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Universidade Federal do Esprito Santo Centro de Cincias da Sade Curso de Medicina Departamento de Patologia Disciplina de Microbiologia

Streptococcus

Felipe Sampaio Soares Miguel Gagno Nunes Paulo Augusto Wetler Damazio Martins Pedro Luiz Silva Dias Thais Leibel Santanna Santos

Vitria - ES 2009

Sumrio
Introduo............................................................................................................2 Streptococcus pyogenes......................................................................................3 Aspectos gerais.........................................................................................3 Fisiologia e Estrutra...................................................................................4 Patognese e Imunidade..........................................................................5 Doenas clnicas.......................................................................................9 Diagnstico Laboratorial..........................................................................21 Tratamento, Preveno e Controle.........................................................27 Streptococcus agalactiae...................................................................................28 Estrutura..................................................................................................28 Patognese.............................................................................................31 Sndromes clnicas..................................................................................36 Epidemiologia..........................................................................................39 Diagnstico Laboratorial..........................................................................41 Tratamento..............................................................................................42 Preveno e Controle..............................................................................43 Relato de Casos................................................................................44 Outros Streptococcus Hemolticos..................................................................46 Streptococcus viridans.......................................................................................47 Streptococcus pneumoniae...............................................................................51 Fatores de virulncia...............................................................................51 Patognese.............................................................................................59 Doenas clnicas.....................................................................................59 Diagnstico..............................................................................................62 Epidemiologia..........................................................................................65 Tratamento..............................................................................................67 Preveno e Controle..............................................................................68 Bibliografia.........................................................................................................70

Introduo
O gnero Streptococcus formado por diversos cocos Gram-positivos dispostos aos pares ou em cadeias. A maioria anaerbia facultativa, algumas so capnoflicas (necessidade de CO2 aumentado para crescimento). Os estreptococos so catalase negativos. Nesta apostila iremos abordar as seguintes espcies de estreptococos: S. pyogenes, S. agalactiae, S. viridans, S. pneumoniae e alguns outros Streptococcus hemolticos. Ser abordado as estruturas principais componentes de virulncia bem como as doenas clnicas a distribuio dessas na populao, os tratamentos recomendados e as formas de prevenir e controlar a infeco por esses patgenos, A diferenciao das espcies no gnero feita a partir do uso de 3 esquemas sobrepostos, so eles: (1) Propriedades sorolgicas, (2) padres hemolticos: hemlise completa (beta), hemlise incompleta (alfa) e ausncia de hemlise (gama), (3) propriedades bioqumicas.

Streptococcus pyogenes
ASPECTOS GERAIS a espcie mais importante de estreptococos do grupo A sendo responsvel por doenas supurativas e no supurativas. comumente a causa de faringite bacteriana, alm disso, est associada a doenas graves que levam risco a vida. O estreptococos do grupo A est normalmente presente na orofaringe de crianas saudveis e adultos jovens. As tonsilites podem ser causadas por diversos agentes, mas o Streptococcus pyogenes o mais importante agente etiolgico. Estima-se que 75% dos casos de tonsilite na faixa etria entre dois e 10 anos sejam de etiologia viral, mas a maioria das tonsilites tratada com antibiticos. Possivelmente, o uso excessivo de antibiticos no tratamento das faringotonsilites se deve s dificuldades em diferenciar tonsilites virais das causadas por Streptococcus pyogenes e ao fato de o tratamento com antibiticos prevenir futuras complicaes, como a febre reumtica.

Normalmente a doena por S. pyogenes causada por meio de cepas recm adquiridas capazes de estabelecer uma infeco de faringe ou de pele antes que anticorpos especficos sejam produzidos ou que microrganismos competidores sejam capazes se proliferar. Na faringite causada por S. pyogenes, aglomeraes como salas de aula e creches aumentam a oportunidade de o microrganismo se disseminar (de pessoa a pessoa atravs de perdigotos), particularmente durante os meses de inverno. Pioderma,

erisipela, celulite, fasciite so precedidas tipicamente pela colonizao inicial da pele com o estreptococo do grupo A, ento o microrganismo introduzido em tecidos superficiais ou profundos atravs de uma descontinuidade da pele. FISIOLOGIA E ESTRUTURA S. pyogenes so cocos GRAM positivos esfricos de 1 a 2 m de dimetro, hemolticos (produzem hemolisina), dispostos em cadeias curtas nos espcimes clnicos e em cadeias mais longas em meio lquido. So anaerbios facultativos e catalase negativos, o que permite diferenci-los da famlia Micrococacceae. O crescimento timo em meio slido enriquecido com sangue, mas inibido se o meio contm altas concentraes de glicose (possuem metabolismo fermentativo). Aps 24 horas de incubao so observadas colnias brancas de 1 a 2 mm com grandes zonas de hemlise. S. pyogenes possui esqueleto bsico estrutural da parede celular semelhante em composio quela encontrada em outras bactrias Gram positivas. Na parede celular, esto os antgenos grupo especficos e tipo especficos. O carboidrato grupo especifico (antgeno de grupo A de Lancefield) um dmero de N acetilglicosamina e ramnose. Este antgeno usado para classificar os estreptococos do grupo A em relao aos outros grupos de estreptococos. Nos estreptococos virulentos, a Protena M a principal protena tipo especfica. A protena M possui duas cadeias polipeptdicas complexas em uma alfa hlice ancorada na membrana citoplasmtica, estende-se atravs da parede celular e projeta-se acima da superfcie celular. O terminal carboxil ancorado na membrana citoplasmtica e a poro da molcula na parede celular so comuns aos outros estreptococos do grupo A. O terminal amino, que se estende acima da superfcie celular, responsvel pela variabilidade antignica observada entre mais de 100 sorotipos de protenas M. As protenas M so subdivididas em molculas de classe I e classe II. As molculas de classe I compartilham antgenos expostos, enquanto as protenas de classe II no tm antgenos expostos compartilhados. A colonizao com S. pyogenes regulada atravs da imunidade especfica para a protena M da cepa

colonizadora e pela competio com outros microrganismos presentes na orofaringe. Pacientes no tratados produzem anticorpos antiprotena M bacteriana especfica que pode resultar em uma imunidade duradoura. Estreptococos hemolticos e no hemolticos so capazes de produzir bacteriocinas, as quais suprimem o crescimento dos estreptococos do grupo A. Uma protena secundria tipo especfica a protena T (resistente tripsina). A funo estrutural dessa protena desconhecida. Embora a classificao epidemiolgica de S. pyogenes tenha sido tradicionalmente baseada na identificao dos tipos M ou T especficos por aglutinao com anticorpos antiM ou antiT especficos, provvel que este procedimento seja substitudo pelo seqenciamento do gene emm que codifica a protena M. Outros importantes componentes na parede celular de S. pyogenes incluem protenas de superfcie semelhante a M, cido lipoteco e protena F. Um complexo de mais de 20 genes que compreendem a superfamlia dos genes emm codifica as protenas semelhante a M. Estes genes codificam para as protenas semelhante a M e outras protenas que se ligam a Imunoglobulinas (Ig). O cido lipoteicico e a protena F facilitam a ligao com a clula hospedeira por se complexar com a fibronectina, que est presente na superfcie da clula hospedeira. Estudos demonstraram que as protenas de S. pyogens ligantes fibronectina e laminina funcionam como adesinas e invasinas. Muitos autores postularam que as protenas ligantes fibronectina e laminina podem levar a uma infeco longa persistente nas clulas epiteliais. Uma cpsula externa de cido hialurnico com molculas repetidas de cido glicurnico e N-acetilgicosamina previne a fagocitose da bactria. A cpsula antigenicamente indistinguvel do cido hialurnico do tecido conectivo dos mamferos. Assim, as cepas encapsuladas de S. pyogenes so mais provavelmente responsveis por infeces sistmicas graves. PATOGNESE E IMUNIDADE A virulncia dos estreptococos do grupo A est relacionada com a capacidade da bactria de aderir superfcie das clulas hospedeiras, invadir as clulas epiteliais, evitar a opsonizao e a fagocitose e produzir toxinas e enzimas. O cido lipoteicico, a protena M e a protena F so os mais

importantes antgenos que medeiam a aderncia s clulas do hospedeiro. A aderncia inicial uma interao fraca entre o cido lipoteicico e os locais de ligao de cidos graxos na fibronectina e nas clulas epiteliais. A aderncia subseqente envolve a protena M, a protena F e outras adesinas que interagem com receptores especficos da clula hospedeira. S. pyogenes tambm tem mltiplos mecanismos para evitar a opsonizao e a fagocitose. A regio conservada da protena M pode se ligar ao fator H - globulina do soro, o qual uma protena reguladora da via alternativa do complemento. O componente C3b do complemento desestabilizado pelo fator H. Assim, quando o C3b se liga superfcie celular na regio da protena M, C3b degradado pelo fator H e a fagocitose evitada. O efeito superado somente quando o paciente produz anticorpos opsnicos tipo especficos antiprotena M especfica. A ligao do fibrinognio superfcie da protena M tambm bloqueia a ativao do sistema complemento pela via alternativa e reduz a quantidade de C3b ligado. As protenas semelhantes a M interferem na fagocitose. Finalmente, todas as cepas de S. pyogenes podem produzir peptidases de C5a, uma serina protease que inativa C5a. Assim a formao de abscessos inibida at que o paciente seja capaz de neutralizar a peptidase com anticorpos especficos. Exotoxinas Pirognicas As Exotoxinas pirogncias estreptoccicas (Spes), originalmente

chamadas toxinas eritrognicas, so produzidas por cepas lisognicas de estreptococos. Quatro toxinas termolbeis imunologicamente distintas (SpeA, SpeB, SpeC e SpeD) tm sido descritas em S. pyogenes. As toxinas agem como superantgenos, interagindo com ambos os macrfagos e as clulas T auxiliares, com a liberao de IL 1, IL 2, e IL 6; TNF e TNF ; e interferon . Estas citocinas esto relacionadas ao choque e falncia de rgos observados em pacientes com a sndrome do choque txico estreptoccico e com a erupo observada em pacientes com escarlatina, embora seja incerto se a erupo resulta do efeito direto da toxina sobre o leito capilar ou, mais possivelmente, secundrio a uma reao de hipersensibilidade.

Estreptolisinas S e O A estreptolisina S no imunognica, estvel ao oxignio e que pode lisar eritrcitos, leuccitos e plaquetas. Tambm estimula a liberao do contedo lisossmico aps engolfamento, com subseqente morte da clula fagoctica. A estreptolisina S produzida na presena de soro e responsvel pela hemlise caracterstica observada no meio Agar sangue. A estreptolisina O uma hemolisina lbil ao oxignio, capaz de lisar eritrcitos, leuccitos, plaquetas e clulas em cultura. Anticorpos so prontamente formados contra a estreptolisina O, uma caracterstica que a diferencia da estreptolisina S e til para documentar uma infeco recente por estreptoccica do grupo A (teste antiASO). No entanto, pelo fato de a estreptolisina O ser irreversivelmente inibida pelo colesterol dos lipdios da pele, pacientes com infeces de pele por S. pyogenes no desenvolvem anticorpos antiASO. Esta hemolisina antigenicamente relacionada s toxinas lbeis ao oxignio produzidas por Streptococcus penumoniae, Clostridium tetani, Clotridium perfringens, Bacillus cereus e Listeria monocytogenes. Estreptoquinases Pelo menos duas formas de estreptoquinase (A e B) tm sido descritas. Estas enzimas medeiam a clivagem do plasminognio, liberando a protease plasmina, que, por sua vez, cliva fibrina e fibrinognio, resultando na lise de cogulos e depsitos de fibrina. Assim, estas enzimas podem clivar cogulos sanguneos e depsitos de fibrina e facilitar a rpida disseminao de S. pyogenes no tecido infectado. Anticorpos direcionados contra essas enzimas (anticorpos antiestreptoquinase) so marcadores teis de infeco. Desoxiribinucleases Quatro DNases A a D imunologicamente distintas foram identificadas. Estas enzimas no so citolticas, mas podem despolimerizar DNA livre presente no pus. Este processo reduz a viscosidade do material do abscesso e

facilita a disseminao dos microrganismos. Os anticorpos desenvolvidos antiDNase S so um importante marcador de infeco por S. pyogenes, particularmente para pacientes com infeces cutneas, porque estes no desenvolvem anticorpos antiestreptolisina O. Peptidase de C5a A peptidase de C5a causa degradao de C5a, comprometendo a atuao deste como mediador da inflamao atravs do recrutamento e ativao de clulas fagocticas. Outras Enzimas Hialuronidase e nucleotidase difosfopiridina (DPNase) foram descritas como enzimas presentes em estreptococos do grupo A, porm desconhece-se o papel dessas enzimas na patognese. Fatores de virulncia Cpsula de cido hialurnico Ao/Caractersticas Antigenicamente cido hialurnico indistinguvel dos do mamferos.

Previne a fagocitose da bactria Protena M Principal fator de virulncia; medeia a aderncia s clulas do hospedeiro e protege contra a ao do sistema complemento Protena F e cido lipoteicico Facilitam a ligao com a clula hospedeira por se complexar com a fibronectina presente na superfcie da clula hospedeira

Hialuronidase

Auxilia

na

disseminao

do

S.

pyogenes Estreptoquinase Medeia a clivagem do plasminognio, liberando plasmina, que cliva fibrina e fibrinognio, resultando na lise de cogulos e depsitos de fibrina, facilitando a rpida disseminao de S. pyogenes Dnases tipos A, B, C e D Despolimerizam DNA livre presente no pus, reduzindo a viscosidade do material do abscesso. Isso facilita a disseminao S. pyogenes Exotoxinas estreptoccicas (Spes) pirogncias Atuam como superantgenos, interagindo com macrfagos e clulas T auxiliares, ocorrendo liberao de citocinas Estreptolisinas O e S Lisam plaquetas eritrcitos, leuccitos e

DOENAS CLNICAS Doenas Supurativas Estreptoccicas Faringite Ela ocorre com maior freqncia em crianas entre 5 e 10 anos de idade. A infeco disseminada por meio do contato direto das pessoas com as secrees nasais ou saliva das pessoas infectadas.

O organismo pode colonizar as gargantas das pessoas sem produzir sintomas. Geralmente se desenvolve 2 a 4 dias aps a exposio ao patgeno, com surgimento abrupto de dor de garganta, febre, mal-estar e cefalia. A faringe posterior pode aparecer eritomatosa com um exsudato, e a linfadenopatia cervical pode ser proeminente. Apesar destes sinais e sintomas clnicos, a diferenciao da faringite estreptoccica e viral difcil. As crianas pequenas geralmente apresentam sintomas muito brandos para o diagnstico. O teste especfico pode ser feito com testes bacteriolgicos ou sorolgicos. Os fatores de risco incluem infeco recente por estreptococos na famlia ou membros da casa. A incidncia de 5 entre cada 1000 pessoas. Escarlatina uma complicao da faringite

estreptoccica que ocorre quando a cepa infectante lisogenizada por um bacterifago temperado que estimula a produo de uma exotoxina pirognica, em 1 a dois dias aps os sintomas clnicos iniciais de faringite se desenvolverem. Uma erupo eritematosa difusa aparece inicialmente no pescoo e no trax, disseminandose posteriormente por todo o corpo. A rea ao redor da boca geralmente poupada (palidez ao redor dos lbios), bem como a palma das mos e a sola dos ps. Um revestimento branco-amarelado inicialmente cobre a lngua, e mais tarde se desprende, revelando embaixo uma superfcie vermelha e inflamada (lngua de morango). A erupo que clareia quando pressionada mais bem visualizada no abdome e nas dobras da pele (linhas de Pastia). O exantema pode tambm ser mais denso na virilha. A erupo desaparece aps 5 a 7 dias e seguida de descamao. A febre escarlatina era inicialmente uma doena infantil comum e grave, mas atualmente facilmente tratvel, desde o advento da terapia antibitica. Os fatores de risco para essa doena so as infeces da garganta por estreptococos, embora menos de 50% dos pacientes que desenvolvem a febre escarlatina possuam um histrico de dor de garganta.

Pioderma (Impetigo) Pioderma uma infeco de pele confinada, primariamente purulenta, reas que expostas afeta (face,

braos, pernas). A infeco se inicia quando a pele colonizada com S. Pyogenes aps contato direto com pessoas ou fmites infectados. O microorganismo introduzido no tecido subcutneo atravs de uma abertura na pele (como picadas de inseto, arranhes ou cortes pr-existentes nesta regio). Roupas e toalhas podem, tambm, ser via de transmisso, em casos mais raros. As vesculas se desenvolvem, progridem para pstulas, e ento se rompem e formam uma crosta que as cobre. Os linfonodos regionais podem se tornar aumentados, porm sinais sistmicos de infeco so raros. A disseminao secundria drmica da infeco causada por arranhadura tpica. O pioderma observado inicialmente durante os meses quentes e midos de vero em crianas pequenas com pouca higiene pessoal. Embora o S. pyogenes seja responsvel pela maioria das infeces estreptoccicas de pele, os estreptococos dos grupos C e G tambm esto implicados. O Staphylococcus aureus est tambm comumente presente nas leses. As manifestaes cutneas, desta forma, variam de acordo com o agente infeccioso. As cepas de estreptococos que causam infeces de pele diferem daquelas que causam faringite, embora os sorotipos que causam pioderma possam colonizar a faringe e estabelecer um estado de portador persistente. O diagnstico feito, geralmente, pela visualizao das leses. Exame de sangue e bipsia podem ser recomendados. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado em at 48 horas aps o aparecimento dos sintomas, visto que esta doena, em casos no muito frequentes, pode evoluir para um quadro mais grave, como febre reumtica, varicela, glomerolunefrite ou se espalhar em outros rgos; alm da possibilidade de causar manchas nas regies afetadas. Antibiticos orais,

derivados da penicilina, so requeridos. Pomadas base de mupirocina podem, tambm, ser recomendadas pelo mdico. Ferver a roupa da criana afetada e evitar que ela ou qualquer outra pessoa manipule as feridas so medidas importantes para que no haja a contaminao de outras regies do corpo ou de mais indivduos. Bons hbitos de higiene, como lavar as mos frequentemente e evitar o uso de toalhas e roupas de outras pessoas so outras medidas. Erisipela
Erythros: vermelho, pella: pele. Nomes populares: esipra, mal-da-praia, mal-do-monte, maldita, febre-de-santo-antnio.

Os primeiros sintomas podem ser aqueles comuns a qualquer infeco: calafrios, febre alta, astenia, cefalia, mal-estar, nuseas e vmitos. As alteraes da pele podem se apresentar rapidamente e variam desde um simples vermelhido, dor e edema (inchao) at a formao de bolhas e feridas por necrose (morte das clulas) da pele. A localizao mais freqente nos membros inferiores, na regio acima dos tornozelos, mas pode ocorrer em outras regies como face e tronco. No incio, a pele se apresenta lisa, brilhosa, vermelha e quente. A rea da pele envolvida tipicamente elevada e diferenciada da pele no envolvida. Com a progresso da infeco, o inchao aumenta, surgem as bolhas de contedo amarelado ou achocolatado e, por fim, a necrose da pele. comum o paciente queixar-se de ngua (aumento dos gnglios linfticos na virilha), alm de dor localizada. A erisipela ocorre em pessoas de qualquer idade, porm mais comum nos diabticos, obesos e nos portadores de deficincia da circulao venosa dos membros inferiores. No contagiosa. A porta de entrada quase sempre uma micose interdigital (as famosas frieiras), mas qualquer ferimento pode desencadear o mal. O diagnstico feito apenas pelo exame clnico, analisando os sinais e sintomas apresentados pelo paciente. No h necessidade de nenhum exame

de sangue ou de outro exame especial da circulao, a no ser para acompanhar a evoluo do paciente. Quando o paciente tratado logo no incio da doena, as complicaes no so to evidentes ou graves. No entanto, os casos no tratados a tempo podem progredir com abscessos, ulceraes (feridas) superficiais ou profundas e trombose de veias. A seqela mais comum o linfedema, que o edema persistente e duro (no forma uma depresso na pele quando submetido compresso com os dedos), localizado principalmente na perna e no tornozelo, resultante dos surtos repetidos de erisipela. O Tratamento pode ser feito pelo uso de antibiticos, reduo do inchao, fazendo repouso absoluto com as pernas elevadas, principalmente na fase inicial. Pode ser necessrio o enfaixamento da perna para diminuir o edema mais rapidamente; Deve ser feito tambm o fechamento da porta de entrada da bactria, tratando as leses de pele e as frieiras; Limpeza adequada da pele, eliminando o ambiente adequado para o crescimento das bactrias; Uso de medicao de apoio, como antiinflamatrios, antifebris, analgsicos e outras que atuam na circulao linftica e venosa.

A preveno das crises repetidas de erisipela podem ser evitadas atravs de cuidados higinicos locais, mantendo os espaos entre os dedos sempre bem limpos e secos, tratando adequadamente as frieiras, evitando e tratando os ferimentos das pernas e tentando manter as pernas desinchadas.

Deve-se evitar engordar, bem como permanecer muito tempo parado, em p ou sentado. O uso constante de meia elstica uma grande arma no combate ao inchao, bem como fazer repouso com as pernas elevadas sempre que possvel. Procurar um especialista quando apresentar qualquer dos sintomas iniciais da doena, relatados anteriormente. Celulite A celulite envolve tipicamente a pele e os tecidos subcutneos mais profundos, e a distino entre pele infectada e desinfectada no esclarecida. A infeco mais comum nos membros inferiores e, freqentemente, inicia com uma alterao cutnea causada por uma pequena leso, uma lcera ou uma infeco fngica entre os dedos dos ps. A celulite causa inflamao, dor, calor e hiperemia. Algumas reas podem apresentar aspecto de equimose e podem apresentar pequenas bolhas. Os sintomas da infeco podem incluir febre, calafrios, cefalia e complicaes mais graves (p.ex., confuso mental, hipotenso arterial e aumento da freqncia cardaca). necessria a identificao precisa do microorganismo causador, porque muitas bactrias diferentes podem causar celulite, especialmente aps mordidas de seres humanos ou de animais, ou aps leses produzidas na gua. O tratamento imediato pode evitar que a infeco se dissemine rapidamente e atinja o sangue e outros rgos. Freqentemente, a celulite tratada com penicilina ou uma droga do tipo da penicilina (p.ex., dicloxacilina). Os indivduos com celulite leve podem utilizar antibiticos orais. Os indivduos idosos e aqueles com uma celulite que se dissemina rapidamente, com febre alta ou qualquer outro sinal de infeco grave comumente recebem uma injeo de antibitico antes de iniciar o tratamento com antibiticos orais. Quando houver infeco dos membros inferiores, estes devem ser mantidos elevados e devem ser realizados curativos com panos midos e frios. Se as pernas estiverem infectadas, deve-se mant-las elevadas. A aplicao de compressas midas e frias alivia o desconforto e reduzem a inflamao. Quando a celulite retorna,

provvel que exista uma condio subjacente (p.ex., p de atleta) que predispe o indivduo a apresent-la e esta tambm deve ser tratada. Fasciite Necrosante Fasciite necrosante (tambm chamada de gangrena estreptoccica) infeco bacteriana destrutiva e rapidamente progressiva do tecido subcutneo e fscia superficial, caracterizada por uma destruio extensiva do msculo e do tecido adiposo. Est associada a altos ndices de morbimortalidade, se no tiver tratamento precoce. Recentemente, inmeros casos publicados tm demonstrado aumento na freqncia e gravidade dessa infeco, particularmente causada pelo Streptococcus do grupo A (GAS) e que acomete at mesmo pessoas jovens e saudveis. Classifica-se em tipo I, quando causada por flora mista de anaerbios e outras bactrias, e tipo II, quando causada pelo GAS isolado ou associado ao Staphylococcus aureus. Os fatores predisponentes incluem: doenas crnicas e malignas, abuso de lcool, uso de drogas endovenosas, leses da pele como varicela, lceras crnicas, psorase, cirurgia, traumas abertos e fechados, entre outros. Clinicamente destacam-se: a dor intensa, o edema grave, a rpida progresso e a resposta pobre antibioticoterapia. O microorganismo (referido pelos meios de comunicao de bactria carnvora) introduzido no tecido atravs de uma abertura na pele (p. ex., cortes pequenos ou trauma, infeco viral vesicular, queimadura, cirurgia). Inicialmente h uma evidncia de celulite, em seguida se forma uma bolha e se desenvolvem os sintomas sistmicos e a gangrena. As caractersticas dessa doena so a toxicidade sistmica, a falncia de mltiplos rgos e a morte; dessa maneira, necessria a pronta interveno mdica para salvar o paciente. Diferente da celulite, que pode ser tratada com terapia antibitica, a fasciite deve tambm ser tratada agressivamente com procedimentos cirrgicos, como o debridamento do tecido infectado. O mais forte preditor de mortalidade associado com FN a idade. Em pacientes com menos de 35 anos de idade, a taxa de mortalidade significativamente mais baixa (0%) quando comparada com a mortalidade em pacientes acima de 70 anos (65%).

Outros fatores significativamente associados com aumento do risco de mortalidade so a TS-LS, a hipotenso sem outros comemorativos da TS-LS e a bacteremia. No entanto, esta ltima s pode ser detectada em prazo que varia de 24 a 48 horas depois da apresentao, no servindo como marcador clnico admisso. A mortalidade pode chegar a 100% nos casos no tratados cirurgicamente e quando h miosite. Os exames radiolgicos so teis, e o diagnstico diferencial deve ser feito principalmente com celulite em seu estgio inicial. O tratamento, que deve ser precoce, feito com antibiticos de amplo espectro, debridamento cirrgico agressivo e medidas de suporte clnico e nutricional. Algumas modalidades teraputicas tm sido associadas com melhora do prognstico. A administrao de clindamicina, isoladamente ou em combinao com a penicilina, tem sido associada com diminuio da mortalidade quando comparada com outros antibiticos. Sndrome do Choque Txico Estreptoccico (SCT) Embora a incidncia de doenas graves por S. pyogenes tenha declinado uniformemente aps o advento de antibiticos, essa tendncia mudou dramaticamente no final da dcada de 1980, quando infeces caracterizadas por toxicidade multissistmica foram relatadas. Vrios fatores tm sido sugeridos para explicar esse aumento, incluindo o aparecimento de estirpes mais virulentas, maior nmero de pacientes com condies que interferem com o sistema imunolgico e alteraes na comunidade que facilitam a transmisso do estreptococo. A porta de entrada mais freqente para o Streptococcus hemoliticus do grupo A a pele e as membranas mucosas, embora em cerca de 45% das situaes no seja possvel identificar uma porta de entrada. A SCT tambm pode ocorrer como uma complicao rara de faringite. A associao entre varicela, uso de anti-inflamatrios no esterides e fascite necrosante por Streptococcus pyogenes tem sido discutida sem que se tenha chegado a um consenso, no entanto o uso de anti-inflamatrios no esterides , por alguns autores, desaconselhado nesta infeco vrica. A

ocorrncia de choque e falncia multiorgnica no incio da infeco caracteriza a SCT e ajuda a diferenci-la de outro tipo de infeces invasivas. A SCT por Streptococcus hemoliticus est associada a elevada mortalidade, cerca de 30%, havendo maior risco em idades inferiores a cinco anos e superiores a sessenta e cinco anos, em pacientes com diabetes mellitus, doenas pulmonares ou cardacas crnicas e imunodeficincias, e quando h hipotenso ou a doena atinge mltiplos rgos. Os mecanismos patognicos da SCT por estreptococo ainda no so totalmente conhecidos, mas foi sugerida a associao com as exotoxinas pirognicas, que so tambm as responsveis pelo exantema da escarlatina, e que pertencem ao grupo dos superantgenos que so capazes de estimular a proliferao e a ativao dos linfcitos T e macrfagos resultando na produo de grandes quantidades de citocinas. a ao das citocinas que leva ao choque e a necrose tecidual. Os pacientes com essa sndrome inicialmente experimentam uma inflamao do tecido mole no stio da infeco, dor e sintomas inespecficos como febre, calafrios, mal-estar, nuseas, vmito e diarria. A dor se intensifica medida que a doena progride para o choque e a falncia dor rgos (p. ex., rins, pulmes, fgado, corao) caractersticas semelhantes quelas da sndrome do choque txico estafiloccico. No entanto, os pacientes com a doena estreptoccica tm bacteremia e a maioria tem fasciite necrosante. As cepas de S. pyogenes responsveis por essa sndrome, diferem das cepas que causam faringite, uma vez que a maioria das que causam a sndrome do choque txico pertencem aos sorotipos M 1 ou 3, e muitas apresentam uma cpsula de mucopolissacardio cido hialurnico proeminente (cepas mucides). Outra caracterstica proeminente destes microorganismos a produo de exotoxinas pirognicas, particularmente SpeA e SpeC. A evoluo da doena muitas vezes dramaticamente rpida, sendo necessrio um elevado grau de suspeita para um pronto diagnstico e incio da teraputica apropriada. A varicela um fator de risco importante para as infeces invasivas pela bactria em crianas previamente saudveis. Esta associao parece ser explicada pelo fato da varicela lesar a integridade da pele e das membranas

mucosas

criando

assim

uma

porta

de

entrada,

mas

tambm

pela

imunodepresso transitria causada pelo prprio vrus. Outra associao importante referida na literatura o uso de antiinflamatrios no esterides (AINES) e o desenvolvimento de fascite necrosante por Streptococcus hemoliticus do grupo A. Os AINES diminuem a atividade granuloctica e a produo de citocinas mascarando os sinais de progresso da doena como febre, dor e sinais inflamatrios locais, o que leva a atraso no diagnstico. H autores que aconselham prudncia no uso de AINES na varicela. A penicilina mantm-se o tratamento de escolha para o Streptococcus hemoliticus do grupo A. No entanto modelos animais com miosite estreptoccica tm verificado uma diminuio da eficcia da penicilina devido ao baixo ritmo de replicao da bactria quando o inculo grande. Como a clindamicina inibe a sntese proteica, a sua eficcia no afetada por este fenmeno. Atualmente recomenda-se a teraputica conjunta com penicilina e clindamicina nas infeces graves por Streptococcus hemoliticus do grupo A. Outras Doenas Supurativas O S. pyogenes tem sido associado a uma variedade de outras infeces supurativas, incluindo sepse puerperal, linfangite e pneumonia. Embora estas infeces ainda possam ser observadas, tornaram-se menos comuns aps a introduo de terapia antibitica. Bacteremia O S. pyogenes um dos mais comuns estreptococos -hemolticos isolados em hemoculturas. Os pacientes com infeces localizadas como faringite, pioderma e erisipela raramente tm bacteremia. No entanto, as culturas de sangue de pacientes com fasciite necrosante ou sndrome do choque txico so positivas para o microorganismo; a mortalidade nesta populao de paciente se aproxima de 40%. Doenas Estreptoccicas No-supurativas

Febre Reumtica (FR) A FR uma doena inflamatria difusa, no supurativa, do tecido conectivo, que ocorre como complicao tardia ps-infeco das vias areas superiores pelo estreptococo do grupo A de Lancefield. Comporta-se como afeco crnica com surtos agudos recorrentes. Trata-se de uma doena sistmica que acomete caracteristicamente as articulaes, a pele, tecidos subcutneos, sistema nervoso central (SNC) e o corao, podendo levar a cardites graves e at ao bito. O envolvimento do corao se manifesta como uma pancardite (endocardite, pericardite, miocardite) e est frequentemente associado a ndulos subcutneos. Pode ocorrer um dano crnico e progressivo das vlvulas cardacas. As manifestaes nas articulaes podem variar de artralgias a artrite franca, com envolvimento de mltiplas articulaes num padro migratrio (i.e., mudanas de envolvimento de uma articulao para outra). A fase aguda da FR caracterizada por processo inflamatrio agudo necessitando de internao clnica e, em alguns casos, de intervenes cirrgicas. O manejo clnico dos pacientes na fase aguda est bem estabelecido, sendo o suporte para a vida e a reduo da sintomatologia, medidas essenciais para controlar as manifestaes txicas da doena. Durante a fase crnica pode-se desenvolver a Doena Reumtica Valvar Crnica (DRVC), que se instala de 10-20 anos aps o surto inicial, um processo que acomete preferencialmente as vlvulas cardacas, comprometendo suas funes. Na DRVC no h evidncias para tratamento especfico seno a preveno primria aps o surto inicial agudo a ser realizada com agentes antimicrobianos como a penicilina. Sua incidncia mais observada em crianas, adolescentes e jovens em sua fase mais produtiva, levando a incapacitao para o trabalho, onerando assim o sistema previdencirio. Alguns estudos tm demonstrado a presena de inflamao continuada nos pacientes com DRVC, porm a fisiopatogenia do processo ainda no foi bem elucidada. Vrios so os mecanismos responsveis por desencadear o processo inflamatrio na doena, dentre os quais incluem-se: exacerbao da imunidade celular e humoral e ativao do

sistema complemento. O estudo de todos estes 2 fatores importante para que haja maior compreenso da doena, principalmente na sua fase crnica. O estresse oxidativo vem sendo observado em diversas doenas que cursam com processos inflamatrios e imunolgicos associados. A oxidao de diversas molculas como protenas, lipdios, acares e cido desoxirribonuclico (DNA), tm sido associados a diferentes enfermidades como: insuficincia renal, doenas neurolgicas, reumatolgicas e cardacas. A incidncia de febre reumtica nos Estados Unidos diminuiu de um pico de mais de 100.000 casos por ano relatados em 1961 a 122 casos relatados em 1994 (o ltimo ano de notificao compulsria). Ao contrrio, em pases em desenvolvimento, muito mais comum, com uma estimativa de 100 casos por 100.000 crianas por ano. Tipos M especficos (p. ex., tipos 1, 3, 5, 6 e 18) causam a doena. A febre reumtica est associada a faringite estreptoccica, mas no com infeces estreptoccicas cutneas. Como poderia ser esperado, as caractersticas epidemiolgicas da doena so semelhantes quelas da faringite estreptoccica. Embora a doena ocorra mais comumente em pacientes com faringite estreptoccica grave, at um tero dos pacientes podem apresentar infeces brandas ou assintomticas. A febre reumtica pode sofrer reicidiva com infeco estreptoccica subseqente se no for usada profilaxia antibitica. O risco para recorrncia diminui com o tempo. Como nenhum teste diagnstico especfico pode identificar pacientes com febre reumtica, o diagnstico feito com base nos achados clnicos e em evidncias documentadas de uma infeco recente por S. pyogenes, como (1) resultados de cultura, (2) deteco de antgenos do grupo A, ou (3) uma elevao dos anticorpos antiASO, antiDNase B, ou anti-hialuronidase. A ausncia de ttulos seria uma forte evidncia contra febre reumtica. Glomerulonefrite A glomerulonefrite ocorre cerca de trs semanas aps a infeco por estreptococo do grupo A de sorotipo nefritognico. A doena afeta cerca de 15% dos indivduos infectados, embora muitos casos sejam subclnicos e se resolvam. uma rara complicao da infeco estreptoccica, que pode seguir-se a faringites (comumente no inverno) ou infeces cutneas

(comumente no vero), causadas principalmente pelo sorotipo M12. Epidemias de impetigo causadas por sorotipos nefritognicos resultam na alta incidncia de glomerulonefrite em crianas, cuja freqncia maior entre os meninos. As caractersticas epidemiolgicas da doena so semelhantes quelas da infeco estreptoccica inicial. Na glomerulonefrite ps-estreptoccica, anticorpos so formados contra um antgeno estreptoccico implantado no glomrulo durante a infeco. Ocorre alterao da permeabilidade da membrana glomerular, permitindo a deposio dos complexos imunes pr-formados. O antgeno estreptoccico pode estabelecer reao cruzada com estruturas glomerulares ou diretamente ativar o complemento com subseqente atrao de clulas inflamatrias. Neutrfilos so atrados ao glomrulo por produtos da ativao do complemento. Os depsitos imunes iniciam a glomerulonefrite difusa proliferativa, afetando as clulas mesangiais e endoteliais. A maioria dos pacientes apresenta a sndrome nefrtica aguda incluindo hematria com urina escura, proteinria, sedimento urinrio, reteno lquida, edema, hipertenso com reduo da funo renal, dor de cabea, anorexia, nusea e vmito. A sorologia mostra aumento dos ttulos de anticorpos antiestreptolisina, mas sua ausncia no exclui o diagnstico, pois alguns sorotipos nefritognicos no produzem estreptolisina. recente por S. pyogenes. A antibioticoterapia no parece influenciar a progresso da glomerulonefrite aguda. Na ausncia de falncia renal aguda somente a terapia de suporte com agentes anti-hipertensivos e diurticos para o controle da presso sangunea e da reteno de lquidos necessria. Os pacientes jovens geralmente se recuperam prontamente. Cerca de 95% dos pacientes se recuperam espontaneamente com retorno da funo renal normal dentro de trs a quatro semanas e sem seqelas. Quando h atraso na resoluo da doena, falncia renal severa e progressiva, dor nas articulaes, hepatoesplenomegalia e febre persistente podem ocorrer, ento a bipsia indicada para assegurar que no existe uma causa mais sria para a doena. Casos isolados de encefalopatia hipertensiva tm sido causados por O diagnstico determinado com base na apresentao clnica e na descoberta de evidncia de infeco

glomerulonefrite assintomtica, indicando o largo espectro da doena psestreptoccica. Diagnstico Laboratorial Microscopia A colorao de Gram de espcimes de tecido afetado pode ser usada para fazer um rpido diagnstico preliminar de infeces de tecidos moles ou pioderma por S. pyogenes. Como os estreptococos no colonizam normalmente a superfcie da pele, a observao de cocos Gram-positivos aos pares e cadeias em associao a leuccitos importante. Ao contrrio, os estreptococos so parte da microbiota da orofargine, assim sua presena em espcime respiratrio de um paciente com faringite tem pouco valor preditivo. Cultura Apesar da dificuldade de coletar

swabs da orofaringe de crianas, o espcime deve ser obtido a partir da orofaringe posterior (p.ex., tonsilas). Poucas bactrias esto presentes nas reas anteriores da boca, e a boca (particularmente a saliva) colonizada com bactrias que inibem o crescimento de S. pyogenes. Portanto, a contaminao, mesmo de um espcime coletado apropriadamente, pode prejudicar ou suprimir o crescimento de S. pyogenes. O isolamento de S. pyogenes de paciente com impetigo no um problema. A superfcie em crosta de leso suspensa, e o material purulento e a base da leso so usados para a cultura. Espcimes para cultura no devem ser obtidos de pstulas de pele que estejam abertas ou drenando, porque podem estar superinfectadas com estafilococos. Os microorganismos so rapidamente isolados nas culturas de tecidos e de sangue obtidas de pacientes com fasciite necrosante, no entanto, relativamente poucos

microorganismos podem estar presentes na pele de pacientes com erisipela ou celulite. Como discutido previamente, os estreptococos so fastidiosos e apresenta exigncias nutricionais para o crescimento. Antibiticos (p. ex., trimethoprim-sulfametoxazol-trimetoprima) podem ser adicionados as placas de Agar sangue para suprimir o crescimento das bactrias da microbiota oral. Embora estas placas seletivas sejam teis, o crescimento de S. pyogenes nessas placas pode ser retardado e a incubao prolongada (2 a 3 dias) deve ser usada. No se tem certeza de que a atmosfera de incubao deve ser utilizada. Como todas as cepas de S. pyogenes produzem estreptolisina S, o padro hemoltico das culturas bacterianas nas placas de Agar sangue pode ser detectado quando as culturas so incubadas em atmosfera ambiente sem suplementao com CO2. Identificao O S. pyogenes foi historicamente identificado por sua suscetibilidade bacitracina. Neste mtodo, um disco saturado com bacitracina colocado na superfcie de uma placa inoculada com estreptocococs do grupo A, aps incubao por 18 horas, as cepas inibidas pela bacitracina so consideradas estreptococos do grupo A. Os estreptococos do grupo A so identificados definitivamente atravs de demonstrao do carboidrato grupo-especfico, uma tcnica que no era prtica at a introduo de testes de deteco direta de antgeno. A diferenciao de S. pyogenes de S. anginosus e todos os outros estreptococos -hemolticos pode ser realizada rapidamente atravs de demonstrao atravs da presena da enzima L-pirrolidonil arilamidase (PYR). Esta enzima hidrolisa a L-pirrolidonil--naftilamida, liberando a -naftilamina, que detectada na presena de p-dimetilaminocinamaldedo pela formao de um composto vermelho. A vantagem deste teste especfico que se leva menos de um minuto para determinar se a reao positiva (S. pyogenes) ou negativa (S. anginosus). Deteco de Antgenos

Uma variedade de testes imunolgicos usando anticorpos que reagem com o carboidrato grupo-especfico na clula bacteriana pode ser usada para detectar os estreptococos do grupo A diretamente nos swabs da orofaringe. O antgeno extrado atravs do tratamento do espcime com cido nitroso ou pronase por cinco minutos. O extrato , ento, misturado com anticorpos especficos que esto imobilizados sobre uma membrana filtrante (ensaio imunoenzimtico [EIA, do ingls immunoassay]) ou ligados a partculas de ltex. O desenvolvimento de um indicador positivo no EIA ou de aglutinao das partculas de ltex representam um resultado positivo. Embora estes testes sejam muito especficos, a sensibilidade baixa (provavelmente no melhor que 90%); portanto, todos os resultados negativos devem ser confirmados pela cultura. Uma sonda de cidos nuclicos altamente especfica e sensvel tambm est disponvel para a identificao direta de S. pyogenes em espcimes clnicos. Deteco de Anticorpos Os pacientes com doena por S. pyogenes produzem anticorpos para muitas enzimas especficas. Embora os anticorpos contra protena M sejam produzidos e importantes para manuteno da imunidade, esses anticorpos aparecem tarde durante a evoluo clnica de doena e so tipo-especficos. Ao contrrio, a medida de anticorpos contra a estreptolisina O (o teste ASO) til para confirmar febre reumtica ou glomerulonefrite aguda resultante de uma infeco estreptoccica de orofaringe recente. Estes anticorpos aparecem 3 a 4 semanas aps exposio inicial ao microorganismo e ento persistem. Um ttulo de ASO elevado no observado em pacientes com pioderma estreptoccico. A produo de outros anticorpos antienzimas estreptoccicas, particularmente DNase B tem sido documentada em pacientes com pioderma e faringite estreptoccicos. O teste antiDNase B deve ser realizado quando se suspeita de glomerulonefrite estreptoccica. Utilizao de marcadores moleculares na identificao de sorotipos de S. pyogenes

Surtos de doenas infecciosas freqentemente resultam de exposio a uma fonte comum do agente etiolgico, em que os microrganismos envolvidos so clonalmente relacionados. Entretanto, existe diversidade no nvel de espcie, e microrganismos isolados de diferentes fontes, em diferentes tempos e diferentes regies geogrficas, podem ser diferenciados ou classificados dentro de sorotipos. Os sistemas de tipagem sorolgica baseados na superfcie exposta da protena M permitem estabelecer relao entre os sorotipos de estreptococos do grupo A com as doenas que eles causam. O reconhecimento do antgeno T tambm tem sido til, embora os antgenos T no sejam especficos. A sorotipagem por antgenos M e/ou T pode distinguir entre recorrncias causadas por uma nova linhagem de S. pyogenes e a persistncia de uma linhagem original, porm, muitas linhagens no podem ser tipadas devido falta de anti-soro tipo-especfico apropriado. A sorotipagem destes antgenos pode ser insuficiente para diferenciao clonal em estudos epidemiolgicos, ao passo que tcnicas moleculares podem identificar linhagens dentro de um mesmo sorotipo sendo, portanto, indispensveis para a elucidao de surtos. Em anos recentes, vrios estudos epidemiolgios envolvendo S. pyogenes tm utilizado mtodos moleculares, como Restriction Endonuclease Analysis (REA), Ribotyping, tipagem do gene emm, PFGE (Pulsed-field gel electrophoreis) e RAPD (Random amplified polymorphic DNA). Estas tcnicas tm mostrado uma boa capacidade de diferenciao entre vrios clones de estreptococos do grupo A porm, a maioria destes mtodos requer muito tempo, e so caros, alm de tecnicamente exigentes. Muitas tcnicas moleculares usadas para tipagem baseiam-se na separao eletrofortica de fragmentos de DNA de diferentes comprimentos moleculares. O resultado representado por um padro de bandas em um gel. uma tcnica que apresenta facilidade com a qual os padres so interpretados e relacionados, bem como praticidade, facilidade tcnica, custo e tempo. O seqenciamento do gene emm, que codifica a protena M, utilizado para a caracterizao de sorotipos de estreptococos do grupo A. Uma vez que as seqncias emm 5 podem ser eficiente e confiavelmente utilizadas para

identificar sorotipos M, este sistema de tipagem uma ferramenta molecular epidemiolgica com a qual se pode investigar e monitorar a diversidade dos isolados. MLST utiliza seqncias internas de loci housekeeping, que so comparadas para caracterizar os isolados, enquanto ribotyping, ou tipagem do DNA ribossomal, uma variao de RFLP-Southern blotting, na qual as probes 15 so derivadas de genes do rRNA 16S e 23S. A eletroforese em campo pulsado, ou PFGE, envolve a lise bacteriana in situ e utiliza enzimas de restrio para clivar o DNA. Os fragmentos de DNA cromossomal so submetidos eletroforese, na qual a direo da corrente eltrica mudada em intervalos pr-determinados e os padres dos fragmentos de DNA resultantes so comparados. PFGE tambm amplamente utilizado nas investigaes epidemiolgicas envolvendo S. pyogenes e seus resultados mostram correlao com os tradicionais mtodos de sorotipagem da protena M e T, alm de distinguir os isolados pertencentes ao mesmo tipo M. RAPD, tambm chamado Arbitrary Primed PCR (AP-PCR), mais fcil, rpido e menos oneroso que outros mtodos de tipagem molecular e tem sido utilizado na resoluo de assuntos epidemiolgicos envolvendo estreptococos do grupo A. O mtodo recebe ateno por sua simplicidade, rapidez e por requerer mnimas quantidades de DNA genmico. A estratgia bsica envolve a amplificao de fragmentos ao acaso do DNA genmico, com um nico primer de seqncia arbitrria. A ligao do primer ao DNA favorecida pela baixa temperatura de anelamento. Os mltiplos produtos de PCR so separados de acordo com o tamanho por eletroforese em gel de agarose. Os padres de RAPD resultantes de diferentes isolados podem ento ser comparados. Polimorfismos entre sorotipos so detectados como diferenas entre os padres de fragmentos de DNA amplificados. RAPD uma ferramenta que possibilita a diferenciao entre sorotipos. O uso de um nico primer no RAPD permite reconhecimento apropriado de um amplo nmero de sorotipos de estreptococos do grupo A, mas a eficincia do RAPD pode ser aumentada pelo uso paralelo de vrios primers. A otimizao das condies da PCR de grande importncia para a maximizao do poder discriminatrio do RAPD. Os padres de RAPD produzidos so altamente dependentes das condies especficas da reao e

da concentrao dos reagentes. Variaes na temperatura de anelamento, a proporo da concentrao primer-DNA e a concentrao de magnsio afetam os resultados. As sensibilidades dos diferentes primers variaes nestes parmetros pode ser 16 diferente. At mesmo o uso de um termociclador diferente pode causar variao.

Tratamento, Preveno e Controle O S. pyogenes muito sensvel penicilina. A eritromicina ou uma cefalosporina oral pode ser usada em pacientes com um histrico de alergia a penicilina. No entanto, esta terapia ineficaz em pacientes com infeces mistas que envolvem Staphylococcus aureus. O tratamento nestes casos deve incluir oxacilina ou vancomicina. Os novos macroldios (p. ex., azitromicina, claritromicina) no so mais efetivos do que a eritromicina, e a utilidade das tetraciclinas e sulfonamidas limitada por causa da resistncia ou fraca resposta clnica. O debridamento cirrgico agressivo e a drenagem devem ser prontamente iniciados em pacientes com infeces srias de tecidos moles. O estado portador persistente na orofaringe pode ocorrer aps uma terapia longa. Este estado pode vir de um mau uso pelo paciente da durao da terapia prescrita, reinfeco com uma nova cepa, ou de estado de portador persistente em um foco infeccioso seqestrado. Aos pacientes que portam o microorganismo na orofaringe, pode ser dado um tempo adicional de tratamento porque a resistncia penicilina no foi observada em cepas isoladas desses pacientes. Se o estado de portador persistir, um tratamento repetido no indicado, porque a terapia antibitica prolongada pode perturbar a flora bacteriana normal. A terapia antibitica em pacientes com faringite acelera o alvio dos sintomas e, se iniciada em 10 dias da doena clnica inicial, previne a febre reumtica.

Streptococcus agalactiae
Reconhecido em 1920 como agente causador de mastite bovina, doena que deu o nome a bactria. A espcie Streptococcus agalactiae a nica que possui o antgeno do grupo B. Geralmente coloniza o trato gastrointestinal e o trato geniturinrio de adultos saudveis. Esses no apresentam sintomatologia de infeco por S. agalactiae, mas sobre certas circunstncias, ambientais e do hospedeiro, o patgeno passa a apresentar capacidades invasivas e de evaso de imunidade, sendo por isso causador de doenas de srio risco de vida. Mas o S. agalactiae conhecido, principalmente, por infectar neonatos e mulheres grvidas, sendo mais notrio, no perodo prximo ao parto, causando nos recm nascidos sepse, meningite e pneumonia. O desenvolvimento de infeces por estreptococo do grupo B reflete o sucesso da colonizao do epitlio vaginal, penetrao das barreiras placentrias, evaso da imunidade, aquisio de nutrientes e capacidade de romper a barreira hematoenceflica, expressando assim diversos fatores de virulncia os quais mediam a interao com a clula hospedeira e interferem nos mecanismo da imunidade inata. A patogenicidade desse estreptococo um modelo de grande valor para analisar infeces causadas por patgenos encapsulados e analisar infeces no perodo perinatal. ESTRUTURA So cocos gram-positivos que apresentam uma cpsula polissacardea, diversas protenas de superfcie. Suas colnias apresentam um aspecto cremoso e uma zona estreita de hemlise.

Podem ser caracterizados por: (1) antgeno polissacardeo de parede celular grupo especfico; (2) polissacardeos tipo especficos; (3) protena de superfcie. Cpsula Polissacardea e Sorotipos O Streptococcus agalactiae apresenta uma cpsula de polissacardeo. A tipao capsular muito importante epidemiologicamente alm de ser o maior fator de virulncia com atividade antifagocitria. Os sorotipos capsulares conhecidos so: Ia, IB, II, III (clssicos, identificados por Lancefield), V, VI e VIII. Genmica Foram identificadas sequncias genmicas para os sorotipos III e V, e em ambas h aproximadamente 15 regies dispersas ao longo do genoma, as quais contm genes para muitas protenas de superfcie, supostos fatores de virulncia e a maioria dos genes codificadores de protenas nicas a essa espcie. importante observar a enorme homologia das protenas do S. agalactiae com as protenas das espcies, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes (Figura. 1).

FIGURA 1. O Streptococcus agalactiae apresenta 2144 protenas das quais 683 so nicas a espcie, 1060 apresenta homologia com ambas as outras espcies e 401 homologia com apenas uma das outras espcies.

Protenas de Superfcie

Antgeno C Composto de duas protenas e protenas, a primeira tripsina resistente e a segunda tripsina sensvel. Cepas que expressam o antgeno c tem que expressar pelo menos uma das duas protenas. Famlia das Protenas Alp. (Figura 2) Identificados quatro membros que so a protena, Rib, R28 e a Alp2 protena. Essa famlia de protenas apresentam sequncias repetitivas terminais o que comum em bactrias Gram-positivas protenas com sequncias repetitivas. Protena ( C Protein, ACP) tripsina resistente, essa propriedade utilizada pra identificao de cepas que possuem essa protena. mais encontrada nos sorotipos Ia, Ib, II e quase nunca encontrada nos sorotipos III e V. Protena Rib uma protena de alto peso molecular que apresenta relao com a protena, sendo tambm resistente a tripsina, mas a imunizao por reao cruzada no ocorre para essas duas protenas. encontrada na maioria das cepas do sorotipo III, algumas cepos do II e poucas do V. Protena R28 Foi identificada primeiramente na espcie Streptococcus pyogenes e sua caracterizao mostra a relao com as protenas e Rib. Apresenta imunizao por reao cruzada com a protena Rib. expressa nos sorotipos V e VIII. e organismos superiores. Por essas Caractersticas so um modelo para o estudo de

Protena Alp2 A protena mais rara de ser encontrada em cepas dentre as outras constituintes da famlia das Alp protenas. encontrado em poucas cepas dos sorotipos Ia, III e V. C5a Peptidase Localizada na superfcie, uma protease que inativa o C5a humano o qual quimiottico e produzido na ativao do complemento. Protena uma protena sensvel a tripsina encontrada em todos as cepas do sorotipo Ib, na minoria dos sorotipos Ia, II e V e quase nunca em cepas do sorotipo II. Protena Lmb uma lipoprotena de superfcie. Outras Protenas de Superfcie Fbsa protena (protena ligante ao fibrinognio); Protena Sip; Protena Spb1.

FIGURA 2. Protenas da famlia Alp que so comumente expressas em cada sorotipo.

PATOGNESE Fatores de Virulncia (Tabela 1) Fator de virulncia Funo Protena R28 Ligao a clulas epiteliais cervicais C5a peptidaseCliva o C5a humano inativando-o; inibe a quimiotaxia de (ScpB, ScpA) protena Protena Lmb neutrfilos e inibe ativao do complemento; liga-se a fibronectina. Liga-se a Iga-Fc e fator H; adeso a clulas humana, inibe ativao do complemento; inibe quimiotaxia de neutrfilos; Adeso e transporte de metais; liga-se a laminina

(controverso) promovendo colonizao e invaso tecidual. FbsA protena Liga-se ao fibrinognio. Spb1 protena Internalizao da bactria s clulas do hospedeiro. cido lipoteicicoAdeso s clulas epiteliais. (LTA) Hialuronidase Degradao da matriz extracelular (MEC). Pili Adeso e colonizao da clula hospedeira ACP ( protena) Interao com glicosaminoglicanos. -hemolisina Formadora de poros, lise celular. GBS GAPDHAtivao do plasminognio e degradao da MEC. (Gliceraldeido-3fosfato desidrogenase estreptococus grupo B) cido capsular Superxido desmutase (SodA) Pigmento carotenide Glutationa Fatores de do SilicoPrejudica a opsonizao, ativao do complemento e fagocitose. Neutralizador de Ros. Neutralizador de Ros. Neutralizador de Ros.

ativadoresAtivam a apoptose via caspase 3 e cistena protease citoslica (clivagem de proes da protena Bcl-2.

de apoptose

Aderncia a Superfcie Epitelial do Hospedeiro (figura 3) A patognese, por Streptococcus do grupo B (GBS), pode ser evidenciada primariamente pela colonizao assintomtica do hospedeiro, principalmente o trato urogenital de mulheres e o trato gastrointestinal. O Streptococcus agalactiae liga fortemente s clulas epiteliais da vagina em condies de pH cido, o que normal na mucosa vaginal. Isso ocorre pela fraca adesividade membrana pelo cido lipoteicico (LTA) e a interaes de grande afinidade mediada pelas protenas superficiais hidrofbicas. A ScpB (C5a peptidase) liga-se a fibronectina e importante na aderncia s clulas hospedeiras. A aderncia a laminina depende da protena Lmb. Em cada caso essa interao receptor-ligante ajuda o estreptococo do grupo B a aderir a clulas epiteliais. Recentemente foi descoberto que o GBS apresenta pili componente que mais estudado em bactrias gram-negativas, onde so responsveis pela adeso e colonizao de clulas humanas, considerado que o pili apresenta a mesma funo no Streptococcus agalactiae.

Invaso atravs das Barreiras Epiteliais (figura 3) O GBS secreta toxinas e fatores de virulncia de superfcie (invasinas) que promovem a entrada e sobrevivncias com as clulas hospedeiras. Ultimamente mostrado que o Streptococcus agalactiae apresenta um nicho de sobrevivncia intracelular, este pode ser quebrado e causar danos ao tecido do hospedeiro e ativar uma resposta inflamatria. O GBS tambm produz a hialuronidase enzima capaz de degradar a matriz extracelular (MEC). A adeso do FbsB, Lmb e ScpB com a MEC importante na invaso tecidual. A interao de ACP com glicosaminoglicanos promove a internalizao da bactria. O dano celular resulta da ao da -

hemolisina, uma toxina formadora de poros que lisa epitlio pulmonar, clulas endoteliais e compromete as barreiras do hospedeiro. GBS mutantes desprovidos de -hemolisina so menos beis de penetrar nas barreiras pulmonares e produzir infeces sistmicas, quando comparadas a tipos selvagens. O estreptococo do grupo B pode ligar-se a resduos de lisina do plasminognio do hospedeiro atravs do GAPDH.

Resistncia a Imunidade Inata (figura 4) Assim que a atravessa as barreiras epiteliais ou alcana tecidos profundos, o sistema imune do hospedeiro ativado para acabar com a infeco para que isso ocorra com eficincia necessrio que haja anticorpos

FIGURA 3 As protenas de superfcie Fbs A/B, ScpB, Pili, Bib A, LTA e ACP mediam a ligao s clulas epiteliais, MEC, fibrinognio e fibronectina. A hemolisina promove a invaso.

especficos e ativao do complemento.

Isso quantitativamente e

qualitativamente deficiente em recm nascidos, mais ainda em prematuros. A ligao ao fator H pelo GBS um fator de evaso da imunidade, a cpsula sializada um fator anti-fagoctico por prejudicar a deposio de fatores do complemento na bactria. Por isso o Streptococcus agalactiae mutante deficiente em cido silico so mais facilmente mortos por neutrfilos. A reduo de C3 (dependente de cido silico) junto com a clivagem do C5a pela ScpB reduz a quimiotaxia de neutrfilos. A ligao da protena ao fator H e a IgA prejudica a deposio de C3b na superfcie bacteriana. Quando englobado o GBS sofre ao de espcies reativas de oxignio (ROS), porm so resistentes a esses, pois produz glutationa, superxido desmutase e pigmentos carotenides, esses sistemas so capazes de metabolizar e inativar as ROS. A induo da apoptose um mecanismo alternativo de defesa, dependente da ativao da caspase-3 ou por ativao de cistenas proteases citoslicas que clivam a protena Bcl-2. FIGURA 4

Ativao Inflamatria e Sepse Quando ocorre rompimento das barreiras epiteliais e evaso da resposta imune o GBS estabelece um bacteremia, e isso ocorrendo h liberao de citocinas pr-inflamatrias por clulas epiteliais danificadas, por quebra da MEC, por macrfagos locais ( IL-1, IL-6, TNF-), causando um processo inflamatrio sistmico e conseqncias sistmicas disso, podendo resultar em choque. SNDROMES CLNICAS Doena Neonatal de Incio Precoce Aproximadamente 80% das infeces em neonatos por Streptococcus aaglactiae ocorrem antes de uma semana de vida, e so chamadas de infeces de incio precoce. (figura 5)

FIGURA 5. Porcentagem dos casos de infeces em recm nascidos. Notar que aproximadamente 80% ocorre antes de uma semana de vida. E dos casos de infeces de incio precoce aproximadamente 80% ocorre antes da criana completar um dia de vida.

Os neonatos com doena de incio precoce adquirem o microorganismo de suas mes, que apresentam colonizao assintomtica por GBS, durante o parto. A maioria dessas infeces ocorrem com o espalhamento crescente da

bactria no lquido amnitico e posterior aspirao, pelo recm nascido, desse fluido contaminado. Tambm pode ocorrer infeco por membranas intactas. As sndromes clnicas encontradas nessa doena so: sepse, meningite, pneumonia, celulite, osteomielite, e atrite sptica. Infeces sanguneas com ou sem pneumonia so observadas em 89% dos casos, meningite menos comum ocorrendo em aproximadamente 10 % dos casos. As infeces por GBS podem resultar em morte, sequelas neurolgicas e raramente podem recorrer. Estimativas recentes sugerem que a fatalidade de 4 a 6% sendo que na dcada de setenta, essa estimativa era de 55%, a essa diminuio deve-se o diagnstico precoce, medidas profilticas em gestantes e antibitico terapia. As sequelas neurolgicas so observadas em decorrncia de meningite e so mais observadas em crianas prematuras.

Doena Neonatal de Incio Tardio A patognese da doena de incio tardio menos conhecida, mas alguns casos provavelmente refletem a aquisio do microorganismo durante passagem pelo canal do parto, e 50% das mes com filhos infectados apresentam a mesmo sorotipo GBS que o causador da infeco na criana. Infeces nasocomiais e de comunidade possivelmente tambm esto envolvidos nessas infeces. Essa doena ocorre aps uma semana de vida at dois meses e 3 meses de vida. Sndromes clnicas incluem: sepse, meninginte, pneumonia, celulite, osteomielite e artrite sptica. Enquanto houve um declnio na incidncia de infeces de incio precoce a incidncia de doenas tardia permanecem constantes. Infeces na Mulher Grvida

GBS infecta mulheres grvidas e causam desde brandas infeces no trato urinrio at doena que oferecem risco de vida, sepse e meningite. Infeces por S. aglactiae so causas conhecidas de nascimentos de crianas mortas, por isso mesmo a me tendo um eficiente sistema imune e as infeces geralmente no serem srias, necessrio ter cuidado com essas infeces em gestantes. Inclusive alguns autores dizem que h relao entre infeco por GBS e nascimentos prematuros. Infeces em Homens e Mulheres No Grvidas A incidncia de doenas invasivas em homens e mulheres no grvidas vem crescendo, por, principalmente duas razes: (1) um aumento da prevalncia de cepas virulentas; (2) e um aumento do nmero de adultos que apresentam doenas crnicas. As sndromes clnicas so apresentadas na tabela 2. Quando h infeco por GBS e h bacteremia de causa conhecida, a mortalidade de 31%.

EPIDEMIOLOGIA Fatores de Risco Doena Neonatal de Incio Precoce e de Incio Tardio Entre 15 e 35% das mulheres grvidas so colonizadas por GBS no trato genital e/ou no reto, porm a incidncia de neonatos que desenvolvem a doena de 1 a 2 por 1000 nascimentos. Fatores de risco para a infeco de incio precoce esto descrito na tabela 3. Os principais fatores que aumentam o risco do recm nascido so: (1) suscetibilidade do hospedeiro, (2) grande quantidade de microorganismos no trato genital materno. A virulncia do sorotipo III est relacionada a sua ocorrncia quando h meningite e em infeces de incio tardio, a prevalncia de algum cepa causando doena de incio precoce no vista j que essa causada por diversos sorotipos. A susceptibilidade do recm nascido aumenta quando o nvel de anticorpos-anticapsular materno, contra o sorotipo infectante, baixo.

TABELA 3

Incidncia de doena de incio precoce e de incio tardio nos EUA ao longo do tempo. AAP - American academy of pediatrics; ACOG American college of obstetrician and gynecologists. As setas indicam quando foram instrudas diretrizes na profilaxia da doena de incio precoce.

Infeces na Mulher Grvida Os fatores de risco maternos podem aumentar siguinificavelmente a probabilidade de doenas em neonatos. GBS bacteriuria durante a gestao, ruptura prematura das membranas fetais, febre durante o parto, tachas sanguneas de anticorpos-anicapsulares baixas e histria de filho que j teve doena de incio precoce so fatores de risco e para que o neonato no desenvolva a doena devem ser tomadas medidas profilticas. Infeces em Homens e Mulheres No Grvidas (tabela 4) Essas infeces acometem hospedeiros imunudeficientes, debilitados, com doenas crnicas (diabetes mellitus e cncer). O risco de uma infeco invasiva em diabticos de catorze vezes o risco de adultos saudveis serem infectados. O grfico 1 mostra a incidncia das doena invasivas por GBS de acordo com a idade. GRFICO 1

TABELA 4

DIAGNSTICO LABORATORIAL

Mtodos de deteco em um grupo de pacientes (mulheres no grvidas), de acordo com as tcnicas laboratoriais.

Cultura

O material de cultura de ser coletado de um swab vaginal e um anal. O S. agalactiae cresce facilmente em meio enriquecido. A hemlise s vezes est ausente ou pode ser de difcil visualizao. bom selecionar o meio para suprimir o crescimento de outras bactrias, pode-se usar caldo LIM com colistina e cido naidxico. O mdico pedinte do exame tem que especificar o propsito do exame, e tomar medidas de coleta e transporte do material adequadas, por exemplo o material de coleta no pode ser do crvice. Deteco do Antgeno O objetivo desse exame detectar o antgeno grupo especfco, so utilizados os seguintes mtodos: coaglutinao estafiloccica, aglutinao com ltex e EIA. Esses teste so muito insensveis para serem usados como meios de triagem em mulheres grvidas. PCR A reao em cadeia polimerase utilizada para detectar cidos nuclicos. H dois testes disponveis nos EUA, um produzido recentemente mas que apresenta praticamente os mesmos valores do que o primeiro teste aprovado pelo FDA. Tabela 5.

TRATAMENTO A penicilina G a droga de escolha, o S. agalactiae, pode apresentar tolerncia a essa droga e por isso pode ser associada a um aminoglicosdeo.

Pacientes alrgicos a penicilina, utilizado a vancomicina como terapia alternativa. PREVENO E CONTROLE

A figura 6 mostra o padro de preveno das doenas neonatais, esse focado principalmente em uma quimioprofilaxia dada a gestante de acordo com os fatores de risco. Aps a introduo dessa quimiprofilaxia a incidncia das doenas neonatais caiu drasticamente o q pode ser observado no grfico x.2.

FIGURA 6

Vacina Os anticorpos anticapsulares promovem uma imunidade protetora, essa informao combinada com o uso eficaz da vacina polissacardea penumocccica em adultos, sugerirram que o uso de um vacina em mulheres grvidas poderia proteger recm nascidos, essa vacina seria baseada na GBS polissacardeo purificado. Porm foi constatado que esses polissacardeos so pobremente imunognicos. Verificou-se que a vacina conjugada com o toxide-tetnico, estudo em animais, aumentou a imunidade, isso indica que a preveno perinatal pode ser feita com a imunizao por essa vacina. A partir do desenvolvimento dessa vacina, vem sendo tentado a produo de novas vacinas. O licenciamento dessa vacinas de grande dificuldade pois afeta fatores ticos ao tentar testar as vacinas em mulheres grvidas. RELATO DE CASOS Uma Recm Nascida com Leses Epiteliais Recm nascida com rash cutneo presente ao nascimento. Gravidez sem complicaes. Me apresentava anticorpos contra rubola e HSV. A

criana apresentava leses pustulares de pele. Cultura retrovaginal da me foi positiva para GBS.

Endocardite Infecciosa Causada por Streptococcus agalactiae Homem, 39 anos, no apresentava fatores de risco para infeco por GBS, internado no hospital aps 3 dias de febre, seguido de ataxia, vertigem e diplopia. Paciente estava sonolento, discreta hemiparesia da face. Ausculta revelou intenso murmrio mesosistlico na rea da aorta que irradiava at o pescoo. Hematcrito apresentava neutrofilia. Funo heptica normal. LCE com presena de PMN e mononucleares, cultura negativa. Cultura sangunea positiva para Streptococcus agalactiae sensvel a ampicilina, penicilina, resistente a vancomicina.

Outros Estreptococos Beta-Hemolticos


Os grupos C, F e G so os mais comumente associados a doenas humanas entre os outros estreptococos beta-hemolticos. Particularmente importantes, so os microrganismos do grupo dos Streptococcus anginosus (dentro do qual esto S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius) e o Streptococcus dysgalactiae. Os microrganismos do grupo dos S. anginosus podem possuir polissacardio capsular do grupo A, C, F ou G. O S. dysgalactiae pode possuir polissacardio do grupo C ou G. Uma cepa individual possui apenas um nico tipo de antgeno de grupo, o que condiz com o fato de uma espcie ser um grupo de organismos intimamente relacionados. Os microrganismos do grupo dos S. anginosus crescem como pequenas colnias com uma zona estreita de beta-hemlise, nas culturas em placa com gar sangue. O crescimento ocorre em dois dias de incubao. As espcies do grupo dos S. anginosus esto associadas primariamente formao de abcessos.

Streptococcus do grupo C. Cultura de S. anginosus, espcie formadora de colnias pequenas.

O S. dysgalactiae cresce como grandes colnias com uma zona ampla de o beta-hemlise, S. dysgalactiae nas culturas em placa com gar vezes, sangue. Esse comportamento semelhante ao do S. pyogenes. Assim como o S. pyogenes, provoca faringite, algumas associada glomerulonefrite aguda, mas no com febre reumtica.

Streptococcus do grupo C. Cultura de S. dysgalactiae, espcie formadora de colnias grandes.

Outro microrganismo do grupo o Streptococcus bovis. Lancefield classificou a cepa original como beta-hemoltica. No entanto, a maioria das cepas alfa-hemoltica e no beta-hemoltica, sendo, portanto, reclassificada como pertencente aos estreptococos viridans. O S. bovis clinicamente significante porque as cepas causadoras de bacteremia esto associadas a neoplasias no clon.

Estreptococos Viridans
Os estreptococos viridans formam um grupo heterogneo de

estreptococos alfa-hemolticos e no-hemolticos. O nome viridans derivado de viridis (que significa verde em latim), pelo fato de vrias dessas bactrias produzirem um pigmento de cor verde no meio gar sangue no qual so cultivadas.

Colnias alfa-hemolticas de Streptococcus mitis

Microbiologistas europeus e americanos no chegaram a um consenso em relao nomenclatura taxonmica dessas espcies, o que a torna confusa. Diferentes nomes de espcies podem ser encontrados na literatura. Nos Estados Unidos, mais de 20 espcies foram identificadas e so classificadas em 5 subgrupos. Grupos Anginosus Mitis Espcies S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius S. mitis, S. pneumoniae, S. sanguis, S. parasanguis, S. gordonii, S. crista, S. oralis

Mutans Salivarius Bovis

S. mutans, S. sobrinus, S. cricetus, S. rattus, S. downei, S. macacae S. salivarius, S. vestibularis, S. thermophilus S. bovis, S. alactolyticus,

S. equinus No-agrupvel S. acidominimus, S. suis Muitas amostras de estreptococos viridans no possuem um carboidrato grupo-especfico. No entanto, tem sido relatada sua reao com alguns grupos de carboidratos. Isso ocorre com os membros do subgrupo anginosus e com a espcie Streptococcus bovis do subgrupo bovis. Deve ser observado que o Streptococcus pneumoniae membro do subgrupo mitis dos estreptococos viridans. O S. pneumoniae intimamente relacionado s espcies estreptoccicas viridans, embora seja discutido separadamente. Como a maioria dos outros estreptococos, as espcies viridans so nutricionalmente fastidiosas, requerendo meios de cultura complexos suplementados com produtos sanguneos e, com frequncia, incubao em atmosfera com mais CO2, de 5% a 10%. Algumas cepas so nutricionalmente deficientes, crescendo apenas na presena de piridoxal, que a forma ativa da vitamina B6. Usualmente, estes microrganismos podem crescer em culturas com sangue. No entanto, no podem crescer quando so subcultivados, a no ser que seja utilizado meio suplementado com piridoxal. Dois novos gneros, Abiotrophia e Granulicatella, foram criados para reclassificar estas cepas, embora muitos investigadores se refiram a elas como, simplesmente, estreptococos nutricionalmente deficientes. Os estreptococos viridans colonizam a orofaringe, o trato gastrointestinal e o trato genitourinrio. Raramente, so encontrados sobre a superfcie da pele. Os cidos graxos de superfcie so txicos para eles. Estes microrganismos so mais comumente associados a crie dental, endocardite subaguda e infeces intra-abdominais supurativas, mas podem tambm causar outras variedades de infeces. Embora coletivamente classificadas como estreptococos viridans, muitas espcies esto associadas a doenas especficas. A crie dental, por exemplo, est associada a S. mutans e S. sobrinus. A endocardite subaguda est associada a S. gordonii, S. mitis, S.

mutans, S. oralis e S. sanguis. A formao de abcessos est associada a S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius. A sepse em pacientes com mucosite e neutropenia est associada a S. mitis. As neoplasias do trato gastrointestinal esto associadas a S. bovis. Doenas Crie Dental Endocardite Subaguda Abcessos Espcies S. mutans, S. sobrinus S. mitis, S. sanguis, S. gordonii, S. oralis, S. mutans S. anginosus, S. constellatus,

S. intermedius Sepse em mucosite com neutropenia S. mitis Neoplasias do trato gastrointestinal S. bovis No passado, a maioria das cepas de estreptococos viridans era altamente suscetvel penicilina, com com MICs para de menos de de 0,2 a 0,1 2 micrograma/mililitro. Hoje, no entanto, tornaram-se comuns estreptococos moderadamente resistentes, MICs penicilina microgramas/mililitro, e estreptococos altamente resistentes, com MICs para penicilina maiores que 2 microgramas/mililitro. A resistncia particularmente comum no subgrupo mitis. Infeces com amostras moderadamente resistentes podem ser tratadas com uma combinao de penicilina e um aminoglicosdio. Infeces graves causadas por cepas resistentes penicilina devem ser tratadas com antibiticos alternativos, como cefalosporinas de amplo espectro ou vancomicina.

Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pneumoniae, frequentemente referido como pneumococo, uma espcie constituda por cocos Gram-positivos que se dispem aos pares ou em cadeias curtas. Quando se apresentam aos pares, as bordas adjacentes

so achatadas e as externas lanceoladas, lembrando o formato de chama de vela. Como as demais espcies do gnero Streptococcus, os pneumococos so anaerbios facultativos, no produzem catalase e crescem bem em gar sangue e em outros meios ricos. Em gar sangue, as colnias so hemolticas e imprimem cor esverdeada ao meio. So auxotrficos para a colina, um dos principais constituintes da parede celular. Embora seja encontrado com freqncia no trato respiratrio superior de indivduos normais, S. pneumoniae um dos principais patgenos humanos, responsvel, em particular, por infeces graves em crianas e indivduos idosos.

Streptococcus pneumoniae.

FATORES DE VIRULNCIA Os principais fatores de virulncia de pneumococos incluem a cpsula, a parede celular e vrias protenas localizadas na superfcie da clula ou no citoplasma.

Cpsula A cpsula polmero de alto peso molecular, composto de subunidades oligossacardicas repetitivas, cada uma contendo de duas a oito molculas. Protege a clula bacteriana da fagocitose e considerada como o seu principal fator de virulncia. Devido sua diversidade antignica estrutural, a cpsula polissacardica alm de fator de virulncia primrio, explorada como alvo nas reaes sorolgicas para a identificao e diferenciao de sorotipos. Os polissacardeos capsulares so a base da diviso dos pneumococos em mais de noventa sorotipos distintos. A identificao dos sorotipos feita por meio de reaes com anti-soros especficos. Para tal, uma das tcnicas mais usadas a de intumescimento capsular ou reao de quellung. Os loci cap de vrios sorotipos j foram caracterizados, ocupam a mesma posio no cromossomo e esto sujeitos variao de fase, que torna os pneumococos mais facilmente adaptveis aos diferentes microambientes do organismo (ver adiante). O polissacardeo capsular de pneumococos altamente imunognico e utilizado no preparo das vacinas, pois induz o desenvolvimento de anticorpos, que conferem proteo contra as infeces pneumoccicas invasivas.

Estrutura do Streptococcus pneumoniae.

Parede Celular As estruturas bsicas da parede celular dos pneumococos so o peptideoglicano (PG) e os cidos teicico e lipoteicico. Estes ltimos so quimicamente similares, diferindo em sua ligao com outros constituintes celulares. O cido teicico (tambm conhecido como substncia ou polissacardeo C) est ligado aos resduos de cido murmico do PG, e o cido lipoteicico (tambm conhecido como polissacardeo ou antgeno F) aos lipdeos da membrana citoplasmtica. Ambos so ricos em resduos de fosforilcolina, um lcool aminado muito importante na biologia desses microrganismos. Alm de ser uma molcula-chave no processo de invaso, a fosforil-colina atua como uma adesina, sendo ainda o stio de ligao das protenas que se ligam colina ou CBP (cholin binding proteins). Os genes responsveis pela adio de colina aos cidos teicicos so conhecidos, sabendo-se tambm que mutaes a seu nvel podem ser letais. Resduos de colina so tambm encontrados como constituintes da parede celular de outros patgenos respiratrios, como Haemophilus, Neisseria e Mycoplasma, o que sugere que atuem como elementos de interao com a mucosa respiratria do hospedeiro. A parede celular dos pneumococos um forte indutor de inflamao. Este fato pode ser observado pela reproduo de sintomas caractersticos de pneumonia, otite e meningite, aps tratamento de animais de laboratrio apenas com os seus componentes. Assim, esta estrutura como um todo, ou atravs de seus componentes, pode ser considerada um importante fator de virulncia e capaz de exercer efeitos semelhantes aos observados por ao das endotoxinas de bactrias Gram-negativas. O cido teicico juntamente com o seu complemento de cido murmico tambm conhecido como substncia C, conforme j mencionado. A protena presente no sangue humano, denominada de protena C reativa, recebeu esta designao porque tem a capacidade de precipitar, em presena de clcio, a substncia C de pneumococos. Esta protena est presente em baixos nveis

no sangue de indivduos normais, tendo sua concentrao aumentada na vigncia de processos inflamatrios. Protenas A anlise genmica dos pneumococos sugere a existncia de um grande nmero de protenas de superfcie, assim como protenas citoplasmticas, as quais podem ser liberadas ou excretadas para o meio extracelular, em nveis variados. At o presente, no entanto, somente algumas parecem estar envolvidas com a virulncia da bactria e tm sido alvo de estudos para a elucidao da patognese das pneumococcias e do desenvolvimento de novas abordagens vacinais para a preveno destas infeces. Protenas que se Ligam Colina (CBP): LytA, PspA e CbpA J foram identificadas vrias protenas que se ligam aos resduos de colina dos cidos teicicos, mas somente as seguintes parecem ter um papel mais ativo como fatores de virulncia: autolisina (LytA), protena A da superfcie de pneumococos (PspA, pneumococcal surface protein A) e a adesina conhecida como CbpA. LytA uma enzima pertencente ao grupo das autolisinas, responsvel pela degradao do peptideoglicano e consequente lise celular, na fase estacionria do crescimento bacteriano e em presena de antibiticos ou outras substncias. Apresenta dois domnios funcionais, sendo um responsvel pela sua ligao colina (C terminal) e o outro (N terminal) pela sua atividade enzimtica (amidase). Atua direta e indiretamente na patognese da infeco pneumoccica. Sua ao indireta resultante da liberao dos constituintes da parede celular e de pneumolisina, que so substncias dotadas da capacidade de causar inflamao. A protena de superfcie PspA expressa por virtualmente todos os sorotipos de maior importncia clnica e, em modelos animais, demonstrou funcionar como um antgeno que promove o desenvolvimento de anticorpos

protetores. CbpA tem dado provas de ser uma importante molcula de adeso. Mutantes deficientes em CbpA so incapazes de colonizar eficientemente a mucosa respiratria de camundongos e de aderir a clulas pulmonares e endoteliais. Alm disso, amostras de pneumococos deficientes desta protena so incapazes de atravessar a barreia hemoliqurica in vitro, sugerindo um possvel papel na patognese da meningite pneumoccica. Outras propriedades de CbpA incluem a sua capacidade de se ligar a IgA secretora e ao terceiro componente do complemento. Adesina A da Superfcie de Pneumococos (PsaA) uma lipoprotena que tambm desencadeia uma resposta protetora em animais. Atualmente, acredita-se que sua funo est ligada ao transporte de ons Mn2+ e Zn2+ para o citoplasma da clula bacteriana e no atuao como adesina, como se deduziu quando de sua deteco inicial. possvel que seu papel na adeso seja apenas indireto, j que a presena ou ausncia de Mn2+ e Zn2+ modulam a expresso de outros genes de virulncia, como, por exemplo, aqueles que codificam adesinas, particularmente CbpA. Devido a isto, alguns autores preferem denomin-la apenas de antgeno A da superfcie de pneumococo. Pneumolisina (Ply) Esta hemolisina uma citotoxina intracelular produzida por todas as amostras clnicas de S. pneumoniae, que liberada quando o microrganismo sofre ao da autolisina. Faz parte de um grupo de protenas comuns em bactrias Gram-positivas, conhecidas como citolisinas dependentes de colesterol, ou CDCs. Seu mecanismo de ao , portanto, dependente da ligao s molculas de colesterol presentes nas clulas do hospedeiro. txica para quase todos os tipos de clulas eucariticas, nas quais tem a capacidade de criar poros que resultam em lise celular. Os poros so formados por oligmeros da toxina que se inserem na membrana citoplasmtica da clula-alvo. Alm de sua capacidade ltica, a pneumolisina expressa uma gama de outras propriedades reconhecidamente citotxicas, entre as quais esto a

diminuio dos movimentos ciliares das clulas do epitlio brnquico e a inibio direta da fagocitose. Em baixas concentraes podem ainda estimular a produo de citocinas inflamatrias, reduzir a migrao de neutrfilos, a proliferao de linfcitos e a sntese de anticorpos. Hialuronidase (Hyl) Esta enzima membro da famlia das enzimas que clivam o cido hialurnico, sendo tambm produzida por outras espcies de bactrias Grampositivas. O cido hialurnico, uma vez clivado ou degradado, torna o tecido conjuntivo mais frouxo, o que facilita a invaso bacteriana. Assim sendo, Hyl desempenha papel importante na patognese das infeces pneumoccicas. Neuraminidase (Nan) Duas principais neuraminidades (NanA e NanB) foram descritas em amostras de pneumococos. Essas enzimas clivam as molculas de cido silico ou neuramnico que fazem parte da estrutura da mucina, reduzindo a viscosidade do muco. Estas enzimas tambm tm ao sobre glicolipdeos, glicoprotenas e oligossacardeos, alterando a superfcie das clulas epiteliais do hospedeiro, provavelmente expondo receptores e aumentando a capacidade de aderncia do microrganismo.

Diagrama da superfcie da parede celular de Streptococcus pneumoniae.

IgA Protease Esta enzima capaz de degradar imunoglobulinas da subclasse A1 ( uma IgA1 protease). Como estas fazem parte de um importante mecanismo de defesa do hospedeiro, acredita-se que a produo de IgA1 protease possa ter um papel significativo na virulncia dos pneumococos, particularmente com relao s mucosas do trato respiratrio. Aspectos Genticos da Virulncia Muitos esforos tm sido feitos nos ltimos anos para se entender a gentica dos mecanismos de patogenicidade de pneumococos, inclusive pela anlise seqencial do seu genoma completo. O volume de informaes j se tornou grande, e assim somente abordaremos a questo da variao de fase, que crucial para compreendermos a versatilidade destes microrganismos em se adaptarem aos diferentes ambientes que encontram na sua trajetria pelo organismo do hospedeiro. Os pneumococos podem expressar de maneira reversvel, e com elevada frequncia, muitos dos seus constituintes de

superfcie associados virulncia, de acordo com suas necessidades de sobrevivncia no organismo. Isto sugerido pelo estudo de dois tipos de variantes coloniais que podem ser observados quando a bactria cultivada em meio de gar Todd-Hewitt acrescido de extrato de levedura: variantes opaca e transparente. As diferenas entre os dois tipos de variantes no so apenas morfolgicas. Ao contrrio, envolvem a expresso de constituintes que so cruciais na virulncia. A variabilidade na composio e expresso das estruturas de superfcie, aparentemente, est relacionada s diferenas na capacidade de colonizao e invaso, entre amostras de pneumococos. A variante transparente apresenta maior capacidade de aderncia do que a variante opaca, fato este explicado pela menor expresso da cpsula e maior de protenas de superfcie (tabela). Outro aspecto gentico da virulncia que deve ser mencionado diz respeito competncia natural dos pneumococos para realizar transformao, um mecanismo de troca gentica. Muitas evidncias sugerem que no s in vitro que o fenmeno ocorre. Parece ser comum a troca de genes capsulares in vivo mesmo porque diferentes sorotipos podem colonizar o indivduo ao mesmo tempo. Adicionalmente, este processo tem significncia clnica, j que vem sendo responsabilizado pela aquisio de resistncia aos antimicrobianos, particularmente penicilina, por estes microrganismos.
Caractersticas de Virulncia das Variantes de Pneumococos de Colnia Transparente e de Colnia Opaca Caractersticas Cpsula cido teicico Colina CbpA (protena que se liga colina) PspA (protena de superfcie) Capacidade de colonizao Capacidade de invaso Transparentes + +++ +++ +++ + +++ + Opaca +++ + + + +++ + +++

PATOGNESE A infeco pneumoccica tem incio com a colonizao da nasofaringe pelo microrganismo. Provavelmente, uma das protenas mais importantes nesta etapa a CbpA. A partir da regio inicialmente colonizada, os pneumococos podem alcanar o ouvido mdio, por meio da tuba auditiva, e os pulmes,

atravs dos brnquios. Podem, ainda, entrar na corrente circulatria por meio de mecanismos ainda no bem estabelecidos. De acordo com as vias de disseminao, o portador da bactria poder vir a ter otite mdia, pneumonia, meningite ou mais raramente outros tipos de infeco. Para que os pneumococos sobrevivam e se multipliquem, necessrio transpor as defesas do organismo, representadas principalmente pela opsonofagocitose. Para isto, dependem principalmente da presena da cpsula e das protenas que interferem com as atividades do complemento e dos anticorpos. A disseminao dos pneumococos para o ouvido mdio e para os pulmes um processo praticamente direto, mas, para atingirem as meninges, necessrio atravessar a barreira hemoliqurica, normalmente impermevel s bactrias. A reao inflamatria na infeco pneumoccica , basicamente, causada pelos elementos da parede celular que so liberados durante a autlise da bactria, que ativam o complemento e estimulam a produo de citocinas. DOENAS CLNICAS As doenas mais frequentemente associadas aos S. pneumoniae so pneumonia, meningite, bacteremia, otite mdia e sinusite. Pneumonia A pneumonia pneumoccica se desenvolve quando as bactrias se multiplicam nos espaos alveolares. Aps aspirao, as bactrias crescem rapidamente no fluido nutricionalmente rico do edema. Os eritrcitos, vazando dos capilares congestionados, acumulam-se nos alvolos, seguidos pelos neutrfilos e ento os macrfagos alveolares. A resoluo ocorre quando se desenvolvem anticorpos especficos anticapsulares, facilitando a fagocitose do microrganismo e sua morte. O surgimento das manifestaes clnicas da pneumonia pneumoccica abrupto e consiste em calafrios intensos com tremores, febre persistente de 39C a 41C. O paciente frequentemente tem sintomas de infeco viral do trato respiratrio 1 a 3 dias antes do aparecimento dos sintomas. A maioria dos pacientes apresenta uma tosse produtiva com escarro sanguinolento, e

comumente apresentam dor torcica (pleurisia). Como a doena est associada aspirao, geralmente localizada nos lbulos inferiores dos pulmes (por isso o nome pneumonia lobar). No entanto, crianas e idosos podem apresentar uma broncopneumonia mais generalizada. Os pacientes geralmente se recuperam rapidamente aps o incio da terapia antimicrobiana apropriada, com completa resoluo radiolgica em 2 a 3 semanas. A taxa de mortalidade total 5%, embora a probabilidade de morte seja influenciada pelo sorotipo do microrganismo e pela idade e doena subjacente do paciente. A taxa de mortalidade consideravelmente mais alta em pacientes com doena causada pelo S. pneumoniae tipo 3, bem como em pacientes idosos e pacientes com bacteremia documentada. Os pacientes com disfuno esplnica ou submetidos a esplenectomia podem tambm desenvolver doena pneumoccica severa, como resultado de uma diminuio da eliminao bacteriana da corrente sangunea e produo deficiente dos primeiros anticorpos. Nestes pacientes, a doena est associada a um curso fulminante e alta taxa de mortalidade. Comumente no se formam abscessos em pacientes com pneumonia pneumoccica, exceto aqueles infectados com sorotipos especficos (p. ex. sorotipo 3). Infuses pleurais so vistas em aproximadamente 25% dos pacientes com pneumonia pneumoccica, e empiema (efuso purulenta) uma complicao rara. Meningite S. pneumoniae um dos agentes mais comuns da meningite purulenta, tanto na criana como no adulto. Pode resultar de bacteremias primrias, mas muitas vezes se instala em associao a otites, sinusites e pneumonias. Em pessoas que sofreram fratura do crnio, pode ocorrer devido a comunicaes que se estabelecem entre o espao subaracnideo e os seios paranasais. A meningite pneumoccica pode ser letal, mesmo nos casos tratados adequadamente. As taxas de mortalidade e deficincia neurolgica grave so 4 a 20 vezes mais comuns em pacientes com meningite causada pelo S. pneumoniae do que pelas meningites resultantes de outros patgenos.

Otite e Sinusite S. pneumoniae uma das principais causas de otites e sinusites. Frequentemente, estes processos so complicaes de infeces virais do trato respiratrio, que provocam obstruo dos seios paranasais e da tuba auditiva. A infeco do ouvido mdio (otite mdia) observada principalmente em crianas pequenas, mas a sinusite bacteriana pode ocorrer em pacientes de todas as idades. Bacteremia Ocorre bacteremia em aproximadamente 25% dos casos de pneumonia e em 80% dos casos de meningite pneumoccica. Ao contrrio, em pacientes com otite mdia ou sinusite geralmente a bactria no est presente no sangue. Outras Doenas A ocorrncia de outras infeces de etiologia pneumoccica, tais como endocardite e artrite, rara.

Doenas Causadas por Pneumococo Doenas no-invasivas Otite mdia aguda Sinusite Conjuntivite Bronquite Pneumonia

Doenas invasivas * Bacteremia Pneumonia bactermica / empiema Meningite Sepse Peritonite Artrite / osteomielite

* Doena invasiva: isolamento do pneumococo de locais habitualmente estreis (sangue, lquido cefalorraquidiano, pleural ou sinovial).

DIAGNSTICO Atualmente, diferentes abordagens diagnsticas so possveis e algumas delas dependem do local da infeco. A abordagem clssica a cultura em meios ricos, tais como gar sangue e gar chocolate. No gar sangue, os pneumococos formam colnias circundadas por halos de hemlise, que podem ser facilmente identificadas atravs de testes simples, tais como o de suscetibilidade optoquina e o de bile-solubilidade.

Colnias de Streptococcus pneumoniae em placa de gar sangue. Notar a presena de hemlise e cor esverdeada do meio.

Em casos de meningite, a cultura deve ser sempre precedida do exame microscpico de esfregaos corados pelo Gram, pois a presena de diplococos Gram-positivos no material altamente sugestiva de meningite pneumoccica.

Caractersticas morfotintoriais de Streptococcus pneumoniae: cocos Grampositivos aos pares (diplococos) e em cadeias curtas. A morfologia das clulas (em detalhe) lembra o formato de chama de vela. As clulas grandes com ncleo vermelho escuro so glbulos brancos sanguneos.

Uma colorao de Gram consistente com S. pneumoniae pode ser confirmada pela reao de intumescimento (quellung) (inchao em alemo). Neste teste, anticorpos polivalentes anticapsulares so misturados com a bactria, e a mistura examinada microscopicamente. Uma grande refringncia ao redor da bactria considerada uma reao positiva para S. pneumoniae.

Reao de intumescimento capsular ou reao de quellung.

Outro mtodo que pode ser usado tanto para o lquor como para o sangue a pesquisa de antgenos capsulares por diferentes tcnicas imunolgicas. Mais recentemente, foi demonstrado que a metodologia da reao em cadeia da polimerase (PCR) pode ser extremamente til para o diagnstico das infeces pneumoccicas. A tcnica pode ser aplicada diretamente a diferentes materiais clnicos (escarro, sangue, lquor e secrees em geral) e vrios genes podem ser selecionados como alvos para serem amplificados, entre elas o da pneumolisina. EPIDEMIOLOGIA S. pneumoniae um habitante normal das vias areas superiores: cerca de 5% a 70% dos indivduos so portadores de um ou mais tipos sorolgicos, mas essa incidncia significantemente afetada pelos mtodos usados para detectar o microrganismo e pela populao estudada. A colonizao mais comum na criana e, de modo geral, tem incio aos seios meses de idade. A partir desta idade, a criana sucessivamente colonizada por diferentes sorotipos. A freqncia de portadores mais elevada durante o inverno e meses mais frios. Embora se acredite que os pneumococos de qualquer um

dos sorotipos capsulares possam causar infeces, alguns so mais freqentes, podendo a sua distribuio variar de acordo com a regio e o perodo de tempo. Vrios estudos realizados em algumas localidades brasileiras mostraram que os seguintes sorotipos esto entre os mais freqentes: 1, 3, 4, 5, 6B, 14, 19A, 19F e 23F. Os sorotipos associados com doenas e com o estado do portador so os mesmos, mas acredita-se que as infeces sejam causadas por sorotipos recm-adquiridos, e no pelos j existentes no portador. As infeces pneumoccicas permanecem como uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo, especialmente em crianas e idosos. Nos pases em desenvolvimento, estimado que pelo menos um milho de crianas morrem anualmente em decorrncia da pneumonia pneumoccica, sendo mais da metade com faixa etria inferior a cinco anos.

Doenas pneumoccicas srias so a principal causa de morte prevenvel por vacina em crianas menores de cinco anos.

Embora as cepas possam se disseminar atravs de gotculas transmitidas pelo ar de um indivduo para outro em uma populao fechada, as epidemias so raras. A doena ocorre quando os mecanismos de defesa naturais (p. ex. reflexo da epiglote, apreenso das bactrias pelas clulas produtoras de muco que recobrem os brnquios, remoo dos microrganismos pelo epitlio respiratrio ciliado e o reflexo da tosse) so logrados, permitindo

que os microrganismos que colonizam a orofaringe ganhem acesso aos pulmes. A doena pneumoccica mais comumente associada a uma doena respiratria viral antecedente, como influenza ou sarampo, ou com outras condies que interfiram na eliminao bacteriana, como doena pulmonar crnica, alcoolismo, insuficincia cardaca congestiva, diabetes melito e doena renal crnica.
Grupos de risco para doenas invasivas causadas por S. pneumoniae Crianas menores de 5 anos; Idosos (> 65 anos); Pessoas que apresentam comprometimento da resposta imune por doena congnita ou adquirida (incluindo portadores do HIV sintomticos e assintomticos) ou que esto em uso de tratamentos imunossupressores; Portadores de asplenia anatmica ou funcional (inclui anemias hemolticas, como anemia falciforme e esferocitose); Portadores de doenas crnicas (nefropatias, doenas cardiorrespiratrias, diabetes, alcoolismo, cirrose, asma, doenas de depsito e trissomias); Indivduos com fratura de crnio, fstula liqurica e submetidos a cirurgia de crnio, incluindo colocao de implante coclear; Alguns grupos tnicos (ndios Navajos, Apaches, nativos do Alasca e Austrlia, raa negra); Pessoas que vivem em ambientes aglomerados (creches, escolas) ou que tm contato com crianas; Pessoas expostas fumaa de cigarro; Aps infeces virais, particularmente ps-influenza e infeco pelo vrus sincicial respiratrio.

TRATAMENTO Antes do advento dos antibiticos, o tratamento especfico da infeco por S. pneumoniae era realizado pela infuso passiva de anticorpos capsulares tipo-especficos. Estes anticorpos opsonizados aumentavam a fagocitose mediada por polimorfonucleares (PMN) e, consequentemente, levavam morte das bactrias. Esta imunoterapia deixou de ser realizada aps a disponibilidade da terapia antimicrobiana.

A penicilina rapidamente tornou-se o tratamento de escolha para a doena pneumoccica. Para pacientes alrgicos penicilina, agentes alternativos efetivos incluam cefalosporinas, eritromicina e, para meningite, cloranfenicol. Foi documentada a resistncia tetraciclina. Pesquisadores da frica do Sul, em 1977, documentaram cepas de S. pneumoniae resistentes vrios antibiticos, incluindo penicilina. At 1990, a resistncia a altos nveis de penicilina (MIC de pelo menos 2 microgramas/mililitro) era relativamente rara. Apenas 5% de todos os S. pneumoniae isolados nos Estados Unidos eram considerados moderadamente resistentes (MIC de 0,1 a 1 micrograma/mililitro). Esta situao, no entanto, mudou muito. Agora, observada resistncia penicilina em um tero das cepas isoladas nos Estados Unidos e em nmeros mais elevados em outros pases. A maior resistncia penicilina est associada diminuio da afinidade do antibitico pelas protenas que se fixam penicilina presentes na parede celular bacteriana. PREVENO E CONTROLE O desenvolvimento de vacinas anticapsulares tem sido o maior objetivo dos esforos para prevenir e controlar a doena. Anteriormente, foi recomendada uma vacina polissacardica pneumoccica 23-valente (com 23 polissacardios capsulares diferentes) para crianas maiores de dois anos de idade e adultos. Em fevereiro de 2000, foi licenciada uma vacina conjugada 7valente para crianas menores de dois anos de idade. Os polissacardios so antgenos T-independentes. Estimulam os linfcitos B maduros, mas no os linfcitos T. Vacinas polissacardicas so ineficazes para crianas muito novas porque estas respondem pobremente aos antgenos T-independentes. Uma resposta primria forte e uma resposta efetiva de reforo na reimunizao podem ser obtidas com a conjugao dos polissacardios a protenas, o que estimula uma resposta de clulas T auxiliares. Vacinas conjugadas tambm tm sido usadas para outros patgenos neonatais (como para Haemophilus influenzae). Atualmente, a imunizao com vacina pneumoccica 7-valente recomendada para crianas menores de dois anos de idade, enquanto a vacina 23-valente recomendada para adultos que apresentam maior risco de adquirir doena por S. pneumoniae. Aproximadamente, 94% das cepas isoladas de

pacientes infectados esto includas na vacina 23-valente ou so relacionadas sorologicamente aos sorotipos presentes na vacina 23-valente. Estudos longitudinais tm demonstrado que os sorotipos de S. pneumoniae associados a doena no tm sido influenciados pelo uso da vacina. Em adultos normais, a vacina 23-valente imunognica e a imunidade duradoura. A vacina menos efetiva, no entanto, em pacientes com alto risco de doenas pneumoccicas, como pacientes com asplenia, com anemia falciforme, com neoplasia hematolgica, com infeco por HIV, alm de pacientes que sofreram transplante renal e pacientes idosos.

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