ROTAS SINTÉTICA DOS ANTIDEPRESSIVOS

“FLUOXETINA”

Allan Jones
Fabíola Duarte
Jhennifer Souza
Luisa Amorim
Viviane Albuquerque

Rio de Janeiro
2022
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ALLAN JONES
Discente do curso de Farmácia
Matrícula n.°1915552041

FABÍOLA DUARTE DA CUNHA

Discente do curso de Farmácia
Matrícula n.°1825552133

JHENNIFER DE SOUZA
Discente do curso de Farmácia
Matrícula n.°1425551057

LUISA AMORIM
Discente do curso de Farmácia
Matrícula n.°1825553156

VIVIANE ALBUQUERQUE
Discente do curso de Farmácia
Matrícula n.°1615551012

QUÍMICA FARMACÊUTICA
ROTAS SINTÉTICAS DOS ANTIDEPRESSIVOS
“FLUOXETINA”

Trabalho de Conclusão de Disciplina, Química

Farmacêutica UFAR, apresentado ao Curso de
Graduação de Farmácia da UEZO como parte dos
requisitos para conclusão da disciplina, sob a
orientação da Prof. Dr. Daniel Gonzaga.

Rio de Janeiro
Janeiro de 2022
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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 5
2 OBJETIVOS 6
2.1 Objetivo Geral 6
2.2 Objetivos Específicos 6
3 FARMACOLOGIA DA FLUOXETINA 7
3.1 FARMACODINÂMICA 7
3.2 FARMACOCINÉTICA 7
4 ROTAS SINTÉTICAS 8
4.1 Rota Sintética Original (Prozac®, Eli Lilly) 8
4.2 Rota sintética para a produção da fluoxetina partindo da 2-
bromoacetofenona 9
4.3 Rota sintética para a produção da (R)-Fluoxetina (Sepracor) 11
5 CONCLUSÃO E CONSIDERAÇOES FINAIS 13
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 15
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1 INTRODUÇÃO
A depressão pode ser caracterizada como humor triste, vazio ou irritável
acompanhada de mudanças somáticas e cognitivas que afetam significativamente a
capacidade de uma pessoa funcionar. É importante que seja distinguida de uma
tristeza ou um luto normal. A depressão possui etiopatogenia multifatorial
(CORDIOLI ET AL, 2014)
Os aminoácidos envolvidos nos distúrbios originários da depressão são os
neurotransmissores: norepinefrina; serotonina e dopamina. A norepinefrina e a
dopamina possuem a mesma origem, o aminoácido tirosina. A tirosina é convertida
em L-DOPA e após outra reação, é transformada em dopamina, sendo internalizada
em vesículas e após um potencial de ação convertida em norepinefrina, seguindo
para ser liberada na fenda sináptica. Quando acontece o acumulo de
neurotransmissores na fenda sináptica, esse excesso é recaptado por canais
transportadores, e já internalizadas, são inativadas pela monoamina oxidase (MAO),
esse processo de recapção possibilita o reequilíbrio na fenda sináptica. O
neurotransmissor serotonina é derivado do aminoácido triptofano que sofre um
processo de descarboxilação sendo convertido em 5-Hidroxitriptofano (5-HT) e após
a internalização nas vesículas, a serotonina (5-HT) é liberada na fenda sináptica. Da
mesma forma que a norepinefrina e a dopamina, a serotonina em excesso é
recaptada pelo canal transportador e inativada pela MAO com o objetivo de
reestabelecer o equilíbrio (RANG & DALE, 2016).
O desequilíbrio desses neurotransmissores pode originar doenças, pela
complexidade, pela distribuição e pela correlação que eles exercem em
determinadas regiões do nosso cérebro (LÜLLMANN, HEINZ, 2017).
Nos tempos atuais, a indústria farmacêutica nos disponibiliza algumas classes
de antidepressivos, que tem por finalidade o equilíbrio da oferta desses três
neurotransmissores. A primeira classe é dos Antidepressivos Tricíclicos (ATC) e os
Inibidores da MAO (IMAO) e atuam nos três neurotransmissores sem seleção.
Atualmente os mais usados são os inibidores de recaptação de serotonina (SSRI);
inibidores de recapatção de norepinefrina (SNRI) e os inibidores de recaptação de
dopamina e norepinefrina (NDRI), por serem seletivos (LÜLLMANN, HEINZ, 2017).
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2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

Identificar qual rota sintética do fármaco fluoxetina possui atividade biológica mais
viável.

2.2 Objetivos Específicos

 Apresentar rotas sintéticas do fármaco fluoxetina;

 Analisar qual rota sintética possui o menor número de etapas;
 Analisar qual rota sintética tem o melhor rendimento;
 Analisar qual rota sintética tem maior facilidade de realização;
 Apresentar a relação estrutura/atividade do fármaco fluoxetina;
 Apontar qual rota sintética possui atividade biológica mais viável.
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3 FARMACOLOGIA DA FLUOXETINA

Como podemos ver na figura 1 abaixo, a fluoxetina é uma fenil-propilamina de

cadeia reta, não relacionada quimicamente e distinta farmacologicamente dos
antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos e outros.

Figura 1 - Fórmula estrutural

Fonte: Moysés, 2006.

3.1 FARMACODINÂMICA
“A fluoxetina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, e esse é
mecanismo de ação” (GUZE,1994). A fluoxetina praticamente não possui afinidade
com outros receptores tais como α1-, α2- e β-adrenérgicos, serotoninérgicos,
dopaminérgicos, histaminérgicos H1, muscarínicos e receptores do GABA (BULAS
MED, janeiro 2022).

3.2 FARMACOCINÉTICA
De acordo com a Associação Médica Americana, 1992 a fluoxetina tem uma
melhor absorção por via oral. E as concentrações máximas no plasma ocorrem
depois de aproximadamente 6 a 8 horas de uma dose inicial. A fluoxetina pode ser
administrada com ou sem alimento, já que com o alimento ocorre apenas um
pequeno atraso na velocidade de absorção, entretanto não afeta o seu grau. Para a
sua distribuição a fluoxetina se liga firmemente às proteínas do plasma. E as suas
concentrações plasmáticas estáveis são alcançadas após doses contínuas durante
várias semanas. Já as concentrações plasmáticas estáveis após doses prolongadas
são similares às concentrações obtidas em 4 a 5 semanas (SANDOZ, janeiro de
2022).
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Segundo a Associação Médica Americana, 1992 a fluoxetina é metabolizada no

fígado, sendo em parte metabolizada em norfluoxetina (desmetilfluoxetina),
metabólito ativo. A norfluoxetina e vários outros metabólitos não identificados são
excretados pela urina e nas fezes por mais de 30 dias. Como o fígado é o principal
local de metabolização da fluoxetina, seu comprometimento pode afetar a
eliminação da droga.  A meia-vida de eliminação da fluoxetina é de 4 a 6 dias e a de
seu metabólito ativo é de 4 a 16 dias (SANDOZ, janeiro de 2022).

4 ROTAS SINTÉTICAS

4.1 Rota Sintética Original (Prozac®, Eli Lilly)

Em 1982 a empresa Eli Lilly, responsável pelo desenvolvimento do Prozac®,
foi responsável por patentear a rota original para a síntese da fluoxetina (MOLLOY;
SCHMIEGEL, 1982). A rota de síntese original possui sete etapas e possui como
“ponto” de partida a acetofenona. Embora a fluoxetina seja comercializada na forma
de um sal do tipo cloridrato, essa primeira patente fornece uma via para a síntese de
outro sal, o oxalato de fluoxetina (WENTHUR; BENNETT; LINDSLEY, 2013).

Vejamos as etapas a seguir:

1. Ocorre a reação de Mannich, na qual a acetofenona é condensada com
formaldeído e dimetilamina para formar a β-dimetilaminopropiofenona.
2. A β-dimetilaminopropiofenona é reduzida com diborano em THF, convertendo
a cetona no álcool secundário racêmico.
3. É realizada, então, a substituição nucleofílica da hidroxila por um cloro,
através do tratamento de álcool secundário racêmico com cloreto de tionila e
ácido clorídrico gasoso em clorofórmio, formando N,N-dimetil-3-cloro-3-
fenilpropan-1-amine.
4. O N,N-dimetil-3-cloro-3-fenilpropan-1-amine é submetido a uma segunda
substituição nucleofílica, gerando o éter.
5. É realizada a desmetilação da amina terciária por meio de uma degradação
de Von Braun, na qual o éter é tratado com brometo de cianogênio para gerar
o derivado N-ciano.
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6. O derivado N-ciano é submetido a uma hidrólise básica, formando finalmente

a fluoxetina.
7. Por fim, é realizado o tratamento da amina livre com ácido oxálico em acetato
de etila.

Figura 2 - Adaptação.

Segundo a literatura, o rendimento total dessa rota sintética original,

desenvolvida pela empresa Eli Lilly, foi de aproximadamente 32% (MOLLOY;
SCHMIEGEL, 1982; VARDANYAN; HRUBY, 2016).

4.2 Rota sintética para a produção da fluoxetina partindo da 2-

bromoacetofenona
Em 1997, a empresa Eli Lilly patenteou uma segunda rota, porém, dessa vez,
o material de partida escolhido foi a 2-bromoacetofenona e a rota também conta com
sete etapas para a síntese do cloridrato de fluoxetina (EZQUERRA, 1997).

Vejamos as etapas a seguir:

1. A reação inicial consiste numa substituição nucleofílica para a formação da
benzoilacetonitrila através da adição de cianeto de sódio em DMF
2. A etapa seguinte trata-se de uma redução com boro hidreto de sódio em THF,
obtendo então o álcool secundário
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3. A nitrila do álcool secundário, posteriormente, também passa por uma reação

de redução onde formará o aminopropanol, porém, o agente redutor utilizado
é o borano-dimetilsulfeto
4. É realizada uma substituição nucleofílica aromática, onde o aminopropanol é
convertido em 3-fenil-3-(4-trifluormetilfenoxi) propanamina pela ação de 1-
cloro-4-(trifluormetil) benzeno como nucleófilo
5. Ocorre a formação do carbamato a partir da acilação de 3-fenil-3-(4-
trifluormetilfenoxi) propanamina com cloroformato de metila
6. Reduz-se o carbamato com hidreto de lítio alumínio para a formação da
fluoxetina
7. Por fim, é adicionado ácido clorídrico para a gerar o sal cloridrato de
fluoxetina.

Figura 3 - Adaptação

Neste caso, segundo a literatura o rendimento global da rota não foi fornecido
na patente (EZQUERRA, 1997; VARDANYAN; HRUBY, 2016).
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4.3 Rota sintética para a produção da (R)-Fluoxetina (Sepracor)

Em julho de 1997, a empresa que demonstrou interesse e foi responsável
pelos registros foi a Sepracor, atual Sunovion, teve a patente intitulada “Métodos
para o tratamento da depressão e de outros transtornos utilizando (R)-fluoxetina
opticamente pura e inibidor de monoamina oxidase” deferida. Porém, devido à
equipotência dos enantiômeros da fluoxetina como inibidores seletivos da
recaptação de serotonina, a Eli Lilly acabou não submetendo patentes para
estratégias de síntese enantiosseletiva. (YOUNG; BARBERICH; TEICHER, 1997).
        Esta patente foi desenvolvida pelos pesquisadores James W. Young, Timothy
J. Barberich e Martin H. Teicher, e conta com duas possíveis rotas. (YOUNG;
BARBERICH; TEICHER, 1997).
         A rota a seguir é composta por cinco etapas e parte do álcool
cinamílico, enquanto a segunda será apresentada posteriormente na síntese da
atomoxetina (YOUNG; BARBERICH; TEICHER, 1997).

Vejamos as etapas a seguir: 

1. A rota se inicia com uma epoxidação assimétrica de álcool cinamílico via
reação de epoxidação de Sharpless, gerando o epóxido.
2. Em seguida, épóxido é transformado no diol através de uma reação com
hidreto de sódio bis(2- metoxietoxi)alumínio (RED-Al). 
3. Posteriormente, Diol é mesilado, formando um bom grupo abandonador para
a etapa seguinte, onde a mesila será substituída pela metilamina para a
obtenção do aminoálcool (grupo abandonador). 
4. Na reação final da via, o grupo abandonador será submetido a um tratamento
com hidreto de sódio de modo a favorecer o ataque nucleofílico no 4-
cloro(trifluormetil)benzeno, que vai culminar na (R)-fluoxetina. 
5. Quando esta última foi cristalizada na forma de um sal de cloridrato, forneceu
um rendimento global de aproximadamente 38%. O enantiomero (S) pode ser
sintetizado da mesma maneira, desde que seja utilizado o (D)-(-)-tartarato de
dietila na reação de epoxidação assimétrica de Sharpless (GAO et al., 1987;
GAO; SHARPLESS, 1988; VARDANYAN; HRUBY, 2016).
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Figura 4 - Adaptação

Vejamos as etapas a seguir: 

1. A rota se inicia com uma epoxidação assimétrica de 2, via reação de
epoxidação de Sharpless, gerando o epóxido (3). 
2. Em seguida, 3 é transformado no diol (4) através de uma reação com hidreto
de sódio bis(2- metoxietoxi)alumínio (RED-Al). 
3.   Posteriormente, 4 é mesilado, formando um bom grupo abandonador para a
etapa seguinte, onde a mesila será substituída pela metilamina para a
obtenção do aminoálcool (5). 
4. Na reação final da via, 5 será submetido a um tratamento com hidreto de
sódio de modo a favorecer o ataque nucleofílico no 4-
cloro(trifluormetil)benzeno, que vai culminar na (R)-fluoxetina (1). 
5. Quando esta última foi cristalizada na forma de um sal de cloridrato, forneceu
um rendimento global de aproximadamente 38%. O enantiomero (S) pode ser
sintetizado da mesma maneira, desde que seja utilizado o (D)-(-)-tartarato de
dietila na reação de epoxidação assimétrica de Sharpless (GAO et al., 1987;
GAO; SHARPLESS, 1988; VARDANYAN; HRUBY, 2016).
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5 CONCLUSÃO E CONSIDERAÇOES FINAIS

Os derivados da fluoxetina são amplamente estudados e alguns deles são

atualmente comercializados como medicamentos para o tratamento de depressão,
doenças emocionais em geral e de outros transtornos que não a depressão. Em
geral, eles apresentam mecanismos de ação similares ao da fluoxetina, inibindo a
recaptação de neurotransmissores pelos seus respectivos transportadores. (Ganéo
Neto, Laerte 2021). Nos tempos atuais, a indústria farmacêutica nos disponibiliza
algumas classes de antidepressivos, que tem por finalidade o equilíbrio de três
neurotransmissores: Norepinefrina, dopamina e a serotonina. A primeira classe é
dos Antidepressivos Tricíclicos (ATC) e os Inibidores da MAO (IMAO) que atuam nos
três neurotransmissores sem seleção. Atualmente os mais usados são os inibidores
de recaptação de serotonina (SSRI); inibidores de recapatção de norepinefrina
(SNRI) e os inibidores de recaptação de dopamina e norepinefrina (NDRI), por
serem seletivos (LÜLLMANN, HEINZ, 2017).
Dentre os medicamentos à base de fluoxetina, O Prozac é o mais
amplamente utilizado. Prozac é o nome comercial dado ao cloridrato de fluoxetina,
um medicamento antidepressivo de origem sintética pertencente à classe dos
inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS/SSRI). Foi inicialmente
desenvolvido nos laboratórios da Eli Lilly na década de 70 e inserido no mercado a
partir de 1980, sendo o primeiro de sua classe a ser comercializado nos Estados
Unidos. A empresa Eli Lilly, responsável pelo desenvolvimento do Prozac®, foi
responsável por patentear a rota original para a síntese da fluoxetina (MOLLOY;
SCHMIEGEL, 1982). A rota sintética original da fluoxetina utiliza como material de
partida a acetofenona. De forma a utilizar diferentes reações como: condensação,
redução e substituição. A melhor rota será a sintética para a produção da (R)-
Fluoxetina (Sepracor), que após ser cristalizada, forneceu um rendimento maior de
38% e além disso, é a rota que possui menos etapas. Além dessa rota, existem
diversas outras estratégias descritas na literatura para a síntese da fluoxetina e dos
seus derivados, que abrangem desde reações enantiosseletivas famosas como a
epoxidação assimétrica de Sharpless, até reações mais sustentáveis, envolvendo
biocatálise. (GANÉO NETO, LAERTE,2021).
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O antidepressivo teve um grande aumento no número de vendas em 1998.

Seu sucesso foi muito grande, e com o passar dos anos, além do aumento no
número de vendas do Prozac, diversos derivados foram sendo também inseridos no
mercado, como a atomoxetina (Strattera®), utilizada no tratamento do Transtorno do
Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH), e a duloxetina (Cymbalta®), indicada
para tratar o Transtorno de Ansiedade Generalizada. Ao contrário do Prozac®, que é
comercializado na forma racêmica, os seus derivados são comercializados na forma
enantiomericamente pura. (GANÉO NETO, LAERTE,2021).
Foi possível concluir que Prozac, foi o primeiro antidepressivo a ser
comercializado nos Estados Unidos dentro da classe dos Inibidores Seletivos da
recaptação de Serotonina. No qual torna seu efeito inibidor ao se ligar a proteína
transportadora de serotonina. De forma a impedir a entrada do neurotransmissor de
volta ao neurônio pré-sináptico; produzindo assim mais estímulos ao organismo. O
que viabiliza alívio dos sintomas relacionados a depressão. Atualmente o Prozac,
assim como os outros derivados de Fluoxetina são amplamente utilizados ao redor
do mundo. Visto que vivemos em uma sociedade cada vez mais acometida por
problemas emocionais, psicossociais e psicológicos. O que tornam a presente
medicação sucesso em produção e vendas ao redor do mundo.
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6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Associação Médica Americana. Drogas usadas em transtornos de

humor. Assinatura de avaliação de medicamentos. Vol. 1. Chicago III; 1992. Drogas
psicofarmacológicas; pág. 32.

CORDIOLI et al, AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. Manual Diagnóstico e

Estatístico de Transtornos Mentais: DSM-5. Tradução: Maria Inês Corrêa
Nascimento et al. Revisão técnica Aristides Volpato Cordioli et al. - 5. ed. - Porto
Alegre: Artmed, 2014.

Cloridrato de Fluoxetina. Bulas Med, 2016. Disponível em:

https://www.bulas.med.br/p/detalhamento-das
bulas/1231634/farmacodinamica+cloridrato+de+fluoxetina.htm. Acesso em
11 de janeiro de 2022

Cloridrato de Fluoxetina. Sandoz, 2016 Disponível em:

https://www.sandoz.com.br/sites/www.sandoz.com.br/files/PF-Fluoxetina.pdf. Acesso
em: 11 de janeiro de 2022

EZQUERRA, J. Procedimento de preparación de N-metil-3-fenil-3-(ptrifluormetil-

fenoxi)propilamina. Depositante: Lilly, S.A. ES 2101654. Depósito: 24 jul. 1995.

GANÉO NETO, L. "Pílula da felicidade": síntese e legado da Fluoxetina.

Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2021. Disponível em:
<http://hdl.handle.net/11449/213673> Acesso em 13 de Janeiro de 2022

GUZE, B. H.; Gitlin, M. (1994). Novos antidepressivos e o tratamento da

depressão. 1994. Disponível em: https://cdn.mdedge.com/files/s3fs-public/jfp-
archived-issues/1994- volume_38-39/JFP_1994-01_v38_i1_new-antidepressants-
and-the-treatment-of.pdf.Acesso em: 11 de janeiro de 2022.

LÜLLMANN, HEINZ. Farmacologia: texto e atlas / Heinz Lüllmann, Klaus Mohr,

Lutz Hein; tradução e revisão técnica: Augusto Langeloh. – 7. ed. – Porto Alegre :
Artmed, 2017. Capítulo 14 e 28, páginas de 128-134 e 222-232

MOLOY, B. B.; SCHMIEGEL, K. K. Arloxyphenylpropylamines. Depositante: Eli

Lilly and Company. US 4314081. Depósito: 10 jan. 1974. MOYSÉS, Z. P. Efeito da
fluoxetina na reabsorção de água pelo rim. 2006. Disponível em:
 16

https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-20062007
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