FARMACOLOGIA

16. VASODILATADORES
Vasodilatadores são amplamente utilizados no tratamento da Insuficiência Cardíaca e Hipertensão Arterial.
Os vasodilatadores na hipertensão arterial têm que dilatar o leito arterial, para que haja assim uma diminuição da
resistência periférica e, consequentemente, a P.A.; na insuficiência cardíaca, os vasodilatadores são utilizados para a
dilatação do leito arterial e leito venoso, com isso, diminui a carga que chega ao coração, melhorando a condição do
trabalho cardíaco.

Vasodilatação Arterial
Se houver dilatação do leito arterial ocorre uma diminuição da resistência periférica, que leva a uma
diminuição da pressão arterial, fazendo com que a pós-carga seja diminuída. No entanto, quando há uma queda da
pressão arterial os barorreceptores logo percebem e realizam uma descarga simpática, que nos vasos causaria uma
vasoconstrição, no entanto, como há uso de vasodilatadores essa vasoconstrição não ocorre.

Vasodilatação venosa
Pensando na grande circulação, com o uso de vasodilatadores, haverá uma diminuição do retorno venoso, e
com isso, uma diminuição da pré-carga. Também pode haver uma hipotensão postural. Esta hipotensão necessita
de um ajuste rápido por parte do organismo para não ocorrer, o que é feito pelo sistema simpático e não ocorrerá
devidamente quando houver uso dos vasodilatadores, por isso, a hipotensão postural é um de seus efeitos adversos.

Vasodilatadores: - Drogas anti-angiotensina II

- Bloqueadores dos canais de cálcio
- Nitrovasodilatadores
- De ação direta
- Bloqueadores α-adrenérgicos

SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA

A renina é liberada no rim. Sua liberação é causada pelas células justaglomerulares devido ao fluxo renal
diminuído e também estímulos simpáticos (β1). Uma vez liberada, a renina converte o angiotensinogênio (produzido
pelo fígado) em angiotensina I, essa última, através da ECA (enzima conversora de Angiotensina, encontrada no
endotélio de vários órgãos - principalmente nos pulmões e rins), é convertida em angiotensina II. A ECA pode atuar
ainda sobre outras substâncias, como por exemplo, degradando a bradicinina nos pulmões.
A Angiotensina II formada se liga aos receptores AT1 e AT2, cujas ações são antagônicas, ou seja, ao se
ligar no AT1, ela estimula a vasoconstrição da arteríola eferente renal e periférica, aumento da atividade simpática
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+ -
(liberação de NOR e ADR), aumento da liberação de ADH e aldosterona, aumento da reabsorção de sal (Na e Cl ) e
da retenção hídrica (são efeitos que elevam a P.A.), e estimula a remodelação cardiovascular (proliferação celular do
músculo liso vascular e a hipertrofia cardíaca).
Ao se ligar ao receptor AT2, a Angitensina II tem ações antagônicas: é vasodilatadora e aumenta a
natriurese (diminuem a P.A.) e cardioprotetora: antiproliferativa no musculo liso vascular e reduz a remodelação
cardíaca.
*Cerca de 95% da angiotensina II liberada se liga aos receptores AT1, por isso prevalecem as ações exercidas
por este receptor, ou seja: vasoconstrição periférica, aumento da P.A. e remodelação cardíaca e vascular.

Há também a Angiotensina1-7, originada a partir da angiotensina I através da ação de endopeptidases

(enzimas), se liga a receptores AT1-7 e possui ação vasodilatadora, aumenta a liberação de prostaglandinas (que são
vasodilatadoras), natriurética e diminui a proliferação do músculo liso vascular, portanto, também tem efeito
antagonista a ação predominante da angiotensina II.
A angiotensina II também pode ser convertida em angiotensina III, que possui as mesmas ações da
precursora se ligando aos receptores AT1 (vasoconstrição).

1) DROGAS ANTI ANGIOTENSINA II

Englobam dois subgrupos: Inibidores da ECA e os Antagonistas dos receptores AT1.

1.1) INIBIDORES DA ECA

- CAPTOPRIL
- ENALAPRIL
- FOSINOPRIL
- LISINOPRIL

Mecanismo de ação: a ECA é a enzima responsável pela conversão de angiotensina I em angiotensina II e também
inativa a bradicina nos pulmões a um peptídeo inativo, portanto, as drogas I-ECA causam diminuição da formação
de angiotensina II e acúmulo de bradicinina e angiotensina I.
As consequências diretas da diminuição da angiotensina II incluem: redução do efeito vasoconstritor, do
efeito retentor de sódio (via aldosterona) e do efeito trófico na musculatura lisa de vasos, nas células miocárdicas e
fibroblastos.
A bradicinina é um potente vasodilatador, portanto, seu acúmulo exerce um sinergismo com a inibição da
síntese de AG II e ela se relaciona ao aumento de síntese de prostaglandinas e de óxido nítrico, substâncias que
também são vasodilatadoras.
A AG I não sendo convertida em AG II, aumenta a conversão em Angiotensina1-7., que também é
vasodilatador e protetor cardiovascular.
*Todas as drogas do grupo causam o mesmo efeito, a diferença é farmacocinética, ou seja, só muda a meia vida de uma droga
para outra, e consequentemente, o número de vezes que ela será administrada durante o dia. Negros e idosos não respondem
bem a este medicamento.

Ações Farmacológicas: - Inibe a formação de angiotensina II → vasodilatação, redução da secreção de

aldosterona e inibição da remodelação cardiovascular.
- Acúmulo de bradicinina → aumento na síntese de PGs e NO (vasodilatação).
- Aumento na angiotensina 1-7 → vasodilatação e proteção cardiovascular.

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Ações adicionais: - Nefroproteção → diminui a pressão de filtração, não lesionando a membrana de filtração, o
rim funciona menos, porém por mais tempo (a creatinina no sangue será aumentada).
- Diminuição da resistência à insulina: “Estes fármacos melhoram a sensibilidade à insulina e
o controle da glicemia, além de reduzirem a incidência de novos casos de diabetes.” (Revista Factores
de Risco, nº 22 Jul- Set 2011, pág. 47).
- Redução da hipertrofia do ventrículo esquerdo.
- Aumento da sobrevida.

Uso terapêutico:
- Hipertensão (1ª escolha em hipertensos diabéticos ou com: síndrome metabólica, hipertrofia ventricular esquerda);
- Insuficiência cardíaca (todos com insuficiência cardíaca I a IV ou risco de desenvolvê-la, tem indicação de fazer uso
de inibidores da ECA).

Reações adversas: - Tosse seca intratável que acomete de 5% a 20% dos pacientes, principalmente mulheres.
Essa tosse se deve ao acúmulo de bradicinina na árvore respiratória e pode aparecer nos primeiros 6
meses de tratamento;
- Hipotensão severa que pode ser evitada introduzindo o IECA em doses progressivas;
- Hipercalemia (devido a diminuição da secreção de aldosterona, que faz com que poupe potássio);
- Teratogênico (nos 2º e 3º trimestres de gestação);
- Edema angioneurótico: é uma reação de hipersensibilidade que ocorre com cerca de 1% dos
pacientes e cursa com edema de instalação súbita, que pode acometer pálpebra, lábio, língua,
laringe (glote). Em caso de emergência, aplica-se adrenalina.
* Quem apresenta tosse seca ou edema angioneurótico é intolerante aos IECA.

1.2) ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES AT1

- LOSARTAN

- VALSARTAN

- OLMESARTAN

Mecanismo de ação: os ARATI atuam de forma seletiva no bloqueio dos receptores do subtipo AT1 da
angiotensina II, promovendo redução dos níveis de aldosterona e catecolaminas, vasodilatação arterial com
consequente diminuição da resistência vascular periférica. Apresentam ainda, atividade antiproliferativa, com pouco
efeito no cronotropismo (frequência cardíaca) e inotropismo (força de contração). Não interferem na degradação da
bradicinina, não causando o acúmulo da mesma que leva à tosse característica dos IECAs.
*Tem menos reações adversas, mas não são drogas de 1ª escolha. A 1ª escolha é IECA e os antagonistas dos receptores AT1
são 2ª escolha.

Ação farmacológica: - Vasodilatação;

- Ação antiproliferativa, inibição da remodelação cardiovascular e nefroproteção;
- Redução da aldosterona (assim há um aumento na eliminação de sódio e água).

Uso terapêutico: - Hipertensão arterial;

- Insuficiência cardíaca;
→ Em todos aqueles pacientes que forem intolerantes aos inibidores da ECA.

Reações adversas: - Hipotensão severa que pode ser evitada introduzindo fármaco em doses progressivas;
+
- Hipercalemia (devido a diminuição da eliminação de aldosterona, que faz com poupa K );
- Teratogênico;
- Edema angioneurótico (menos comum que nos IECA).
* Há uma incidência extremamente baixa de reações adversas.

- A associação de IECA e antagonista de AT1 pode ser feita em casos de sintomatologia muito persistente, pois um
inibe a produção de angiotensina II e o outro inibe os receptores para a angiotensina II que é formada.

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- IECA e BRA não são indicados para pacientes com estenose da artéria renal, pois diminuem a filtração glomerular,
prejudicando ainda mais a função renal. Podem causar Insuficiência renal aguda e para evitar essa reação, a
administração deve ser progressiva.

2) BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO

2.1) DIIDROPIRIDINAS: - AMLODIPINA (ANLODIPINO)
- NIFEDIPINA

2.2) NÃO DIIDROPIRIDINAS: - BEZOTIAZÍDICOS: DILTIAZEM

- FENILALQUILAMINAS: VERAPAMIL

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*O influxo de Ca nos canais de cálcio voltagem-dependente tipo L cardíacos possui efeito cronotrópico e inotrópico
positivos, já nos vasos, causa a vasoconstrição, aumentando a resistência periférica e elevando a P.A.

Mecanismo de ação: Bloqueio de canais de cálcio voltagem-dependente tipo L.

*Este bloqueio é preferencialmente no coração ou nos vasos, dependendo da classe, sendo:
- DIIDROPIRIDINAS → bloqueio preferencial na vasculatura arterial (hipertensão e vasodilatação
coronariana);
- NÃO DIIDROPIRIDINAS → bloqueio preferencialmente cardíaco, sendo inotrópico e cronotrópico
negativo.
*Ocorre a redução da disponibilidade de cálcio dentro da célula, pois o bloqueio ocorre apenas em um tipo de canal.

Ação farmacológica:
- Em vasos sanguíneos → vasodilatação (mais
sensíveis nas diidropiridinas, que causam estimulação cardíaca,
sendo portanto, cronotrópicas e inotrópicas positivas);
- No coração → não diidropiridinas possuem ação
depressora sobre o miocárdio (reduz a força de contração,
diminui a frequência cardíaca e retarda a condução do impulso
ao longo do coração, ou seja, também é dromotrópica negativa).

- A vasodilatação arterial: diminui a pós-carga, assim ocorre uma descarga simpática (pelo estímulo dos
barorreceptores), que vai aumentar a força de contração e a frequência cardíaca. Essas drogas são bons
vasodilatadores coronarianos.
- Na hemodinâmica causa diminuição da pressão arterial.

Uso terapêutico: - Hipertensão: os três podem ser usados, mas o mais utilizado é a diidropiridina (anlodipino);
- Arritmias cardíacas (não diidropiridinas);
- Síndromes coronarianas: angina estável, angina instável, angina prinzmetal e infarto agudo
do miocárdio (diidropiridinas → vasodilatação coronariana).
*Insuficiência cardíaca: não existe indicação de bloqueadores de canais de cálcio; a diidropiridina não deve ser utilizada, porque
causa aumento da frequência cardíaca, e na insuficiência cardíaca a frequência cardíaca já está aumentada.

- ATENÇÃO: Como anti-hipertensivo, a diidropiridina é melhor, pois altera com maior eficácia a resistência
periférica, a associação dessas drogas com β-bloqueadores é satisfatória, porque inibe a ação estimulante no
coração. Já β-bloqueadores com Verapamil e Diltiazem é uma associação arriscada, pois deprime demais o
coração, podendo levar, inclusive, à uma parada cardíaca.

Reações adversas: - Cefaleia (diidropiridinas);

- Rubor facial (diidropiridinas);
- Depressão cardíaca (não diidropiridinas);
- Edema pré-tibial ou de membros inferiores (diidropiridinas).
*Isquemia do miocárdio: com a diminuição da pressão arterial causada pelos diidropiridínicos, aumenta a frequência cardíaca e
a força de contração, podendo levar a isquemia do miocárdio: o aumento da frequência cardíaca e da força de contração demanda
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mais sangue (O2) para o coração, com a diminuição da P.A e diminuição do tempo de enchimento, há uma diminuição da oferta de
sangue (O2) para os tecidos, com isso falta sangue para o coração. Para evitar que isto ocorra, faz-se associação com β-
bloqueadores).

3) VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA

3.1 – HIDRALAZINA
3.2 – MINOXIDIL

- Causam vasodilatação arteriolar intensa, com queda acentuada na P.A., ativando barorreceptores e então
ocorre estimulo simpático reflexo que leva a taquicardia e aumenta a liberação de renina pelos rins, aumentando
também a angiotensina II e aldosterona, tentando elevar novamente a P.A. (vasoconstrição e retenção de sódio e
água).
- A hipotensão excessiva pode causar AVC e IAM. A resposta simpática reflexa pode também provocar angina.
- Devem ser utilizados em associação com diuréticos (diminuir a retenção hídrica e de sódio) e β-bloqueadores (evitar
a taquicardia reflexa).

3.1 – HIDRALAZINA: tem ação direta sobre a musculatura lisa dos vasos de resistência, produzindo vasodilatação.

Uso terapêutico: - Emergências hipertensivas na gestação (é o vasodilatador de escolha na eclampsia e pré-

eclampsia, pois não tem efeito teratogênico. Já a metildopa é a 1ª escolha para hipertensão na gestação);
- Emergências hipertensivas (E.V);
- Na insuficiência cardíaca, em associação.

Reações adversas: cefaleia, rubor, hipotensão excessiva, taquicardia reflexa, angina de peito, retenção de Na+ e
H2O. Pode raramente causar uma reação imunológica, o “Lúpus medicamentoso” imitando os sintomas da “síndrome
lúpus like” (doença autoimune que ataca o colágeno), um efeito colateral grave.

3.2 – MINOXIDIL:

Mecanismo de ação: Abrem canais de potássio nas células do músculo liso, com isso ocorre efluxo de potássio
devido a diferença de concentração intra e extracelular, isso faz com que a célula fique hiperpolarizada, levando-a ao
relaxamento.
São vasodilatadores arteriais, que agem causando a diminuição da resistência periférica (diminuição da
pressão arterial e diminuição da pós-carga) e aumentando o débito cardíaco (aumentando a frequência cardíaca e
aumentando a força de contração). A diminuição da pressão arterial estimula barorreceptores que farão uma
descarga simpática causando o aumento do débito cardíaco.

Uso terapêutico: hipertensão grave em associação com diuréticos e β-bloqueadores. É a ultima escolha, quando as
outras drogas administradas são ineficazes.

Reações adversas: hipotensão excessiva, taquicardia reflexa, angina de peito, cefaleia, rubor e retenção de sódio e
água. Também causa hipertricose em todos os pacientes que recebem minoxidil por um longo período de tempo
(esse efeito adverso constitui uma consequência da ativação dos canais de potássio): ocorre o crescimento de pêlos
na face, nas costas, nos braços e nas pernas, o que é particularmente desagradável para as mulheres.
*Hoje, o minoxidil tópico é comercializado para tratamento da calvície masculina; o uso tópico pode causar efeitos
cardiovasculares detectáveis em alguns indivíduos.

4) NITROVASODILATADORES OU NITRATOS ORGÂNICOS

- NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
- NITRATOS: NITROGLICERINA / MONONITRATO e DINITRATO DE ISOSSORBIDA

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Mecanismo de ação: liberam óxido nítrico para os vasos. O óxido nítrico irá estimular a enzima guanilato ciclase,
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levando a formação de GMPc, que diminui o Ca intracelular e promove o relaxamento do músculo liso do vaso
(vasodilatação).

Ação farmacológica:
- Nos vasos sanguíneos: Doses baixas: causa venodilatação. Exceção: o nitroprussiato de sódio causa
dilatação do leito arterial e venoso em qualquer dose. Outras doses: vasodilatação arterial e venosa.
- No coração: Taquicardia reflexa e redução do consumo de O2 no coração.
*O nitrato por causar venodilatação leva a uma diminuição da pré-carga, melhorando a condição do trabalho
cardíaco, dessa forma o coração necessita de menos O2 para trabalhar.
* Os nitratos são bons vasodilatadores coronarianos.

• NITRATOS
Uso terapêutico: angina estável, instável e por estresse físico (diminui o consumo de O2 pelo coração e faz
vasodilatação coronariana); Insuficiência cardíaca associada a β-bloqueadores para evitar a taquicardia reflexa
(diminui a pré-carga, ajuda inclusive a tratar o edema pulmonar).

Vias de administração: - Sublingual: recomendada em crises de angina (não usa nifedipina pois causa mais
taquicardia reflexa);
- Oral: profilática (angina crônica, administração diária), efeito máximo 60-90 minutos;
- Cutânea: pomadas, discos transdérmicos: angina noturna e induzida por exercícios.

Reações adversas: Hipotensão arterial, síncope (hipotensão postural), cefaleia, taquicardia, tolerância e
dependência física (quem faz uso constante de nitrato não pode interromper o tratamento repentinamente, deve ser
de maneira progressiva, assim a tolerância reverte rapidamente).
*O fármaco é fotossensível, para não perder o efeito, deve estar em embalagem que o proteja da luz.

ATENÇÃO → Interação dos nitratos com inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) como o Sildenafil (Viagra®)
causa risco de morte!
O inibidor da PDE5 atrasa a degradação do GMPc, acumulando-a no organismo. Sabe-se que o aumento de
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GMPc diminui o Ca intracelular nos músculos lisos, causando relaxamento. A função deste fármaco é justamente
essa, relaxar a musculatura lisa vascular do pênis, melhorando a função erétil. Além do Sildenafil, há o Tadalafil e
Vardenafil.
O uso de nitrato libera óxido nítrico, formando mais GMPc.
Assim o uso de inibidor de PDE5 (Viagra®) dificulta a degradação desse GMPc que já está sendo formado
em doses superiores, gerando uma vasodilatação mais intensa (hipotensão severa), diminuindo a oferta de O2 ao
miocárdio, somado a este fato, o esforço físico (relação sexual), vai aumentar a demanda de oxigênio para o
miocárdio e essa isquemia miocárdica pode ser grave e prolongada o suficiente para causar infarto do miocárdio e
morte.
*Após administração de nitrato, esperar 24 horas para tomar Sildenafil e 48 horas para tomar outros medicamentos com esse
mesmo efeito.

• NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
- Utilizado em emergências hipertensivas com riscos de comprometimento de órgãos alvos. Somente para uso
venoso com bombas de infusão, intra-hospitalar, possui ação extremamente rápida.
- Causa dilatação arterial e venosa intensa.
- Também é fotossensível.
- Produz metabólitos tóxicos.

Uso terapêutico: Emergência hipertensiva (nitroprussiato de sódio é a 1ª escolha, porque causa vasodilação arterial
e venosa em qualquer dose); não observa desenvolvimento de tolerância a esta droga.
* O início da ação do nitroprussiato de sódio administrado via endovenosa ocorre em 30 segundos, sendo que seu efeito
hipotensivo máximo é alcançado em 2 minutos e quando se interrompe a infusão, o efeito desaparece em 3 minutos.

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Toxicidade e reações adversas: cefaleia intensa. Geralmente não são

administrados por mais de 24 horas devido à toxicidade, que é causada pelo
cianeto, que é metabolizado em tiocianato pelo fígado, uma substância
bastante tóxica que causa: confusão mental (psicose tóxica), vômito, tosse,
diarreia.
Quando necessário utilizar por mais de 24 horas ou em doses muito
elevadas, a administração concomitante de Tiossulfato de Sódio evita o
acúmulo de cianeto, diminuindo o tiocianato. Esta droga se liga ao cianeto e
são excretadas pelo organismo.

5) SIMPATOLÍTICOS
- Ação periférica: ANTAGONISTAS α1-ADRENÉRGICOS: PRAZOSINA, DOXAZOSINA, TERAZOSINA
- Ação no SN Simpático: AGONISTAS α2-ADRENÉRGICOS
- β-BLOQUEADORES

Estímulo simpático:
- Coração: receptores β1 → efeitos inotrópico e cronotrópico positivos;
- Rins: receptores β1 → ↑ liberação de renina (o que ↑ Angiotensina II → vasoconstrição);
- Vasos: receptores α1→ vasoconstrição;
- Pulmões: receptores β2 → broncodilatação;
- SNA: receptores α2 → na membrana pré-sináptica, participa da autorregulação, ou seja, diminui a liberação de
catecolaminas, diminuindo o estímulo simpático.

5.1 – ANTAGONISTAS α1-ADRENÉRGICOS (α1-BLOQUEADORES)

- PRAZOSINA
- DOXAZOSINA
- TERAZOSINA

Mecanismo de ação: bloqueio seletivo de adrenorreceptores α1.

Ação farmacológica: Vasodilatação arterial e venosa.

Uso terapêutico: - hipertensão (baixa eficácia em monoterapia);

- hiperplasia prostática benigna.
* O uso de prazosina na insuficiência cardíaca aumenta o risco de mortalidade. Doxazosina é muito utilizada na
hiperplasia prostática benigna, porque o bloqueio de α1 relaxa a cápsula da próstata e mantém essa uretra sem ser
pressionada.

Reações adversas: hipotensão postural; taquicardia e retenção hídrica.

*A principal preocupação em relação ao uso dos antagonistas dos receptores α₁-adrenérgicos na hipertensão é o denominado
fenômeno de primeira dose, que pode causar hipotensão ortostática sintomática, que ocorre até 90 minutos após a dose inicial do
agente ou quando se aumenta rapidamente a dose.

5.2 – AGONISTAS α2-ADRENÉRGICOS

- ALFAMETILDOPA
- CLONIDINA

Mecanismo de ação: estimulam receptores α2 adrenérgicos, reduzindo o tônus simpático.

Uso terapêutico: ALFAMETILDOPA → hipertensão na gravidez (não possui efeito teratogênico);

CLONIDINA → emergências hipertensivas quando não há risco para órgãos alvo.

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5.3 – β-BLOQUEADORES
- NÃO SELETIVOS (bloqueiam receptores β1 e β2): PROPRANOLOL
- CARDIOSSELETIVOS (bloqueiam receptores β1): ATENOLOL, METOPROLOL
- β-BLOQUEADORES COM ATIVIDADE α1-BLOQUEADORA (bloqueiam receptores β1, β2 e α1): CARVEDILOL

Efeitos benéficos dos antagonistas β:

- proteção dos miócitos contra o efeito tóxico direto das catecolaminas;
- diminuem a liberação de renina (diminui a vasoconstrição);
- diminuem a frequência cardíaca.

Usos terapêuticos: hipertensão e ICC, combinado com outros agentes.

Contraindicações:
- Pessoas com asma ou DPOC, pois os β-bloqueadores não seletivos e os cardiosseletivos em altas doses
causam broncoconstrição;
- Pacientes bradicárdicos graves (FC<50bpm), pois estas drogas são cronotrópicas negativas.

Reações adversas: - alteram o perfil lipídico (principalmente quando associados aos diuréticos);
- elevam os níveis de glicose.
*Usar com cautela em diabéticos ou com colesterol elevado/aterosclerose.
*Estes efeitos são mais comuns com os β-bloqueadores de 1ª e 2ª geração, por isso prefere-se utilizar o CARVEDILOL, que é 3ª
geração.

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