HETERÓSIDOS CARDIOTÔNICOS

1. História
2. Considerações gerais
3. Estrutura dos heterósidos cardioativos
4. Classificação
5.Relação estrutura x atividade
6. Biossíntese
7.Cardiotônicos/Açúcares mais comuns
8. Farmacologia
9. Fármacos
 1. História

Referência mais antiga – SCILA- Papiro de Ebers (Egito)–
1500 a.C.

Roma antiga – scila – tônico cardíaco, diurético, emético e
veneno de rato

1785 – William Withering – “Uma descrição da Dedaleira e
alguns dos seus usos médicos” – Hidropisia

1. História

1799 – John Ferriar –atribui ação no coração aos digitálicos

1835, Homolle preparou pela primeira vez um extrato purificado de
folhas de Digitalis purpúrea. Nativelle, em 1869. aperfeiçoou o
processo de purificação de Homolle e obteve a assim chamada
digitalina cristalina, normalmente denominado digitalina Nativelle,
e que foi usada por várias décadas.

Prazer, em 1872, atribuiu natureza glicosídica aos princípios atívos
dos digitálicos. Em 1875, Schicdeberg isolou a digitoxina da digital e
demonstrou ser ela idêntica à digitalina cristalina Nativelle.

Séc. XX As clássicas pesquisas independente executadas por Cloetta,
Windaus. Tschesche. Jdcohv Elderfield, Reichstein, Stoll e outros
resultaram na elucidação da estrutura dos glicosídeos digitálicos. A
ação farmacológica destes fármacos foi estudada e esclarecida por
Cushny, Mackenzie, Levvis. Chen e outros.

1903 – eletrocardiograma demonstra ação sobre o músculo cardíaco
 2. Considerações gerais

Designações comuns: Glicosídeos cardíacos, Glicosídeos
digitálicos, Tônicos cardíacos, Cardiotônicos, Heterósidos
cardiotônicos ;

CONCEITO

Cardiotônicos são fármacos que aumentam a força contrátil do
coração e exercem ações importantes na excitabilidade,
automaticidade, velocidade de condução e períodos refratários.
São indicados principalmente na insuficiência cardíaca
congestiva, flutter atrial e taquicardia atrial paroxística.

3. EMPREGOS

Taquiarritmia (tratamento de emergência –intravenosa
-ouabaína e deslanósido - ação imediata

Insuficiência cardíaca crónica ou compensada
-folha de digitalis (dedaleira) ou digitoxina (oralmente - ação
mais prolongada)
-Digoxina (via oral ou intravenosa) ação intermediária

Índice terapêutico – semelhantes

Margem de segurança é estrita: a dose terapêutica é apenas 50 a

60% inferior à dose tóxica.

Importantes no tratamento da ICC – efeitos benéficos:
aumento do DC, diminuição da pressão venosa, diurese,
alívio do edema.
OBS: Débito cardíaco é o volume de sangue
bombeado pelo coração por minuto. É igual à frequencia
cardíaca multiplicada pelo volume sistólico. Ex:
batimento cardíaco = 70 vezes/min; cada batimento
ejeta 70 mililitros de sangue→ o débito cardíaco é de
4.900 ml/minuto.

O efeito diurético decorre da melhoria dos padrões

hemodinâmicos e não de ação direta da droga sobre o rim.

Digoxina

mais usado - o preferido para o ICC e biodisponibilidíide pode
variar com o fabricante. Excretada pelos rins predominantemente
na forma inalterada, o que obriga a diminuir a dose para pacientes
com função renal debilitada. Pode ser administrada por via oral ou
por injeção.

Digitoxina

meia-vida longa (intoxicação) - completamente absorvida TGI
(dose VO = IV). Excretada na forma de metabólitos
inativos(função renal alterada)

Estrofantina K

Apresenta ação cardiotônica mais rápida que a digitoxina.

Deslanosido

Estável em sol. HAlc, é apropriado para administração parenteral
em casos de tratamento digitálico de emergência, tais como edema
pulmonar, taquicardia paroxística, fibrilação atrial, insuficiência
ventricular esquerda, palpitação atrial.

Eficácia farmacológica depende:
- genina: atividade específica
- açúcar: solubilidade e ↑potência do heterósido
resultante.

Cada heterósido cardiotônico representa a

combinação de 1 aglicona + 1 a 4 moléculas de açúcar

3. Estrutura dos Heterosídeos cardioativos

O O Anel
lactônico
12
13 16
11 17

1
C D
9
10 8 14 15
2

CH3 A B
3
5 7
O O 4 6

CH3

O
O Núcleo esteróide
CH3
OH (Ciclopentanoperidrofenantreno)
O
O
OH

OH
OH

Resíduos de açúcar
(Porção osídica)
 2. ESTRUTURA DOS HETEROSÍDEOS ESTEROIDAIS
-Núcleo ciclopentano-per-hidrofenantreno (17 carbonos).
-Resíduo de açúcar.
-Anel lactônico.
-Cardenolídeos (23 carbonos) e bufadienolídeos (24 carbonos).

O O
O
21 23 O 24
21
20 23
22 20
22
17
17
H 14 COH H 14
H OH 10
3 3 5H OH
HO
H HO
- OH
Cardenolideo digitoxigenina -
Bufadienolideo helebrigenina

4. Classificação

Cardenólidos – lactona pentagonal α, β insaturada – C17

Bufadienólidos – lactona α,β, γ, δ insaturada – C17

Digitoxina Bufogenina
 5. Relação Estrutura x Atividade
1. Anel lactônico α, β insaturado unido em posição β ao
C-17 :

isômero C-17α - inativo

saturação do anel lactônico – perda total ou parcial
da atividade.

2. Anel esteroidal

atividade máxima: encadeamento A/B/C/D do tipo
cis/trans/cis

isômeros A/B trans: atividade reduzida

isômeros C/D trans: inativos

12 17
13
11 16

1
C D
9
10 8 14 15
2
A B
3 7
5
4 6

Encadeamento entre os anéis

3. Substituintes

função oxigenada em C-3 β e em C-14 β;

4. Parte osídica: os heterósidos são mais potentes que suas

respectivas geninas.
Estrutura da parte osídica
-aumenta a solubilidade e a ligação ao músculo cardíaco.
CH3 CH3
O OH OH O OH O OH
CH3 OCH3
OH
OH OCH3
β -D-digitoxose α− L-oleandrose β− D-diginose

-únicos nestes tipos de compostos:

CH3
CH3
O OH OH O
OCH3
OH OH
OH
OH

β -D-DIGITOXOSE β -D-DIGITALOSE
 6. Biossíntese dos esteróides

ETAPAS DA BIOSSÍNTESE:
5.1. Precursor : ácido mevalônico
5.2. Conversão do ácido mevalônico a 3-
isopentenilpirofosfato/2-isopentenilpirofosfato
 6. Biossíntese dos esteróides

ETAPAS DA BIOSSÍNTESE:
5.3. Polimerização cabeça-cauda de três unidades de
isopentenilpirofosfato produzindo farnesilpirofosfato
5.4. Dimerização do farnesil formando esqualeno
5.5. Ciclização do esqualeno formando lanosterol e sua
posterior conversão a outros esteróides

Farnesilpirofosfato Esqualeno Lanosterol

6.1. Biossíntese do precursor - ÁCIDO MEVALÔNICO

O
O O
H3C SCoA _
O SCoA + :SCoA
H3C C
_ H2
: H2C SCoA

+
H
O H3 C OH O
O O
AoCS C C SCoA
H 3C C SCoA H2 H2
H2
O
_
SCoA Hidrólise
: H2C

H3 C O O H3 C H2
O OH OH
Redução C
HO C C OH HO C C OH
H2 H2 H2 H2
Ácido Mevalônico
6.2. Conversão do ácido mevalônico em 3-isopentenilpirofosfato –
formação do IPP

Fosforilação do ácido mevalônico:

OH OH O
O
2ATP HOOC _
HOOC
OH (Mg +2) O P O P O ATP
_ _
O O
O
_
P
O
O O_ O
OP
HOOC O
OPP
OPP
+
H

Isomerização
OPP
H H OPP
Isopentenil PP (IPP) Dimetilalil PP (DMAPP)

6.3. Polimerização do IPP – união cabeça-cauda

6.3.1. Pirofosfato de geranila – 2 moléculas de IPP

OPP OPP
H H

OPP
Pirofosfato de geranila
 6.3.2. Pirofosfato de farnesila – 3 moléculas de IPP

OPP OPP
H H

OPP

Pirofosfato de farnesila

6.4. Dimerização do farnesil formando esqualeno → união

cabeça – cabeça de duas moléculas de pirofosfato de
farnesila

Farnesilpirofosfato Esqualeno

Farnesilpirofosfato NADPH2
Esqualenoepoxidase

Lanosterolciclase
2,3 oxidoesqualeno

Lanosterol
 7. Cardiotônicos mais comuns

Acetildigoxina, deslanosídeo, digitoxina, lanatosídeo C,
ouabaína

Espécies importantes: Escrofulariaceae, Apocinaceae,
Liliaceae

Em geral consistem em uma genina esteroidal ligada a uma
fração açúcar
Digitoxina

Ouabaína

Digoxigenina
O
O
OH
CH 3

H 3C

OH
AçO

Açúcares:
Acetildigoxina: Dx-Dx-Dx (Ac)
Deslanosídeo: Dx-Dx-Dx-Gl
Digoxina: Dx-Dx-Dx
Lanatosídeo C: Dx-Dx-Dx(Ac)-Gl
 Açúcares nos Cardiotônicos

Glicose
Ramnose

Cimarose

Digitoxose
Galactose
 5. FARMACOLOGIA

ICC – redução da contratibilidade, aumento do consumo de oxigênio e da
freqüência cardíaca

Conseqüência: vasoconstricção, diminuição do débito renal, retenção

hidrossódica e edema

Cardiotônico: aumento do débito renal e da diurese; diminuição do consumo de

oxigênio e retardo da freqüência cardíaca
Fármacos que aumentam força de contração do miocárdio – efeito inotrópico
positivo

Importantes no tratamento da ICC – efeitos benéficos: aumento do DC,

diminuição da pressão venosa, diurese, alívio do edema.

O efeito diurético decorre da melhoria dos padrões hemodinâmicos e não de

ação direta da droga sobre o rim.

Mecanismo de ação:
- Teoria mais aceita: ligação específica e com alta afinidade
a biorreceptores da membrana da célula cardíaca.
- Sítio de ligação dos digitálicos: subunidade α de uma
ATPase Na+/K+

O bloqueio da bomba Na+/K+ determina o estímulo da troca Na+/Ca++,
aumentando os níveis intracelulares os níveis intracelulares de Ca2+, por influxo
ou pela mobilização dos reservatórios sarcoplasmáticos. O ↑ da [iônica] próximo
às miofibrilas ativa o aparelho contráctil → formação do complexo actina-
miosina→contração miocárdica ATP-dependente.

6. TOXICIDADE

-Baixo índice terapêutico.

-conc tóxica é apenas duas vezes superior à terapêutica.

-Dose depende da biodisponibilidade, metabolismo e excreção.

-A biodisponibilidade pode variar entre diferentes formulações.

-Controle terapêutico.
-Intoxicação moderada – vomito, náusea, anorexia, bradicardia e
contrações ventriculares prematuras.

-Intoxicação aguda diarréia, visão borrada, suor frio, taquicardia,

diminuição do pulso, convulsões, síncope e morte.

-Transtornos neuropsíquicos – fadiga, depressão, cefaléia, letargia,

fraqueza, confusão e vertigem.

4. DISTRIBUIÇÃO
-Angiospermas
-Cardenolídeos – Apocynaceae (Strophantus), Liliaceae (Convallaria),
Scrophulariaceae (Digitalis).
-Bufadienolídeos – Liliaceae (Urginea) e Ranunculaceae (Helleborus), sapos
(Bufos).

Asclepias syriaca; Asclepiadaceae

 4. DISTRIBUIÇÃO
-Angiospermas
-Cardenolídeos – Apocynaceae (Strophantus), Liliaceae (Convallaria),
Scrophulariaceae (Digitalis).
-Bufadienolídeos – Liliaceae (Urginea) e Ranunculaceae (Helleborus), sapos
(Bufos).

Asclepias syriaca; Asclepiadaceae

9. Fármacos
9.1 Escrofulareaceae

Digitalis purpurea L. – Dedaleira

parte usada: folhas

substâncias ativas: digitoxina, gitoxina.

uso: extração dos heterósidos, preparações
homeopáticas.
Digitalis lanata Ehr. – Dedaleira grega
parte usada : folhas
substâncias ativas: digoxina, digitoxina, lanatosídeo
C, gitoxina.
uso: extração dos heterósidos, preoparações
homeopáticas.
 7. DROGAS VEGETAIS CLÁSSICAS
Dedaleira - Digitalis purpurea (Scrophulariaceae).

Parte usada: folhas secas.

Composição química: concentração de cardioativos é 0,15 a 0,4 %, consistindo de
cerca de 30 estruturas difrentes. Majoritários com agliconas digitoxigenina,
gitoxigenina e gitaloxigenina.

7. DROGAS VEGETAIS CLÁSSICAS

Dedaleira
Espécie: - planta herbácea , de 60-90 cm de altura, nativa da Europa e norte da
África, sendo cultivada no sul do país e até naturalizada em algumas regiões de
altitude do Sul e Sudeste. Flores róseas, vermelhas, purpúreas ou brancas, com a
forma de um dedal, multiplica-se apenas por sementes, desenvolvendo bem apenas
em regiões de temperaturas mais amenas

Usos - florescimento exuberante e muito ornamental e com finalidade

farmacêutica, numa tentativa de substituir a importação por material produzido
no Brasil. Medicina tradicional europeia (a mais bonita, importante, famosa e
perigosa das plantas medicinais)
 7. DROGAS VEGETAIS CLÁSSICAS
Dedaleira - uso

Folhas (estabilizadas, secas e moídas) ainda hoje servem para extração da

digitoxina, da digoxina e outros glicosídeos cardioativos, em alto grau de pureza

Doses diárias acumulam no músculo cardíaco, podendo atingir uma concentração

de efeito tóxico (forte arritmia, morte por parada do coração em sístole)

Não é recomendável o seu uso nas práticas caseiras da medicina tradicional e é

desa-conselhável a sua administração por pes-soas desinformadas, pelo grande
risco de acidentes tóxicos que podem ser fatais

Ainda não conseguiu sintetizar nenhum dos glicosídeos de interesse industrial

nem nenhum sucedâneo tão ou mais eficaz no tratamento da insuficiência
cardíaca e, ate hoje. esta planta continua sendo cultivada como uma das duas
fontes das substâncias ativas
 Digital-de-flor-amarela
Espécie: Digitalis lanata (Scrophulariaceae).
Parte usada: folhas secas.
Composição química: heterosideos cardioativos (1 a 1,4%) digitoxigenina,
gitoxigenina e gitaloxigenina além de digoxigenina e diginatigenina (exclusivos)
 9.2. Apocynaceae

Strophanthus kombe Oliv. – Estrofanto

parte usada – semente

princípio ativo – estrofantina K

uso: extração de estrofantina K

Strophanthus gratus Bail. – Inea, Kombé

parte usada: semente
Princípio ativo:estrofantina G ou ouabaína
Uso: extração de ouabaína, cardiotônico de ação
rápida e breve.

Estrofanto
Espécie: Strophantus kombe ou S. gratus (Apocynaceae).
Parte usada: sementes secas.
Composição química: 5 – 10% de cardenolídeos – estrofantidina G (ouabaina)
principal.
 9.2. Apocynaceae
Nerium oleander (espirradeira)

9.3. Liliaceae
Scilla maritima L – cila, cebola-marítima
parte usada: bulbo
Princípio ativo: cilareno A
Preconizada por alguns autores como expectorante e
emética

Espirradeira
Espécie: Nerium oleander (Apocynaceae).
Composição química: folhas contém 1,5% de cardenolideos. Príncipal oleandrina ou
3-(α-L-oleandrosil)-16-acetoxi-gitoxigenina.
 Bibliografia

BRUNETON, Jean. Farmacognosia – Fitoquímica - Plantas
Medicinais; 2ª ed., Editorial ACRIBIA, 2001.

SIMÕES, Cláudia. Farmacognosia; 6ª ed; Editora UFRGS, Rio

Grande do Sul, 2007.

SCHULZ, V., HANSEL, R & TYLER, V. E. Fitoterapia Racional,

4ª ed., Editora Manole, São Paulo, 2002.

YUNES R. A. Plantas Medicinais; 1ª ed.; Editora Universitaria 2,

São Paulo, 2001.