Vasoativos e 1 C1 INH. das Peptidases 07.10.

10 FARMACOLOGIA DOS PEPTDEOS VASOATIVOS & DAS PEPTIDASES

fator XIIa e Inibida por inibidor plasmtico Farmacologia dos Peptdeos

Goodman & Gilman, 11 edio Rang, Dale, Ritter, 2001

PEPTDEOS So gerados e inativados atravs da ao das peptidases (enzimas que hidrolisam a ligao peptdica, com a adio de 1 molcula de gua). De acordo com o tamanho so denominados de: Polipeptdeos (10 a 99aa) Oligopeptdeos (2 a 9 aa) SISTEMAS (S) Todas as molculas envolvidas na produo dos peptdeos vasoativos (precursores, enzimas e as molculas peptdicas vasoativas formam sistemas). Os seguintes Sistemas de produo de peptdeos vasoativos so os seguintes: 1) Angiotensinogenio-Renina-Angiotensina (SRAA) Endcrino e local. Necessita da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) para a produo de Angiotensina. O ltimo passo ocorre sobre o endotlio. Angiotensinogenio-Quimase-Angiotensina Local NO necessita da ECA. 2) Cininognio-Calicrena-Cinina (SCCC) Local - Produo de Bradicinina (as coronrias so os vasos mais sensveis sua ao) Sistema de contato - multirreceptor Sistema Cininognio de Alto peso molecular-Calicrena Plasmtica-Bradicinina Sistema Cininognio de Baixo Peso Molecular-Calicrena Glandular-Lysil-Bradicinina Produo Fisiolgica membrana do endotlio Produo induzida pela inflamao - endotlio 3) Pr-Pr-Endotelina-......? .....-Endotelina Local endotlio. 4) Pr-Fator Natriurtico Atrial-Enzima Conversora de FNA-FNA Endcrino micitos atriais.(vasos renais so mais sensveis ao FNA) Componentes dos Sistemas: SRAA: Angiotensinognio Renina Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 2 das Peptidases 07.10.10 Angio I, Angio II, Angio 1-7, etc ECA2 SCCC(dois): SISTEMA DE CONTATO SCBPMCglandularC (SCAPMCplasmticaC) Cininognio Calicrena Cininas: Fator XII APM plasmtica Bradicinina (BK) Lys-BK BPM glandular

Peptdeos vasoativos so aqueles que produzem vasodilatao ou vasoconstrico. Os Mais estudados e compreendidos so quatro: Principais Representantes Angiotensina (Angio II) Hormnio (Produo em excesso na
Hipertenso arterial, nefrgena)

2. Bradicinina (Bk) Hormnio local, Autacide (Produo em excesso

na Inflamao, alergia Pancreatite aguda, sndrome carcinide, etc) dor, edema e rubor.Encontrada no Choque anafiltico.

3. Endotelina Hormnio local, Hipertenso arterial (por excesso de

atividade mineralocorticide), Inflamao

4. FNA Hormnio (Vasodilatador renal, Diurtico endgeno), (Produo

em excesso no Edema e Hipertenso Arterial)

Angio II e BK 1) Papel fisiolgico e patolgico da Angiotensina (Angiotensina II ou Angio II) e Bradicinina (Bk) 2) Metabolismo da Angiotensina e BK 3) Caractersticas e propriedades farmacolgicas 4) Antagonistas: A) Da Angiotensina II Inibidores da ECA (IECA). Prottipo: Captopril (SH) - melhora o fluxo sanguneo cardaco; antioxidante.Eleva os nveis de Bk. Antagonistas farmacolgicos da Angio II (Bloqueador RAT1: Losartan, IBERSATANA, + novo). NO MODIFICA OS NVEIS LOCAIS DE BRADICININA. B) Da bradicinina (Bk)

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 3 das Peptidases 07.10.10 Inibidores das Calicrenas. Ex. Aprotinina (Trasilol) Antagonistas Farmacolgicos da Bradicinina (BK). Ex. Hoe 140. teis para o tratamento da inflamao.

Sntese de agentes vasoativos no endotlio:

1. VASOCONSTRICTORES:: Angiotensina Endotelina 2. VASODILATADORES: Bradicinina PGI2 EDRFs (Fatores endotlio. Ex. NO)

vasorelaxantes

derivados

do

Bradicinina (9aa). Receptor: famlia de R acoplado a proteina G Hormnio local (fator parcrino) Vasodilatadora (a mais potente) principalmente de vasos coronarianos Papel Fisiolgico: Controle do sanguneo local,regula sal e gua (ao vasodilatadora no rim) Em excesso causa: Doena Inflamatria (Ex. Pancreatite aguda) Doena Alrgica Sndrome hipotensiva Angioedema Dor, Rubor facial, etc.

Angiotensina II (8aa).

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 4 das Peptidases 07.10.10

Hormnio Receptor: famlia de R acoplado a proteina G Vasoconstrictora, estimula as secrees de aldosterona (retm sal) e de HAD (retm gua) Papel Fisiolgico: Controle da PA e gua corporal Em excesso causa: Hipertenso Arterial, Sndrome metablica, eventos Ps-IM. Endotelina (21aa). Hormnio local Receptor: famlia de R acoplado a proteina G Vasoconstrictora (a mais potente) Papel Fisiolgico: Controle do sanguneo local Em excesso causa: Hipertenso Arterial (EXEMPLOS: em excesso da atividade mineralocorticide, hipertenso pulmonar)

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 5 das Peptidases 07.10.10 Peptdeos natriurticos. Os peptdeos natriurticos so hormnios peptdeos cclicos envolvidos na homeostase renal, cardiovascular e endcrina. So antagonistas fisiolgicos do sistema renina-angiotensina. Se contrapem a fibrose, hipertrofia cardaca e remodelamento do corao. De acordo com o nmero de aminocidos na molcula e do primeiro local onde so encontrados so trs os peptdeos natriurticos (FNA, FNB e FNC). Os peptdeos ou fatores natriurticos tais como o tipo B (FNB=PNB) e os outros FN so importantes hormnios cardioprotetores com funo essencial sobre a excreo de sdio, balano de gua e a regulao da presso sangunea. So vasodilatadores e antagonizam os efeitos da vasopressina, angiotensina e aldosterona. O FNA (fator natriurtico atrial) e a FNC so inativados por uma enzima denominada de Endopeptidase neutra (NEP, nmero de identificao pela IUB-IUPAC: E.C.3.4.24.11), tambm inativa BK. O FNB no inativado pela NEP. A NEP e a ECA so chamadas de Vasopeptidases (VP), porque hidrolisam peptdeos vasoativos. Os nveis do FNB predizem de forma clara as circunstancias da IC aps o infarto do miocrdio. Em pacientes com sndrome aguda da coronria, a simples elevao dos nveis sanguneos de FNB est associada com o risco de morte, ataque cardaco recorrente, desenvolvimento e agravamento da IC. Nveis cardacos do FNB no incio da IC ou disfuno ventricular servem para determinar o grau da patologia. Os nveis do FNB tambm esto aumentados na IR (insuficincia renal). O FNB tambm til para distinguir entre a dispnia da ICC da doena obstrutiva pulmonar crnica (DPOC).

Bradicinina e Angiotensina
Os dois mais importantes peptdeos vasoativos conhecidos, a Angio II e BK so antagonistas fisiolgicos. Como foram descobertos:

Bradicinina (BK)
1 2 3 4 5 6 7

Qumica - Arg -Pro -Pro -Gly -Phe -Ser -Pro -Phe -Arg
Local de Hidrlise da Ligao pela ECA: 3a 2a 1a

Em 1949, Maurcio Rocha e Silva, trabalhando no Instituto Butant de So Paulo relatou que a tripsina agia sobre uma protena plasmtica (hoje denominada Cininogenio) e catalisava a formao de um peptdeo vasodepressor, que tambm contraa de forma lenta outras

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 6 das Peptidases 07.10.10 musculaturas lisas, como o leo de cobaia, chamando-o de bradicinina (Bradi = lento e cinina = movimento). Em seguida, foi professor no Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto. So 3 as Cininas: Bradicinina, Lys-Bradiocinina e Met-LysBradicinina.

RECEPTORES DE BK B1: Sob condies normais so expressos no endotlio

vascular em menor quantidade. O seu ligante a des-Arg BK (Bk sem a Arginina C-terminal): causa vasoconstrico. Tambm podem ser sintetizados (induzidos pela inflamao) em grande quantidade para participar do processo inflamatrio agudo, atravs da ao das cininas: So induzidos pela inflamao.
9

B2*: So os prevalentes e tem ampla distribuio tissular. No

vaso sanguneo esto presentes no endotlio acoplado molcula da enzima conversora de angiotensina (ECA) formando um dmero. Na clula endotelial cardaca, por exemplo, o estmulo do receptor B2 causa potenciao da biossntese e liberao de NO e PGI2: vasodilatao.

Figura mostra o dmero formado entre a ECA e receptor B2 da BK no endotlio.

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 7 das Peptidases 07.10.10

>Inibidor da ECA facilita a ao da Bradicinina

Funes da Bk
1. Funcionamento das glndulas salivares. 2. Hiperatividade das glndulas sudorparas. Ao: Hiperemia (aumento da
permeabilidade).

3. Participa no controle da presso sangunea. Controle local do fluxo

sanguneo, nos leitos vasculares:

Ao vasodilatadora arterial INDIRETA.

Mecanismo: 1) Efeito direto sobre receptores no msculo liso arteriolar;

2) efeito indireto pelo NO 3) efeito indireto pela PGI2.

NOTA: Ao vasoconstrictora nos leitos venosos:

Mecanismo: 1) Efeito direto sobre o msculo liso vascular. 2) Efeito indireto por liberao de PGF2alfa.

4. Transporte inico eletrognico em epitlios: Secreo de cloreto no

intestino, Secreo de bicarbonato na bexiga e Absoro de sdio nas glndulas sudorparas e salivares.

5. Participa da manuteno da fluidez sangunea por estimular a gerao de PGI2. continuamente formada e liberada no corao por clulas endoteliais (SINTESE DE CININAS PELO ENDOTLIO).

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 8 das Peptidases 07.10.10 6. Contrai outros msculos lisos: bronquial, leo de cobaia, tero de rata, etc.

Patologia da Bk
(A BRADICININA est presente como mediador em algumas patologias) 1. Mediador BK. do Processo inflamatrio. Papel central no

desenvolvimento da inflamao aguda. Muito da dor e edema pela

O aumento a permeabilidade capilar produz edema: Ocorre transferncia de fluido do sangue para o tecido: a clula endotelial contrai, ocorre aumento da presso do leito capilar e da presso venosa por venoconstrico. As cininas, assim como as calicrenas podem se difundir para o tecido. Resultado : pode ocorrer edema.

2. Dor da queimadura localizada da pele (44 a 48C). 3. Angioedema hereditrio (A BK o mediador principal dos episdios de edema por deficincia de inibidor endgeno de calicrenas, o C1 INH. C1 INH inibe a calicrena plasmtica e o Fator XIIa). O IECA: captopril induz essa situao nestes indivduos. 4. Anafilaxia (formao excessiva de BK). 5. Artrite. 6. Pancreatite aguda. 7. Sndrome carcinide. 8. Hiperbradicinemia (nova sndrome de hipotenso ortosttica), por deficincia hereditria de cininase I.

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 9 das Peptidases 07.10.10

Qumica - Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8-His9Leu10
Angi Local de Ao da ECA sobre a Angio I (Angio 1-10): Somente uma ligao rompida gerando Angio II o I (1-8) (10 aa)

ANGIOTENSINA

Angio II (8aa)

ECA
Em 1940, Braum-Menendez e colaboradores, na Argentina, relataram que uma enzima sintetizada pelos rins (renina) agia sobre uma proteina plasmtica (substrato hoje denominado Angiotensinogenio) e catalizava a formao de um polipeptdio pressor que ele chamou de hipertensina, hoje a angiotensina II (contm oito aminocidos). Mecanismo de ao - Na clula muscular lisa do vaso, interage com o receptor acoplado fosfolipase de membrana que levam hidrlise de IP para IP e liberao 3 do Ca++ armazenado.

Propriedades farmacolgicas da Angio II 1. Efeitos cardiovasculares:

m.l. arteriolar. e SNS. Ao vasoconstrictora sobre as arterolas. Mecanismo: 1) Direta, no receptor do 2) Ao mediada pelo SNC 40 vezes mais potente que a NA. Via Endovenosa: produz rpido efeito pressor. Bradicardia reflexa mnima. Mecanismo: As aes centrais da Angio II reajusta o baroreflexo, tornando-o menos sensvel. Efeito inotrpico leve.

2. Efeitos autonmicos:
Estimula gnglios autonmicos promovendo a liberao de NA e de adrenalina (A). Potencia a neurotransmisso adrenrgica: 1) Aumenta a liberao de NA e 2) reduz a captao de NA.

3. Efeitos sobre a adrenal (crtex):

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 10 das Peptidases 07.10.10

Aumenta a sntese de aldosterona. Estimula a secreo de aldosterona. Estimula a secreo de aldosterona. A angiotensina o fator dominante em controlar a biosntese e secreo de aldosterona. "RETER SDIO NO ORGANISMO".

4. Efeitos centrais:
Efeito pressor: Aumenta a descarga eferente simptica. Efeito dipsognico. Estimula a sede (Ao Central no bulbo e hipotlamo). Estimula a secreo de vasopressina. Estimula a secreo de HAD pelos neurnios supra-ticos do hipotlamo. "RETER GUA NO ORGANISMO".

5. Efeitos renais:
Constrio renovascular. Arterola eferente: importante na manuteno da filtrao glomerular. Inibe a secreo de renina. Potencia a reabsoro de sdio no tbulo proximal.

6. Crescimento celular:
Vascular e cardaco. Pode causar hipertrofia. Os medicamentos que reduzem os nveis de Angio II circulantes podem reduzir e prevenir mudanas morfolgicas que seguem o infarto do miocrdio (remodelamento), que pode conduzir a insuficincia cardaca (IC). Produz fibrose.

AES DA ANGIO II PRODUZIDA NO SNC E FORA DELE Podem ser : central e perifrica. CENTRAL : (aumento do tono simptico)
liberao de catecolaminas pela adrenal. liberao de aldosterona pela adrenal. liberao de HAD pelo hipotlamo. estimula a sede. Efeito dipsognico. - est envolvida na formao da urina (contrai arterola eferente) tambm. - ao direta: aumenta a freqncia cardaca e o inotropismo.

PERIFRICA : - vasoconstrico das arterolas.

Funes da Angio II
1. Controle sistmico da PRESSO SANGUINEA. 2. Controle do VOLUME SISTMICO DE GUA, que so obtidos principalmente por : Ao direta (vasoconstrico) Ao indireta (liberao de aldosterona) e de HAD. 3. No choque hemorrgico (papel benfico da Angio II)

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 11 das Peptidases 07.10.10

Patologia da Angio II Na hipertenso arterial (HA). Ex. est presente na

Hipertenso malgna e nefrgena Hipertenso essencial (fase crnica) Vrias condies Hipertensivas.

Na Doena Cardiovascular. A Angio II est envolvida: o Progresso da doena

Sndrome Metablica: cardiovascular (DCV) e renal.

Melitos: Produz: cardaca com

Resistncia a insulina Hiperinsulinemia Sndrome Metablica Sndrome Metablica: Aumento de Triglicrides Aumento do LDL e Diminuio do HDL Aumento da gordura visceral Aumento de Angio II Aumento da Atividade Simptica Hipertenso Arterial

Diabete

A H diabetica de alto risco. Infarto do Miocrdio 66% de morte devido a falha 2/3 dos pacientes morrem

Doena Cardiovascular (DCV)

Papel da ativao neurohumoral no progresso da DCV:

Aumento de Angio II e Aumento de NA.

No Infarto do Miocrdio (IM). Riscos cardiovasculares aps IM: Aumenta o risco CV &
Aumenta a aterogenese.
Diabetes,Hipertenso e Insuf. Renal

Metabolismo da Angio II e BK
Figura Produo e inativao da Angio II e de BK.
Notar a ao das peptidases na inativao da Angio II (intracelular, presumivelmente na hemcia ou endotlio) e da BK (ECA).

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 12 das Peptidases 07.10.10

Dentro da Hemcia e/ou endotlio h a inativao da

Terminar a ao da BK: ECA (Cininase II) e outras peptidas es

Terminar a ao da angio II: endocitose mediada por receptor

INATIVAO dA ANGIO II: ENDOCITOSE MEDIADA POR RECEPTOR - ANGIOTENSINASE;

BK: PEPTIDASES.

Na figura abaixo: Metabolismo de Angio II e de BK. Notar a ao de vrias peptidases na regulao das atividades destes dois peptdeos vasoativos e seus subprodutos bioativos.

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 13 das Peptidases 07.10.10

Protenas da frao 2-globulina do Plasma

Angiotensinognio Pr-calicrena Cininognio (de APM)

Enzima: Fator XIIa

Renina

Calicrena plasmtica Bradicinina

(Hormnio local)

Angiotensina I (10aa) (9aa)

(?)

ECA1=
ANGIOTENSINA=

ENZIMA CONVERSORA DE

Cininase II
Inibidor de ECA1

Angiotensina II (8aa) Produtos No Vasoativos

(Hormnio)

Angiotensinase A
(Asp-aminpeptidase,
INIBIDORES APA) DEDA ECA: Imomentaneamente, CAUSAM ACMULO ANGIO e esta ser reduzida pois convertida pela NEP (ver Figura 7.9) para ANGIO (1-7), que leva produo de substncias hipotensoras pela clula endotelial, como a PGI2 e o NO. ANGIO I ANGIO (1-7) (vasodilatadora) Ligao Angio (1-7) - Receptor AT1-7 (sbre a clula endotelial) LIBERAO ENDOTELIAL de SUBSTNCIAS VASODILATADORAS : NO & PGI2

Angiotensina III

Aminopeptidase N (APN)

Angiotensina IV

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 14 das Peptidases 07.10.10

Inib
Produo de Bk (2 mecanismos bem estudados):
1. Durante a resposta inflamatria: produo de BK no exudato vascular, desencadeada pela ativao do Fator XII. 2. Por estmulo fisiolgico: Produo pela clula endotelial, pelo sistema de contato (cininogenio, calicrena e fator XII).

Produo de Angio II:

A converso do Angiotensinognio em Angio II ocorre pela ATIVAO do Sistema Angiotensinogenio-ReninaAngiotensina (SARA ou SRA):

No incio, ocorre a liberao de renina no rim que converte o angiotensinognio circulante em angiotensina I. No endotlio vascular, a angio I convertida em angiotensina II (Angio) pela ECA (cininase II).

Bloqueia parcialm ent

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 15 das Peptidases 07.10.10 Inibidor de ECA o captopril e o enalapril (pr-droga) e outros, por diminuir a velocidade de formao da angiotensina II. A angiotensina pode ter ao local e sistmica. Existem 2 sistemas SARA: 1) Endcrino e 2) Local. Localizao: Perifrico: controle da presso sangunea atravs da gerao de Angio II. Quando bloqueamos este sistema com IECA, aps algum tempo o organismo passa a produzir Angio II atravs da quimase (simelhante ECA em atividade) Central: No crebro, parte da funo ainda por avaliar.

Produo endgena de Angio II estimulada por um dos trs estmulos possveis: 1. Ativao (central do) Sistema Nervoso simptico (SS), 2. Reduo do volume sanguneo (detectado ao nvel do aparelho justaglomerular). 3. Reduo do sdio ao nvel do aparelho justaglomerular

Figura Papel da ECA no metabolismo da Bk e da angiotensina.

No endotlio, sua ECA inativa BK e converte angio I em Angio II. Mas, a BK produzida no endotlio, por uma ao autcrina, gera NO e PGI2. A produo endotelial de BK pode tambm ser obtida atravs da ativao do receptor para a Angio 1-7. Este esquema mostra a ao da bradicinina no receptor estrutural (B2), que desempenha papel fisiolgico, como a vasodilatao coronariana. Sua ao vasodilatadora direta (sobre o musc. Liso) mas principalmente indireta, atravs do NO e de PGI2. O esquema mostra, tambm alvos endoteliais de alguns medicamentos que so inibidores de peptidases, como os Inibidores da ECA (IECA), o captopril. Outras enzimas endoteliais: NEP: endopeptidase neutra, PEP: prolilendopeptidase.

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 16 das Peptidases 07.10.10

Figura abaixo - Efeito do Inibidor da ECA sobre a Produo de Bradicinina e a Reduo dos Nveis circulantes de angiotensina II. Mostra a produo endotelial de Bk pelo endotlio desencadeada pela inibio da
ECA. Toda a Angiotensina I convertida em Angio 1-7 por uma das peptidases NEP e PEP. Angio 1-7 ativa seu receptor estimulando a produo endotelial de BK. No mostrado na figura, mas a ECA forma um dmero com o receptor da BK, B2. Quando o IECA est complexado a esta enzima , ele provoca uma mudana conformacional no receptor da BK, o B2, facilitando a ao desta.

INIBIDORES DA ECA:

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 17 das Peptidases 07.10.10 Momentaneamente, CAUSAM ACMULO DE ANGIO I e esta ser reduzida pois convertida pela NEP (ver Figura 7.9) para ANGIO (1-7), que leva produo de substncias hipotensoras pela clula endotelial, como a PGI2 e o NO. ANGIO I ANGIO (1-7) (vasodilatadora) Ligao Angio (1-7) - Receptor AT1-7 (sbre a clula endotelial) LIBERAO ENDOTELIAL de SUBSTNCIAS VASODILATADORAS : NO & PGI2

Produo endotelial de BK e Mecanismo de Ao Vasodilatadora da BK direta e indireta da BK sobre o msculo liso vascular arteriolar.

Inibio da ECA
Principais aes e efeitos dos IECA:
Aes dos IECA: 1) Hemodinmica [reduo da pr- e ps-carga], 2) Neuro-humoral [Reduo da Angio II, Aumento da BK, Reduo da atividade simptica, Reduo da

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 18 das Peptidases 07.10.10

vasopressina, Reduo da aldosterona e da endotelina] e, 3) Trfica [reduo da remodelao ventricular].

1. Queda da PA : Desaparecimento da Angio II da circulao. 2. Produzem acmulo local de BK (efeito cardioprotetor e renoprotetor da BK) por proteger a bradicinina da degradao pela ECA. Podemos dizer que ocorre uma exacerbao do CCC que produz vasodilatao atravs da PGI2. 3. Reverso da hipertrofia ventricular esquerda, por um mecanismo independente da BK, mas causada pela reduo da angio II. Efeito cardioprotetores da BK devido ao IECA: " os efeitos cardioprotetores da BK so mediados via estimulao de receptor B2 da clula endotelial, com subseqente liberao de PGI2 e de NO" 1. Reduo da incidncia e da durao da fibrilao ventricular. 2. Melhora na dinmica cardaca por: - aumento da presso ventricular esquerda - aumento da contratilidade - aumento do fluxo coronariano, sem mudanas na FC 3. Previne a hipertrofia ventricular esquerda por gerao de NO e de PGI2, mas no tem efeito de regredir a hipertrofia pr-existente.(sendo esta ao pela reduo da angioII) Importante Os IECA1s: 1) Desaceleram a doena renal em indivduos hipertensos. 2) Efeito cardioprotetor em hipertensos e em outras doenas cardacas (isqumicas) e vasculares. 3) Diminuem o cido rico. Esses efeitos protetores so independentes do efeito antihipertensivo

Usos dos IECA (2

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 19 das Peptidases 07.10.10 principais) Vrios, Para brancos

jovens
B-Bloqueador receptor
Hipertenso arterial* leve a moderada Ps-Infarto do Miocrdio Insuficincia cardaca congestiva (ICC) Doena coronariana Diabetes Mellitus para proteo renal : sim; *: IECA (Exs: Captopril e lisinopril) e (Losartam) so os as drogas de 1 escolha Mellitus.

IECA1AT1-Bloqueador

do

Bloqueador do receptor AT1 na coexistncia do Diabete

Inibidores da ECA1
Estas drogas desencadearam um grande avano no tratamento da hipertenso arterial. Os inibidores da ECA (IECA) podem ser usados na vigncia de outras doenas associadas (ex. insuficincia crdiaca, renal). No causa taquicardia reflexa. Tem poucos efeitos adversos e, excelente tolerabilidade. Agente Prottipo IECA Captopril. Captopril Capoten Enalapril Vasotec Quinapril Accuprin Benazepril Lotensin Ramipril Altace Perindopril Aceon Inibidor mais eficaz Lisinopril Zestril, Privilil da
isoforma de ECA Nteminal. Marcador gentico da Hipertenso. na FC.

Vasodilatao Arterial Perifrica nenhuma mudana

A inibio da ECA produz vrios efeitos adicionais (incluindo efeitos centrais), porque, como a maioria das peptidases, a ECA hidrolisa outros peptdeos biologicamente ativos (inativa encefalinas, endorfinas, substncia P, etc). Sua inibio aumenta, por exemplo, os nveis de encefalinas e endorfinas. Por causa disso o uso de IECA produz os seguintes efeitos centrais: Melhora a qualidade de vida (encefalinas). Elevao do humor em pacientes deprimidos (encefalinas). Pode produzir psicose aguda, devido s encefalinas. Deteriorao mental pronunciada em pacientes com Doena de Huntington (peptdeo envolvido ?). 5) Reduo do consumo voluntrio de lcool. 1) 2) 3) 4)

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 20 das Peptidases 07.10.10 Mas importante lembrar que a Angio II responsvel pela manuteno da presso de filtrao no glomrulo por vasoconstrico da arterola eferente e a sua reduo por inibio, pode ser prejudicial taxa de filtrao. Ento os IECA podem prejudicar essa filtrao glomerular. Isto visto em pacientes que tem obstruo da artria renal em ambos os rins e toma IECA, que causa AZOTEMIA (aumento dos nveis de uria sangunea). Os IECA, por isso so contra-indicados nesta situao, na anria neonatal e tambm em grvidas.

Efeitos adversos dos IECA

Vrios. Os 3 efeitos adversos mais importantes so: 1. Hipotenso depleo de volume e de sdio 2. Hiperpotassemia - Elevao do potssio plasmtico. 3. Tosse em 15 a 20% dos pacientes, devido BK (pode requerer a descontinuidade da droga).

Interao com drogas

as + importantes

1) Ltio produz toxicidade do ltio a. Fraqueza b. Tremor c. Sede excessiva d. Nefrotoxicidade 2) AINES Diminui a efetividade dos Inibidores da ECA1, secundria atenuao vasoconstrictora. 3) Diurticos por vasodilatao e depleo do volume intravascular. Essa combinao til como tratamento, menor dose do diurtico. 4) Diurticos poupadores de K+ - Diminuem os nveis de aldosterona, que por sua vez pode resultar em reteno de K+.

Contra-indicaes dos IECA1

1.

as + importantes:

Gravidez - No tomar captopril ou outro IECA, nos ltimos 6 meses de gravidez (leso e morte do feto); 2. Mulheres cujo filho est com anria neonatal e em pacientes com obstruo de vasos renais em ambos os rins (causa azotemia) 3. Na insuficincia heptica, a dose do IECA deve ser ajustada porque esses inibidores so metabolizados no fgado.

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 21 das Peptidases 07.10.10

Omaprilato inibidor da ECA e da NEP. Produz efeito vasodilatador e diurtico.

Antagonistas da Angiotensina II no Receptor AT1

(Prototipo: LOSARTAN)
1) Bloqueiam os efeitos da Angio II no receptor tipo I. 2) Efeitos comparveis aos Inibidores da ECA1 em quase todas as situaes. 3) Menor efeito colateral especialmente aqueles devidos BK (angioedema, tosse, rubor).

Farmacologia dos Peptdeos Vasoativos e 22 das Peptidases 07.10.10

Usos: 1) Tratar a hipertenso,

2) Ps-infato do miocrdio, para reduzir o risco de ataques cardacos recorrentes. 3) ICC.

Efeitos adversos:
1) Reao alrgica ( um dos mais srios) 2) Reduo da urina ou nenhuma urina (um dos mais srios)
3) Diarria e distrbio estomacal 4) Dor muscular ou cimbras 5) Tontura e insnia. 6) Todos os efeitos dos IECA, exceto TOSSE.

Precaues
1) Cuidado para dirigir ou operar mquinas 2) Cuidado quando levantar de uma posio sentada ou deitada 3) lcool pode reduzir a presso sangunea e aumentar a tontura 4) No usar suplementos contendo potssio ou substitutos do sal. O losartam pode afetar os nveis de potssio no organismo.

Interaes:
1) Suplementos contendo potssio ou substitutos do sal. 2) Diurticos poupadores de potssio 3) Com outros medicamentos que abaixam a presso sangunea, porque o losartam apresenta esse efeito.

Contraindicao

Gravidez.

RBK