lúmen

Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9, 609–614 (2012)


Microbiota intestinal
Resumo de suas características
Característica Comentário
A microbiota tende a voltar ao normal após o uso de antibióticos, mas
algumas cepas podem ser eliminadas, especialmente após exposições
Resiliência repetidas ou prolongadas de antibiótico, com o maior efeito na
infância
Estabilidade relativa mas com variações contínuas no comportamento
Plasticidade e adaptabilidade metabólico e na composição dependendo da dieta, outras
variáveis ​de estilo de vida e doenças

Interações hospedeiro- Bidirecional; cascatas microbiana, imuno-inflamatória e metabólicas


microorganismo são interativos

Microorganismos têm acesso restrito ao epitélio do intestino delgado


devido a fatores derivados do hospedeiro, como fatores
Segregação espacial e antimicrobianos; e no cólon, a estrutura da camada interna de muco
compartimentalização garante que a superfície seja livre de microorganismos. Se organismos
comensais penetram na mucosa eles não ganharão a circulação
sistémica (serão mantidos no nódulo linfático mesentérico)

A transferência de microbiota de animais doentes para saudáveis


Transferência experimental de
pode transferir também a doença (modelos animais). Transplantes de
microbiota microbiota revelaram semelhante fenótipos metabólicos transferíveis

Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9, 609–614 (2012)


DISBIOSE
Disbiose - definição
Qualquer alteração da microbiota residente
encontrada em indivíduos saudáveis

 das bactérias comensais


benéficas
 da diversidade
bacteriana
↑ bactérias patogênicas
↑ permeabilidade intestinal
↑ dos sinais inflamatórios

Cellular Microbiology, Volume 16, Issue 7, July 2014, Pages 1024–1033


Disbiose - causas
Uso de antibiótico e outros medicamentos
(laxantes, anti-ácidos, pró-cinéticos)
Inatividade física
Baixa consumo de fibras e alto consumo de
gorduras animais e de proteína
Baixa exposição microbiana
Fatores genéticos
Doenças autoimunes e desiquilíbrios imunológicos
Consumo de aditivos químicos
Estresse
Impacto do uso de ATB sobre a microbiota
Alteração da microbiota
Antibiótico
Reduz Comunidades perdidas Comunidades expandidas
Lactobacillus spp., Enterococcus spp.,
Amoxicillina Bifidobacterium
Enterobacteriaceae spp
Lactobacillus spp., Enterococcus spp.,
Grupo D Streptococcus
Bacteroidales, Ruminobcoccaceae, Enterobacteriaceae
Lachnospiraceae, Clostridiales Lactobacillaceae,
Vancomicina Geral Tenericutes, Turicibacteria VerrucomicrobiaceaePaenibaci
Lactobacillus plantarum, Faecalibacterium llaceae, Firmicutes,
prausnitzii, Eubacterium hallii, Clostridium Anaeroplasmataceae
cluster IV e XIV, Escherichia coli,
Haemophilus spp., Serratia

Ciprofloxacina Geral Clostridiales, Fecaelibacterium spp.

Actinobacteria (Slackia and


Cefalosporina Bifidobacterium), Betaproteobacteria,
Firmicutes
(Cefazolina) Streptococcus spp., Roseburia,
Eubacterium
Lactobacillus spp, Enterococcus spp.,
Streptomicina Grupo D Streptococcus
Enterobacteriaceae

Cellular Microbiology, Volume 16, Issue 7, July 2014, Pages 1024–1033


Infecção por Clostridium difficile: relação com o
uso de ATB

Nature Reviews Disease Primers 2, Article number: 16021 (2016)


Disbiose e inflamação

Brown EM et al. Nat Immunol. 2013 Jul;14(7):660-7.


Diagnóstico
• Desiquilíbrio na flora intestinal leva a produção de
metabólitos tóxicos que induzem sintomas como
flatulência, distensão e dor abdominal, inflamação,
cólica, constipação/diarreia, má-digestão, hipoglicemia,
fadiga, mau hálito, movimentos intestinais irregulares
 Cuidado: sintomas nem sempre são causados por disbiose
intestinal!

• Diagnóstico preciso:
 Necessário testes de sequenciamento genético (proteômica e
metabolômica)

Clinical Nutrition 29 (2010) 701e725


Condições associadas a Disbiose
intestinal
Asmas Simbiontes Patógenos
Doenças inflamatórias intestinais
Diabetes
Autismo
Câncer
Doenças hepática não alcoólica
Doença renal crônica
Obesidade
Sinais anti- Sinais pró-
Quimioterapia inflamatórios inflamatórios
Alergias
Artrite reumatoide
Infecção por HIV
Anorexia nervosa
Constipação
Condição clínica Implicações sobre a microbiota Observações
Obesidade ↓Bacteroidetes Dados conflitantes sobre a relação Firmicutes /
↓Bifidobacterium spp Bacteroidetes
↓Faecalibacterium prausnitzii Redução generalizada da diversidade
↓Akkermansia muciniphila
↑Bilophila wadsworthia
Diabetes tipo 2 ↓F. prausnitzii Diminuição da abundância de bactérias produtoras
↓Roseburia –Eubacterium rectale de butirato e aumento de patógenos oportunistas
↑Proteobacteria
Doenças Renal Crônica ↓Lactobacillaceae Aumento da abundância de bactérias formadoras
↓Prevotellaceae de urease- e uricase-guarida, indol e-p-cresol
↑Proteobacteria Redução das bactérias produtoras de ácidos graxos
de cadeia curta
Dermatite atópica ↑F. prausnitzii strain L2-6 Nenhuma diferença na diversidade
Aumento da degradação de muco e baixa eficiência
na produção de butirato por F. prausnitzii L2-6
Doença de Crohn ↓F. prausnitzii Diversidade geral reduzida

Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016 Feb;30(1):27-37.


↓Roseburia spp Diminuição da abundância de bactérias produtoras
↓Dialister spp de butirato e aumento de patógenos oportunistas
↓Coprococcus spp
↑Enterobacteriaceae
↑Rumonococcus gnavus
Colite ulcerativa ↓F. prausnitzii Diversidade reduzida
↓Roseburia spp Diminuição da abundância de bactérias produtoras
↓Eubacterium rectale et rel. de butirato e aumento de patógenos oportunistas
↑Fusobacterium spp
Síndrome do intestino irritável ↓Bifidobacterium spp Diversidade geral reduzida
↓Faecalibacterium spp
↑Veillonellaceae
↑Enterobacteriaceae
Câncer colorretal ↓Roseburia spp Diversidade reduzida
↓Lachnospiraceae Diminuição da abundância de bactérias produtoras
↑Bacteroides/Prevotella de butirato e aumento de patógenos oportunistas
↑Enterococcus spp
↑Escherichia/Shigella
↑Streptococcus spp
Microbiota e Câncer

Nature Reviews Cancer 13, 800–812 (2013)


Microbiota e Obesidade/DM2

Diabetes and Metabolism, Vol 40 - N° 4 P. 246-257 - septembre 2014


Microbiota e Obesidade

Mol Endocrinol, August 2014, 28(8):1221–1238


Microbiota e Obesidade

Mol Endocrinol, August 2014, 28(8):1221–1238


Microbiota e distúrbios metabólicos

Nature Reviews Nephrology 12, 169–181 (2016)


Microbiota e Doença inflamatória intestinal

Nature Reviews Immunology 14, 9–23 (2014)


Microbiota e Doença Hepática não-alcoólica

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 13, 412–425 (2016)


Microbiota e Síndrome do intestino irritável

Hipótese do oxigênio
Na síndrome do intestino irritável se observa
redução das bactérias anaeróbias obrigatórias
(F. prausnitzii) e aumento das aeróbias
facultativas (Enterobacteriaceae) e de algumas
aeróbias. Estas observações apoiam a
hipótese de uma mudança nas comunidades
bacterianas causadas por um aumento de
oxigênio
The ISME Journal (2013) 7, 1256–1261 Peterson et al. Cell Host & Microbe. 2008.
Microbiota e Artrite reumatoide

Nature Reviews Rheumatology 7, 569-


578 (October 2011)
Como tratar a Disbiose?
Moduladores da microbiota intestinal

Transplante de
microbiota fecal

Prebioticos

Probioticos Posbióticos
Simbióticos
“BIÓTICOS”

Tipo Definição Exemplos


Ingredientes seletivamente fermentados que
permitem alterações específicas tanto na
Prebiotico composição quanto na atividade da microflora Inulina, FOS, GOS,
intestinal, conferindo benefícios sobre a saúde e
bem estar do hospedeiro (GIBSON et al. 2004)

Micro-organismos vivos que, quando administrados


Lactobacilos,
Probiotico em quantidades adequadas, conferem benefícios à
bifidobactérias
saúde do hospedeiro

Produtos que contém tanto prebióticos quanto FOS + Bifidobactérias


Simbiotico probióticos + Lactobacilos

Produtos bacterianos “não viáveis​​” ou subprodutos


Ácidos graxos de
metabólicos de microrganismos probióticos que
Posbiotico cadeia curta
promovem a atividade biológica no hospedeiro
PreBIOTICO
Evolução de seu conceito
PreBIOTICO

Diferenças entre prebiotico e fibra alimentar:

Prebiotico: critérios Fibra: critério

1. Ser resistente a digestão gástrica e Carboidratos com grau de


enzimática de mamíferos polimerização (GP) ≥3 que
2. Ser fermentado pelas bactérias não hidrolizados por enzimas
intestinais digestivas no intestino
3. Estimular seletivamente o delgado,
crescimento e/ou a atividade de independentemente da sua
bactérias intestinais associadas a solubilidade ou
saúde e ao bem-estar fermentabilidade

Nem toda fibra é um prebiotico


Nem todo prebiotico pode ser considerado uma fibra (quando
tem GP < 3)

Adv Exp Med Biol. 2016;902:119-42


PreBIOTICO
Tipos de prebioticos

Reconhecidos Candidatos
Galactoligossacarideos – GOS (GP o Amido resistente
2-5) o Isomaltoligossacarideo (GP 2-8)
o Rafinose o Polidextrose
o Lactulose (GP = 2) o Pectina
Frutanos o Sacarídeos da soja
o inulina (GP 11-60) o Xylo-oligosacarideos
o frutoligossacarideo – FOS (GP o Flavonoides presentes no
cacau*
2-10)
o Compostos fenólicos*
o oligofrutose (GP=4)
o Cálcio*
Trans-galacto-oligosaccharides
o Riboflavina*
(TOS) o Resveratrol*
*Não preenchem o segundo critério para serem
Adv Exp Med Biol. 2016;902:119-42
European Journal of Clinical Nutrition (2016), 1–6 considerados prebioticos: fermentação
PreBIÓTICO
Possíveis mecanismos que explicam os efeitos benéficos
dos prebioticos

Adv Exp Med Biol. 2016;902:119-42


PreBIÓTICO

Tipo de prebiotico e seu efeito sobre crescimento de


bactérias

J. Nutr. July 1, 1999 vol. 129 no. 7 1438S-1441s


PreBIÓTICO
Tipo de prebiotico e seu efeito sobre crescimento de
bactérias

Aliment Pharmacol Ther 24, 701–714


PreBIÓTICO

Tipo de prebiotico e produção de AGCC

Am J Clin Nutr 2001;73(suppl):415S–20S.


PreBIÓTICO
Efeitos dos prebioticos sobre grupos de bactérias observados
em estudos realizados em humanos

Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016 Feb;30(1):27-37.


PreBIÓTICO
Efeitos dos prebioticos sobre grupos de bactérias observados em
estudos realizados em humanos

Resumo dos achados:


 Doses variaram de 5-20 g/dia
 Duração: 12 dias a 3 meses
 Quanto maior a dose, maior a diversidade de
bactérias é afetada
 Inulina:  Bifidobacterium e Faecalibacterium
 GOS:  Bifidobacerium

Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016 Feb;30(1):27-37.


PreBIÓTICO

Efeitos adversos associados a suplementação de


prebioticos:
o Efeito purgativo: prebioticos com baixo GP tem alta
osmalaridade, atraindo água para a luz intestinal
o Produção de gases (flatus): quanto maior o GP, menor
a produção de gases, pois possuem maior tempo de
fermentação

Doses maiores que 10-15 g/dia de um dado prebiotico


aumentam a probabilidade de flatulência em uma maneira dose
dependente
Impacto da quantidade de fibra da
dieta sobre a microbiota

A cada geração com baixo consumo de fibras, a perda de diversidade se torna maior, e o
grau de recuperação após a introdução de uma dieta rica em fibras é menor (sugere-se a
extinção de algumas espécies microbianas com o baixo consumo de fibras)

Nature 529, 158–159 (14 January 2016)


ProBIÓTICO

Bactérias com efeitos anti-


inflamatórios:
• Faecalibacterium prausnitzii
• Lactococcus lactis
• Clostridium butyricum
• Bifidobacterium longum
• Clostridia clusters IV, XIVa e
XVIII

Dose com efeito probiotico:


• ≥ 109 UFC/ml/dia
Bactérias e leveduras
probióticas mais utilizadas
ProBIÓTICO

Efeitos dos probióticos sobre o organismo:


• Melhora da proteção de barreira da mucosa
intestinal
• Melhora do Tight Junction
• Induz a produção de muco

• Suprime o crescimento de bactérias patogênicas


• competição, estímulo da produção de ATB naturais e IgA
e redução do pH

• Estimula o fenótipo anti-inflamatório nas células


imunes do GALT

Ther Adv Gastroenterol (2012) 0(0) 1–13


ProBIÓTICO

Recomendações sobre o uso de probioticos

J Clin Gastroenterol Volume 49, Supp. 1, November/December 2015


ProBIÓTICO
Recomendações sobre o uso de probioticos em PEDIATRIA
(World Gastroenterology Organisation Global Guidelines – 2011)
ProBIÓTICO
Recomendações sobre o uso de probioticos em PEDIATRIA
(World Gastroenterology Organisation Global Guidelines – 2011)
ProBIÓTICO
Recomendações sobre o uso de probioticos em ADULTOS
(World Gastroenterology Organisation Global Guidelines – 2011)
ProBIÓTICO
Recomendações sobre o uso de probioticos em ADULTOS
(World Gastroenterology Organisation Global Guidelines – 2011)
ProBIÓTICO
Segurança no uso de probioticos
Situações vulneráveis a uma
“certa insegurança” na
suplementação de altas doses de
bactérias probioticas
o Pacientes com HIV
o Pacientes em radioterapia ou
quimioterapia para tto do câncer
o Crianças < 2 anos de idade
o Paciente crítico

Usar produtos com qualidade comprovada, para evitar que haja


contaminação por bactérias patogênicas
J Clin Gastroenterol Volume 49, Supp. 1, November/December 2015
SimBIÓTICO

Combinar em um mesmo produto um pre +


probiótico parece ser mais efetivo para
estimular o crescimento de bactérias “boas” no
intestino

J Clin Gastroenterol Volume 49, Supp. 1, November/December 2015


ATENÇÃO

Bactérias probioticas possuem um efeito cepa-


dependente
• Na ausência de evidências que demonstram efeitos positivos
com o uso de uma cepa bacteriana específica, utilizar um
produto com maior variedade de espécies e cepas bacterianas

Modo de ingestão: adotar as recomendações do


fabricante (jejum ou não)

Tempo de suplementação: não existe consenso. Estudos


utilizaram intervenção de poucas semanas a meses
• Tratamento: Fornecer o suplemento durante e após a afecção
(usar altas doses)
• Profilático: uso contínuo (doses baixas)

J Clin Gastroenterol Volume 49, Supp. 1, November/December 2015


Transplante de fezes

Nature Reviews Disease Primers 2, Article number: 16020 (2016)


EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS

Clinical Nutrition 34 (2015) 845e858


EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS

Cuello-Garcia et al. World Allergy Organization Journal (2016) 9:10


EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS

Am J Clin Nutr, 2014


EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS
EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS

Gêneros usados como intervenção: Lactobacillus, Bifidobacterium e Streptococcus


EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS
EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS
EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS

Gêneros usados como intervenção: Lactobacillus, Bifidobacterium e Streptococcus