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Sumário
CAPÍTULO 8 - REFERÊNCIAS........................................................................................ 91
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“Estudamos a CÉLULA para
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Ney Felipe Fernandes
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A NUTRIÇÃO ESTÁ
EVOLUINDO
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Como chegamos até aqui
sabemos que isso é apenas a ponta do iceberg mas não toda a nutrição.
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INFLAMAÇÃO E ESTRESSE
OXIDATIVO
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Inflamação e Estresse Oxidadativo
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no organismo. Diante da ocorrência cada vez mais crescente de doenças
pró-inflamatórias.
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A inflamação pode se dar por duas formas: substâncias que
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PRRs
DAMPS e PAMPs
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PAMPs (Padrões moleculares associados a patógenos) bacterianos
parede celular.
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Os PAMPs são bem adequados para o reconhecimento
classe
não próprias.
negativa.
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Na figura 2 podemos observar o TLR4 sendo ativado pelo LPS
substrato dela, o IKB. O IKB quando fosforilado não consegue ter força
para segurar o NF-kb no citosol, e assim o NF-kB que deveria estar preso
para não ir para o núcleo ativar a inflamação, pois NF-kb no núcleo induz
Citocinas Pró-Inflamatórias
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O TNF-α foi originalmente considerado como um fator
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NF-kB
O fator de transcrição nuclear kappa B, NF-kB (do inglês, nuclear
factor kappa B) foi descrito por Sem e Baltimore em 1986 como uma
proteína reguladora da expressão gênica de imunoglobulinas em linfócitos
B. Atualmente, sabe-se que este fator pode modular a transcrição de genes
ligados à resposta imunológica, tais como: citocinas IL- 1, 2, 6, 8, TNF-α, INF-α
e β, etc.
Existem duas vias descritas para a ativação do fator de transcrição
nuclear NF-kB: clássica (via canônica) e alternativa (via não-canônica). A via
clássica é a mais comum e está associada à expressão de genes relacionados
à inflamação, à resposta imunológica inata, à antiapoptose e à sobrevivência
celular. Já a via alternativa está associada à expressão de genes que atuam no
desenvolvimento e manutenção de órgãos linfóides secundários (linfonodos,
baço, tonsilas e placas de Peyer) [12, 13].
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Figura 4. Ativação do TLR4 [15]
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Na figura 6 temos a representação gráfica de um estudo de
que o estudo nos faz refletir é que não existe pessoa sem inflamação,
o NLRP3 está altamente ativo na semana do fast food, a célula sente uma
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Na grande maioria dos sujeitos uma dieta inadequada tem
a entrada rápida de calorias faz com que haja esse estresse oxidativo.
Imagine que muita energia faz com que a mitocôndria seja saturada de
Obesidade e Inflamação
A obesidade é definida pela Organização Mundial da Saúde
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os períodos de oferta de alimentação. Foi observado que o número de
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Figura 8. Tecido adiposo em magros e obesos
provocam a obesidade.
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Figura 9. Comparação entre padrões alimentares e gordura corporal [26]
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processados em comparação com uma dieta composta de alimentos não
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Figura 10. Dietas ultra-processadas versus não-processadas [27]
conflitantes.
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Figura 11. Origem Molecular das DCNT [29]
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Vários estudos mostraram que a hiperinsulinemia, uma consequência de
numerosos estudos têm mostrado uma relação de DMT2 com maior risco
de Alzheimer [31].
2008 a 2010 foi gasto mais de 200 milhões de dólares com a obesidade no
câncer segundo INCA. Em ordem de que 35% das causas de câncer tem
Figura 12. Distribuição dos tipos mais frequentes de câncer segundo a faixa etária
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Figura 13. Comparação dos diferentes tipos de câncer entre os sexos [34, 35]
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Imediatamente é preciso instruir as pessoas, a faculdade deve ser formadora
obesidade, devemos:
ciclo fome-saciedade
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• a insulina não sinaliza (mais lipólise = aumento de FFA, mas sem
mitocôndria saudável)
obesidade.
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Estresse oxidativo
dano induzido por radicais livres em estresse oxidativo foi confirmado como
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doenças cardiovasculares e inflamatórias, cataratas e câncer. Foi avaliado
que o estresse oxidativo está correlacionado com mais de 100 doenças, seja
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Figura 16. Radical livre e Antioxidante
manutenção do atleta.
Nrf2
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Figura 17. Nrf2 como fator na longevidade [37]
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desempenha um papel importante na redução da resposta inflamatória. O
(LPS) de NF-κB pode ser atenuada por ativadores químicos (por exemplo,
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Figura 18. Artigos que indicam que o aumento de Nrf2 atua na prevenção
e tratamento de doenças
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NRf2 e Doenças Neurodegenerativas
A repressão induzida pelo Nrf2 do sistema inflamatório tem implicações
generalizadas. A inflamação crônica está na etiologia de várias doenças humanas
degenerativas e promove a patogênese e progressão da doença auto-imune,
asma, neurodegeneração (por exemplo, doença de Parkinson e Alzheimer),
fibrose pulmonar, osteoartrite, colite, insuficiência renal, doença cardiovascular,
aterosclerose e câncer. A neuroinflamação crônica é comumente associada
a doenças neurodegenerativas e é atribuída à atividade microglial defensiva
descontrolada. As microglia promovem a cura do cérebro através da remoção
de patógenos e detritos celulares; e os neurônios danificados liberam estímulos
químicos que provocam a expansão do pool microglial em resposta ao estresse
inflamatório e isto, por sua vez, promove mais morte neuronal, neuroinflamação
crônica e neurodegeneração
Um medicamento agonista de Nrf2, Tecfidera foi indicado no tratamento
de esclerose múltipla recorrente-remitente, pois o fumarato de dimetila (substância
ativa) demonstrou regular positivamente os genes antioxidantes dependentes de
nrf2 nos pacientes.
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antioxidantes e anti-inflamatórias.
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Figura 21. Exercícios e compostos bioativos parecem ativar Nrf2
afetando assim Nf-kB.
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Como eu identifico a inflamação no meu paciente? Podemos
Enzimas antioxidantes
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NUTRIÇÃO
MOLECULAR
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Figura 23. Esquema representativo das interações gene - nutriente
na genômica nutricional
Expressão gênica
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Nutrigenética
cibus est aliis fuat acre venenum” (“o que é alimento para um é para
Caro (99 a.C.-55 a.C.). A nutrigenética tem como foco o estudo dos
(CBA).
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MEU DNA responde ao alimento”. A primeira vez que esse termo foi
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Conceitos básicos
específicas:
1) região regulatória
2) região codificadora
ou seja, todas as outras diferenças como a cor dos olhos, tipo sanguíneo, composição
corporal e risco para desenvolvimento das DCNT são determinadas por 0,5% de
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micro e compostos bioativos dos alimentos
SNP
de uma letra na composição, onde o SNP mais estudado é o que faz substituição de A
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Figura 25. SNPs
(mutacao)
E SE EU TIVESSE UM POLIMORFISMO?
Em um gene…
• “Queimador de gordura”?
• “Produtor de mitocôndria”?
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No artigo intitulado “Polimorfismo promotor do fator de necrose tumoral
alfa do gene 308: uma análise da associação com a saúde e a doença” foi demonstrado
que:
no intron 1 do gene FTO afetam os níveis de transcrição primária” onde aborda sobre
o FTO (Fat mass and obesity associated), esse gene associado a nossa capacidade
E a partir daí, quando você começa a entender os SNPs e como eles podem
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atrapalhar, consegue verificar que temos várias proteínas que são responsáveis pela
longevidade e podemos não ter elas saudáveis, porque desde o nascimento está
início e risco de doença de Parkinson” foi verificado que a PGC1 alfa (proteína mais
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leptina, mas sim, no receptor do hipotálamo [48, 49, 50].
se for conduzido como o estudo fez, utilizando uma dieta baixa em caloria, é verificado
uma melhora nas pessoas com essa variância genética, ou seja, o controle é feito
com restrição calórica. A nutrigenética é isso. Vamos ver como a nutrigenômica irá
Nutrigenômica
Nature em 2003, o artigo “Nutrigenomics: goals and strategies’ podemos ver como
ao meio externo. Por exemplo, quando você ingere um alimento saudável, seu DNA
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um ponto e diz: “cansei, você não me escuta, eu fiz tudo o que eu podia”.
ela pode ser utilizada na redução do risco do desenvolvimento das DCNT [52]. Os
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1. Nutrientes e compostos bioativos atuam sobre o genoma humano, direta
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Diretamente
gene(s) alvo. Na figura abaixo, observamos que um ligante de PPAR, como poderia
ser um Ômega 3, ativa o PPAR que está no citosol e vai para o núcleo produzir por
exemplo uma proteína que diminui o colesterol. Exemplos de nutrientes que podem
atuar dessa maneira incluem ácido retinoico, calcitriol, ácidos graxos de cadeia curta
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Figura 26. Mecanismo direto pelo receptor PPAR
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Indiretamente
CBA não se desloca diretamente para o núcleo, mas ativa uma cascata de sinalização
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Figura 27. Polifenol com ação na relação Nrf2/KEAP1
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Epigenética
O termo epigenética foi usado pela primeira vez em 1942, por Conrad H.
Waddington para definir “o ramo da biologia que estuda as interações causais entre
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alteração da sequência de DNA, e que são herdadas mesmo na ausência do sinal ou
evento que as iniciou.
O que a ciência tem nos dito atualmente é que não somos escravos da nossa
genética. Nossa genética existe e às vezes ela não vai mudar, mas os fatores externos
podem moldar os nossos resultados. Por exemplo, se eu tiver uma variante em um
gene tipo um FTO (obesogênico), mas meus pais me colocam nos esportes desde
criança, me oferecem uma boa alimentação, o resultado disso é o silenciamento do
gene. Vamos falar sobre isso com os compostos bioativos, onde genes carcinogênicos
são silenciados pela ingestão de brócolis.
Para um evento ser considerado epigenético ele tem que cumprir com dois
requisitos: ser hereditário e ser reversível.
“Nem sempre você é o que você come. Às vezes você é o que sua mãe
comia”.
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Envolve:
• Metilação DNA <- Principal e mais estudado entre mamíferos
• Modificação em histonas (metilação, acetilação, desacetilação,
ubiquitinação,etc)
• MiRNA (RNAs não codificantes que atuam como fatores pós
transcricionais)
• Adição de grupamentos metil em Citosinas das regiões promotoras
• O fator de transcrição não consegue se ligar ao DNA metilado
• Silenciamento do gene
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ALIMENTOS FUNCIONAIS E
COMPOSTOS BIOATIVOS
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No japão, em 1980 surgem os “alimentos designados para uso especifico
de saúde” ou foods for specified health use (FOSHU). A legislação define “alimentos
com propriedade funcional”, popularmente denominado “alimento funcional”.
Os alimentos funcionais se caracterizam por oferecer vários benefícios
à saúde além do valor nutritivo inerente à sua composição química, podendo
desempenhar um papel potencialmente benéfico na redução do risco de doenças
crônicas degenerativas [53]
Podemos perceber que tem algo aqui que está além de macro e
micronutrientes. Os compostos bioativos (fitoquímicos das frutas e vegetais)
são essa fração do alimento que influencia o DNA, por exemplo, a canela
possui o cinamaldeído que atua no núcleo influenciando a ativação do GLUT4.
Nutracêuticos
O nutracêutico refere-se a um alimento ou parte de um alimento que fornece
benefícios médicos e de saúde (incluindo prevenção e/ou tratamento de doenças).
Esses produtos possuem nutrientes isolados, em cápsulas e suplementos dietéticos,
produtos com benefícios, à base de plantas e alimentos processados (como cereais,
sopas e bebidas) [54, 55]. Vários nutracêuticos podem ser produzidos através de
métodos fermentativos com o uso de microrganismos.
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Fitoterapia
O termo Fitoterapia deriva do grego therapeia, tratamento, e phyton,
vegetal, e diz respeito ao estudo das plantas medicinais e suas aplicações na cura
das doenças.
Há milhares de anos, o homem vem utilizando os recursos da flora no
tratamento de diversas patologias. Há relatos, por exemplo, do uso de plantas com
finalidades terapêuticas por volta de 3.000 a.C. na obra Pen Ts’ao do chinês Shen
Nung [58]. No ano 78 d.C., o botânico grego Pedanios Dioscorides descreveu cerca de
600 plantas medicinais, além de produtos minerais e animais no tratado De Materia
Medica [59, 60].
O composto bioativo é facultativo (relacionado com life essential =
longevidade, vida útil). Nós não esperamos a cura da pessoa, é uma abordagem
relacionada à longevidade, enquanto a fitoterapia é o tratamento por meio das plantas.
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Tabela 2. Classes de alimentos funcionais
Gorduras
As gorduras, também chamadas de ácidos graxos, são cadeias de
hidrocarbonetos com um grupo carboxil em uma extremidade e um grupo metilo
na outra. A reatividade biológica dos ácidos graxos é definida pelo comprimento da
cadeia do carbono e pelo número e posição de quaisquer ligações duplas presentes.
Enquanto os ácidos graxos saturados não contêm ligações duplas dentro
da cadeia de acilo, os ácidos graxos insaturados contêm pelo menos uma ligação
dupla. Quando duas ou mais ligações duplas estão presentes, os ácidos graxos
insaturados são chamados de PUFA.
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Figura 29. Saturações em moléculas de ácido graxo
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Os ácidos graxos monoinsaturados (MUFA) mais comuns na nutrição diária
são o ácido oleico, seguido pelo ácido palmitoleico, e o ácido vacinal. Além disso, o
ácido oleico representa o MUFA mais alto fornecido na dieta (~90% de todo o MUFA).
O Instituto Nacional de Medicina, o Departamento de Agricultura dos Estados Unidos,
a Autoridade Européia de Segurança e Alimentação e a Associação Americana de
Diabetes não fazem recomendações dietéticas para o MUFA.
Em contraste, a Academia de Nutrição e Dietética assim como a Associação
Canadense de Dietética recomendam 20% de MUFA do consumo total diário de
energia, enquanto a Associação Americana do Coração estabelece um limite de
20% de MUFA em suas respectivas diretrizes. Uma razão para as recomendações
específicas do MUFA pode ser seu benefício potencial na prevenção primária e
secundária de doenças cardiovasculares.
EPA x DHA
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inflamatório , o que já predispõe a uma dieta pró-inflamatória. A
ingestão dietética ideal da relação n-6 : n-3 deve ser em torno de 1-4
10 : 1 a 20 : 1
Ômega 3 e Performance
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• Atenuação de Sintomas de asma induzida pelo exercício (AIE): Atletas de
corrida, que fazem planilhas de exercício, treinamento ao ar livre, exposição ao frio.
• Inflamação Muscular: em excesso é ruim
• Fadiga Muscular
• Expressão Gênica
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Figura 30. Dieta rica em gordura atenua a expressão de PPAR’s
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Figura 31. Séries de PUFAs
Ômega 3 na Inflamação
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Figura 32. Ômega 3 e Ômega 6 utilizam a mesma família de enzimas
COX e LOX
Pela figura 32, podemos observar que pela utilização da mesma via de
50
enzimas, a oferta de muito ômega 6, não “sobra” enzima disponível para o ômega 3.
Em suma, a ingestão adequada das duas séries de ácidos graxos (w3 e w6) garante o
equilíbrio necessário ao controle dos processos de coagulação e de inflamação.
Em um estudo recente, o pré tratamento com ômega 3 inibiu a fosforilação
de NFkb e declinou a atividade, ou seja, as células tratadas com ômega 3 demonstraram
significativo declínio em RNAm de TNFa e expressão proteica desse marcador [62,
63, 64].
Em outro estudo publicado em 2015, o grupo tratado com ômega-3 teve a
expressão reduzida de NF-kB em comparação com os demais grupos. Esse estudo
fornece evidência de que a suplementação com ômega 3 pode melhorar a inflamação
em pacientes com anemia falciforme [65].
Entre outros títulos temos: “Inflamação descontrolada participa no
desenvolvimento de doenças de origem inflamatória”; “A suplementação com EPA +
DHA demonstra declínio de genes envolvidos na via de NF-kB”; “TNF-a declinou com
administração de EPA+DHA”. Um aumento na relação de Ômega 6 está envolvido no
aumento de distúrbios inflamatórios crônicos como esteatose hepática não alcoólica,
distúrbios cardiovasculares, obesidade, inflamações intestinais, artrite reumatóide e
Alzheimer” [66, 67, 68].
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Azeite de Oliva
O azeite de oliva possui como composição 80% de Ômega-9 e mais de 30
tipos de polifenóis, carotenóides e vitamina E. Além do ácido oléico, o azeite de oliva
contém uma série de compostos bioativos como os polifenóis que são especialmente
proeminentes no azeite de oliva virgem e extravirgem, mas não no azeite de oliva
refinado [69, 70].
Um polifenol essencial do azeite de oliva é a oleuropeína (um composto que
gera tirosol e hidroxitirosol), que representa aproximadamente 80% do conteúdo
fenólico do azeite de oliva e é um potente catador de radicais superóxidos e inibe a
oxidação do LDL [71, 72].
Um estudo publicado em 2013 demonstrou que a ingestão de 4 colheres
de sopa de Azeite de Oliva ao dia por 5 anos promoveu uma redução de 30% dos
eventos cardiovasculares [73]. Em indivíduos obesos a ingestão prévia de MUFA e
PUFA suprimiu o apetite nas refeições [74]. Em roedores 600 mg/kg/dia de MUFA
diminuiu a ingestão de alimentos na dieta e diminui peso corporal [75].
Segundo a metanálise de 2014, o consumo elevado de azeite de oliva
resultou em redução de 28% dos eventos cardiovasculares e 40% de AVC. Efeito
esse não observado com MUFA isolado. O consumo de 50 gramas por dia ou mais
de azeite de oliva extravirgem observou uma redução significativa do risco tanto de
eventos cardiovasculares combinados quanto de derrame primário [76].
Linhaça
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Óleos vegetais, que podem ser definidos como óleos compostos
principalmente de glicerídeos de ácidos graxos sendo obtidos somente de fontes
vegetais. O óleo obtido a partir da semente da planta de Linum usitatissimum L. é
conhecido por suas quantidades consideráveis (> 50% da gordura total) da α - ácido
linolênico (ALA).
peso corporal. Os óleos vegetais ricos em ALA podem ser usados em um ambiente
doméstico (em conjunto com dieta) para elevar EPA em tecidos a concentrações
[77, 78].
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comparáveis com as associadas com a suplementação de óleo de peixe [77, 78].
Um estudo Duplo-cego randomizado com 56 participantes utilizaram 3
gramas de óleo de linhaça ou 3 grama de ácido oléico (em cápsulas) por 12 semanas.
Foi verificado que o óleo de linhaça aumentou em 60% EPA e em 25% o DPA [79].
• Ingerimos mais ômega 6 do que ômega 3, mas vamos tentar alterar isso.
Ao final, veremos como na prática fazemos isso com os pacientes.
• Esse desbalanço promove uma “inflamação basal” e ROS (Lembre-se:
atletas tem esses índices naturalmente elevados)
• O aumento da ingestão de ômega 3 parece estar correlacionado a
melhora desse quadro
• DHA está mais relacionado aos aspectos físicos enquanto EPA está
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Fitoquímicos
Classificações
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Polifenóis
Os polifenóis representam um grande grupo de pelo menos 10.000
compostos diferentes que contêm um ou mais anéis aromáticos com um ou mais
grupos hidroxila ligados a eles, abundantes na maioria das frutas e vegetais como
metabólitos secundários de plantas. Os polifenóis mais comuns são os flavonóides e
os ácidos fenólicos, envolvidos na defesa contra diferentes tipos de estresse.
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Figura 35. Polifenóis são benzenos hidroxilados
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Esses compostos oferecem proteção contra espécies reativas de oxigênio
(ROS) e nitrogênio, luz UV, patógenos, parasitas e predadores de plantas. Além disso,
eles contribuem para as propriedades organolépticas das plantas, dos alimentos e
dos cosméticos.
Os polifenóis dietéticos estão predominantemente presentes em formas
glicosiladas com um ou mais resíduos de açúcar conjugados a um grupo hidroxila ou
ao anel aromático (flavonóides são uma exceção notável). Isto representa a principal
razão de sua baixa absorção no estômago, já que apenas alguns glicosídeos podem
ser absorvidos no intestino delgado, os demais são absorvidos por difusão passiva no
cólon. Em comparação com o intestino, o cólon não absorve facilmente os polifenóis.
Isto também leva a tempos de absorção mais longos, que podem ser de até 9 h.
A eficiência dos polifenóis absorvidos pelo cólon atinge apenas 15%-20%
do conteúdo total de polifenóis sendo absorvido no intestino. Os glicósidos em fontes
alimentares de polifenóis permitem assim uma absorção mais rápida e mais eficiente
dos polifenóis. Entretanto, algumas isoflavonas mostraram absorção superior a suas
formas glicosiladas. As isoflavonas representam os polifenóis mais bem absorvidos
junto com o ácido gálico, seguidos por catequinas, flavanonas e glucósidos de
quercetina. Os polifenóis são após a ingestão submetidos a três tipos principais de
conjugação: metilação, sulfatação e glucuronidação.
Resveratrol
55
Um composto não-flavonóide de polifenóis, é encontrado em várias
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O resveratrol pode inibir os distúrbios inflamatórios através das mudanças
na microbiota intestinal e seus metabólitos microbianos podem reduzir os níveis
aumentados de ROS, ativar a sinalização Nrf2 e melhorar o estresse oxidativo.
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Resveratrol atua:
• Aumentando a razão bacteroidetes/FIrmicutes (o obeso tem razao
menor +firmicuutes)
• Aumento de Lactobacillus e Bifidobactérias
• Redução de Enterococcus Faecalis
• Ativando Nrf2
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A SIRT1, uma proteína tão importante para a longevidade, o resveratrol
mantém essa proteína estável. A nutrição chegou nesse ponto, podemos dizer como
o composto age e em qual proteína.
57
expressão de proteínas chamadas FNDC5 e UCP2 de biogênese mitocondrial, ou
seja, o músculo é estimulado a liberar uma miocina (como uma adipocina, mas do
músculo), a IRISINA, que têm capacidade em converter tecido adiposo branco em
tecido adiposo marrom.
A indução da expressão do gene FNDC5 pode levar a uma maior
concentração de irisina e consequente aumento da termogênese, com maior
atividade das proteínas desacopladas (UCPs). O aumento do gasto energético através
da termogênese pode induzir a perda de peso dos indivíduos [83]. Esse mecanismo
descoberto pelos pesquisadores foi algo tão surpreendente, que essa proteína foi
nomeada como Irisina, do grego, deusa da mensagem [84].
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Figura 40. Resveratrol e a expressão de FNDC5 e UCP2
integral e vinho (faltou a fruta in natura, a uva). Para quem gosta de manipulação, os
resultados demonstraram o melhor resultado com o uso do suco de uva integral [85]
Além disso, o resveratrol protege o rim diabético atenuando o estresse
oxidativo mediado pela hiperglicemia e as citocinas inflamatórias renais através da
sinalização Nrf2-Keap1 [86]. Aconteceu o experimento com ratos machos, onde a
diabetes foi induzida por dose única de estreptozocina (50 mg/kg) via intraperitoneal
e administrado o resveratrol (5mg/kg/dia) via oral por 30 dias [87, 88].
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Existe resveratrol nas formas trans-resveratrol e cisresveratrol nos sucos
comerciais produzidos no Brasil, comercializados em Santa Maria. Há diferenças
na concentração dos polifenóis totais e resveratrol entre os sucos comerciais, o
que demonstra os diferentes processamentos empregados para a formulação dos
sucos. O suco de uva é uma fonte alternativa de resveratrol para os abstêmios, pois
a concentração de trans resveratrol nos sucos de uva elaborados no Brasil variou de
0,19 a 0,90 mg.L-1 de suco de uva [90].
A recomendação a respeito do consumo de vinho tinto segundo a American
Heart Association é de 90 a 120 mL de vinho/dia, enquanto pela OMS indica no máximo
0,5g/kg de álcool etílico/ dia. O vinho tem 10 a 12% de álcool , logo 1 taça de 180 ml tem
aproximadamente 18 a 20g de álcool. Sabe-se que o consumo junto com as refeições.
Antocianinas
As antocianidinas ocorrem naturalmente como glicósidos denominados
antocianidinas, como corantes universais de plantas, representam os membros mais
proeminentes do grupo dos bioflavonóides, com mais de 600 estruturas moleculares
de antocianidina foram identificadas até hoje [91].
Com o nome de origem em grego (anthos - azul), principalmente porque elas
fornecem os tons vermelho, roxo e azul de várias frutas, vegetais, grãos de cereais e
flores, mas esta cor das antocianidinas é dependente do pH.
Devido a seus múltiplos efeitos biológicos, as antocianinas podem
desempenhar um papel na melhoria das qualidades promotoras de saúde dos
59
alimentos e as principais fontes de antocianinas incluem chás, mel, vinhos, frutas
como maçãs, bagas; vegetais como beterraba e cebola; nozes, azeite de oliva, cacau
e cereais [92].
Os principais representantes do grupo das antocianinas constituem
a delfinidina, pelargonidina, malvidina, cianidina e petunidina e a ingestão diária
estimada de antocianinas varia entre 500 mg a 1 g, no entanto, pode facilmente atingir
vários gramas quando um indivíduo está consumindo suplementos flavonóides como
extratos de sementes de uva, ginkgo biloba, ou picnogenol. As antocianinas são muito
pouco absorvidas, porém, todos os metabólitos podem não ter sido identificados,
resultando em uma subestimação de sua biodisponibilidade [93].
(ácido cinâmico aumenta a produção de bile, pois auxilia na digestão e
emulsificação de gorduras). Lembrando que a diferença entre consumo moderado e
exagerado pode significar a diferença entre prevenir e aumentar a mortalidade.
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Figura 42. Nrf2 e Nf Kb como alvo das Antocianinas
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Açaí
Palavra de origem Tupi Guarani “Yasai” que significa “fruta chorona”,
pela disposição em que as frutas estão e pelo sumo que ela possui; o açaí sempre
foi relacionado a uma fruta calórica, porém ao analisar a composição nutricional
verificamos que 100 gramas de açaí in natura possui 70 calorias e 4 gramas de
carboidrato, sendo 3 gramas fibras alimentares. No Brasil não comemos açaí com
61
toppings, comemos toppings com açaí; e é por isso que o açaí chora, não pelo formato
da fruta mas como consumimos.
Algo interessante é que independente do estado do açaí, seja durante o
amadurecimento, na polpa ou congelado: o açaí tem as duas principais antocianinas,
cianidina 3-O-glucosídeo e cianidina 3-O-rutinosida como principais compostos
antociânicos [97, 98].
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Figura 44. Estrutura da antocianina
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Figura 45. A pelargonidina-3-O-glucósido (P3G) do morango
63
Algo muito particular do Açaí é a presença de Velutina, uma flavona única
encontrada na polpa do açaí, com uma capacidade superior de inibir NF-kb [103].
Efeitos na redução do fator de necrose tumoral lipopolissacarídeo proinflamatório da
citocina TNFα e produção de interleucina IL 6 foram avaliados em um estudo publicado
em 2012. A velutina apresentou a maior potência entre todos os flavonoides na
redução da produção de TNF-α e IL-6. Este composto inibiu efetivamente a expressão
de citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-6 em baixos níveis de micromole, inibindo a
ativação de NF-κB e a fosforilação p38 e JNK.
Mas a inflamação não é boa para hipertrofia? Vamos separar o joio do
trigo. Temos a inflamação aguda (hipertrofia, queimadura, trauma) e a inflamação
cronica (forma silenciosa que queremos evitar). O medo das pessoas em ingerir
nutrientes anti inflamatórios eh por pensar que pode cortar os efeitos da hipertrofia,
mas não faz sentido, eh bem pelo contrário, vamos analisar um estudo com curcuma:
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Os pesquisadores fizeram uma lesão no músculo da mastigação dos
ratinhos, o masseter e depois administraram a curcumina [104]. A curcumina é o
primeiro exemplo de um agente farmacológico com um efeito potente no estímulo da
regeneração muscular após um trauma. Lesões musculares localizadas, bem como
difusas, poderiam ser tratadas com curcumina. Uma reparação muscular melhorada
seria benéfica não apenas no trauma muscular, mas também na cirurgia reconstrutiva
e em lesões relacionadas ao esporte. Esse estudo avaliou essa lesão (figura x abaixo),
com administração de 10 mcg de curcuma e observou um nível de regeneração. Com
a administração de 20mcg obteve regeneração maior, mas com 40 mcg desceu (faixa
de hormese).
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Sobre os manipulados, os polifenóis têm dose que variam de 250 - 500mg,
entre os principais como resveratrol, curcumina, quercetina e genisteína (Quercetina
= Biodisponibilidade 20 a 50% dose / Catequinas = <2% da dose).
Glicosinolatos
Desde os anos 80, sabia-se que o consumo de vegetais verdes e amarelos
(grupo das brássicas e crucíferas: vegetais de folhas verdes, couve, couve-flor,
brócolis, couve-de-bruxelas, etc.) estava relacionado a uma redução do risco de
desenvolvimento de certos tipos de câncer. Mais tarde, estudos mostraram que
essas moléculas eram substratos de glutationa S-transferase (GST), tornando-se
potenciais agentes protetores contra o desenvolvimento do câncer.
Os glucosinolatos são uma família de metabólitos secundários derivados
de aminoácidos caracterizada pela presença de três moléculas: grupo β-D-tioglicose,
um grupo sulfato e uma cadeia lateral de aminoácido. Existem pelo menos 16
tipos diferentes de glicosinolatos, como Glicorafanina, Glicoiberina, Glicoalissina,
Progoitrina, Gliconapina, etc.
Quando a planta que contém glucosinolatos é mecanicamente danificada
(cortada, mastigada ou cortada), ou está sob condições de estresse, como uma
infecção bacteriana ou fúngica, uma hidrolase chamada mirosinase (tioglucoside
glucoidrolase), que geralmente é separada em um compartimento diferente, é liberada
para interagir com moléculas de glucorafanina para hidrolisá-la.
A atividade da mirosinase aumenta com a mastigação e diminui com a
65
exposição ao calor quando os legumes são cozidos antes de comer, favorecendo a
presença de glucorafanina e a diminuição da disponibilidade de sulforafano quando
os vegetais são cozidos antes do consumo. Entretanto, a atividade da mirosinase não
se encontra apenas nas plantas, ela também poderia ser encontrada uma atividade
equivalente em mamíferos microbiota tioglucosidases do intestino inferior, permitindo
a hidrólise da glucorafanina e a absorção de sulforafano [107].
Tabela 4. Glicosinolatos
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Figura 47. Glicosinolatos
divide, mais encurta o telômero (prazo de validade) e a célula tem o mecanismo para
se replicar, mas pode dar defeitos. Já a célula cancerígena é eterna, o telômero é
infinito, não encurta [108].
Portanto, a telomerase tem sido reconhecida como um fator relevante que
distingue o câncer das células normais, uma vez que ou é indetectável ou tem baixo
nível de atividade em células somáticas normais [109, 110].
Além disso, o envelhecimento e os radicais livres estão associados à redução
dos telômeros, fenômeno conhecido como encurtamento telomérico. A telomerase,
enzima que catalisa a adição de bases nitrogenadas em sequências repetitivas nas
extremidades dos cromossomos, ajuda a regenerar telômeros.
Devido à ausência de ação da telomerase em muitas células somáticas, o
comprimento do telômero vai encurtando a cada divisão celular, até a célula entrar
em senescência [111] O encurtamento dos telômeros está associado a maior risco
de aterosclerose, câncer de mama, diabetes mellitus e hipertensão arterial [112].
Mulheres com maior estresse psicológico apresentaram maior estresse oxidativo e
maior taxa de encurtamento dos telômeros [113].
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Figura 48. Telômeros nas extremidades dos cromossomos
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parece manter o balanço entre estrogénio/ testosterona equilibrada, podendo talvez
nas mulheres, com síndrome pré-menstrual,ajudar a manter a testosterona na sua
forma ativa livre, promovendo uma melhora na libido e no humor.
O Indol-3-Carbinol pode promover ação antineoplásica em cânceres de
mama, ovários e da próstata, devido à inibição de um tipo de estrogênio (16-alfa hidroxi-
estrona) que causa danos no DNA inibindo a apoptose das células cancerígenas, e,
deste modo, promovendo a proliferação destas células tumorais, podendo chegar a
gerar metástase, que é a disseminação do câncer para outros órgãos.
Sulforafano
O sulforafano (SFN), um isotiocianato derivado de vegetais crucíferos,
é um composto bioativo comum que tem a capacidade de inibir as deacetilases
históricas do tipo I e II (HDAC), e é também um agente antioxidante, anticancerígeno
e quimioterápico.
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No estudo referenciado em 2012 com repressão epigenética, a miostatina
(MSTN; anteriormente chamada fator de diferenciação de crescimento 8, GDF8) é um
membro da superfamília de fator de crescimento transformador-β (TGF-β) é um potente
inibidor do crescimento do músculo esquelético. Essa nova (ou singular) atividade
farmacológica dos SFN em células satélites podem permitir o desenvolvimento
de abordagens para enfraquecer a via da miostatina, em terapias para desordens
musculares ou melhora da produção de novas fibras musculares [114].
Um novo modo de repressão epigenética do MSTN pelo composto bioativo
SFN, ou seja, em desordens musculares que podem ocasionar perda de massa
muscular (idosos) podem ser evitadas com índices menores de miostatina [115].
Comer um brócolis seria melhor que tomar uma dose de whey? Não, mas
hábitos de consumo e em nosso dia a dia poderia ser muito interessante. Por último,
as doses de manipulação seriam de Indol 200mg e Sulfurafano 8mg
Carotenoides
Chegamos ao terceiro grupo dos compostos bioativos, e uma característica
muito importante sobre os carotenóides é que possuem uma meia vida longa, temos
o beta-caroteno, alfa-caroteno e criptoxantina com até 12 dias, a luteína e zeaxantina
de 33 a 61 dias e o licopeno de 12 a 33 dias. Com essa informação podemos ficar mais
sossegados com a frequência do consumo, pois isso está relacionado com o caráter
68
Licopeno
O licopeno, um pigmento vermelho membro da família dos carotenóides,
é predominantemente encontrado em várias frutas como goiaba, toranja rosa e
tomate. Evidências de estudos de controle de casos e coorte sugerem que altos
níveis de ingestão de licopeno na dieta estão associados a um menor risco de câncer
de próstata e proliferação celular [116].
Embora o licopeno de fontes vegetais naturais exista predominantemente
na configuração all-E, representando mais de 90% do licopeno total, os tecidos da
próstata contém 79 a 88% do licopeno total como isômeros Z. Esta diferença sugere
que os isômeros Z podem ser biologicamente mais ativos do que os isômeros all-E.
Encontramos o licopeno em diversos alimentos, não somente nos vermelhos, como
estamos acostumados a estudar [117].
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Estudos mostram que o licopeno inibe a sinalização de IGF-I e androgênio
na próstata normal de rato e em modelos de câncer de próstata de rato. A hiperplasia
benigna da próstata é a quarta doença mais comumente diagnosticada em homens
idosos é uma doença crônica que afeta mais de 50% dos homens de 60 anos e atinge
aproximadamente 90% aos 85 anos de idade. É a razão mais comum de sintomas do
trato urinário inferior na mesma faixa etária [118].
A finasterida é um conhecido inibidor de 5a-redutase (enzima que converte
testosterona em dihidrotestosterona DHT) usado para tratamento, mas pode causar
efeitos adversos como ginecomastia, comprometimento do crescimento muscular e
miopatia grave devido a sua semelhança estrutural com os hormônios esteróides.
69
Figura 49. Licopeno e a 5-alpha-redutase
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Figura 50. Conversão de colesterol em testosterona
Melancia
A melancia é uma valiosa fonte de antioxidantes naturais com especial
70
Citrulina
A citrulina é um aminoácido que é metabolizado a L-arginina e, quando
administrada oralmente, é mais eficaz para melhorar as concentrações plasmáticas
porque é não o substrato de arginases hepáticas ou intestinais. A L-arginina é
um aminoácido semi-essencial que desempenha papéis fisiológicos críticos no
desenvolvimento muscular e na desintoxicação da amônia; e tem sido investigado para
uso terapêutico em uma ampla variedade de condições patológicas e é comumente
usado como suplemento nutricional ergogênico [122].
Estudos clínicos em adultos mostraram que a suplementação com arginina,
administrada na forma de arginina ou de seu precursor, a citrulina, melhorou a
hemodinâmica pulmonar em adultos com hipertensão pulmonar [123].
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Figura 51. Citrulina no processo de remoção da amônia
Canela
A canela (3-fenil-2-propenal) é o principal constituinte do óleo essencial
da casca da canela isolada das árvores de canela. É um composto de especiarias na
canela e tem sido amplamente utilizado como componente em perfumes, fungicida e
aromatizante em alimentos. A canela é um derivado carbonílico não saturado α,β com
um anel de benzeno mono-substituído. Sabe-se que a canela tem várias atividades
biológicas, incluindo propriedades anti-inflamatórias e antibacterianas.
Canela e Nrf-2
O pó de canela, seja derivado da variante rara, Cinnamomum zeylanicum (CZ),
ou da variante predominantemente consumida e comercialmente mais importante,
Cinnamomum cassia (CA), representa uma das especiarias mais abundantemente
71
consumidas no mundo. Estudos com animais têm demonstrado a viabilidade da
administração oral crônica de altas doses de CA sem indução de efeitos tóxicos. O
CA é um potente ativador da resposta antioxidante orquestrada Nrf2 em células de
cólon humano cultivadas. Os ativadores do Nrf2 dietético com potencial atividade
quimiopreventiva, encontram-se no cinamaldeído, licopeno, curcumina, resveratrol e
alicina [124].
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O inflamassoma NLRP3 é atualmente o mais completamente caracterizado
e a ativação do NLRP3 resulta na maturação e liberação da citocina pró-inflamatória
IL-1b e IL-18. Ele pode ser ativado em numerosas doenças, incluindo depressão, choque
séptico, diabetes, etc, e está intimamente relacionado ao sistema imunológico inato e
à inflamação. O CA tem um efeito protetor através de sua atividade anti-inflamatória
em ratos envenenados por endotoxinas [125].
Canela e TLR4
Os receptores tipo toll-like (TLRs) desempenham um papel crítico na
indução de respostas imunes e inflamatórias inatas ao reconhecer patógenos
invasores ou moléculas endógenas não-microbianas. Os TLRs têm duas importantes
vias downstream de sinalização, MyD88- e TRIF-dependentes, levando à ativação de
NFκB e IRF3 e à expressão de mediadores inflamatórios.
Sabe-se que a desregulamentação da ativação dos TLR está intimamente
ligada ao aumento do risco de muitas doenças crônicas. Foi relatado que a cinamaldeído
inibiu a ativação do NFκB induzida por estímulos pró-inflamatórios e para exercer
efeitos anti-inflamatórios e antibacterianos. O alvo molecular da cinamaldeído na
sinalização TLR4 é o processo de oligomerização do receptor, mas não moléculas de
sinalização a jusante sugerindo um novo mecanismo para atividade anti-inflamatória
72
da cinamaldeído [126].
Canela e GLUT
Uma série de estudos in vitro e in vivo mostrando que a canela melhora
tanto a resistência à insulina quanto o metabolismo da glicose. Entretanto, o
mecanismo detalhado desta atividade antidiabética ainda não foi esclarecido e ainda é
controverso. No estudo referenciado, foi demonstrou que a administração oral de um
extrato de água quente de canela regula o desacoplamento mitocondrial proteína-1
(UCP-1) e aumenta a produção e translocação do GLUT4 (transportador de glicose)
em músculo e, pelo menos, a translocação de 42% para 73% do GLUT4 em tecidos
adiposos [127].
Relembrando: a proteína cinase ativada por monofosfato de adenosina
(AMPK) é uma proteína sensível a metabolitos. AMPK promove o aumento da captação
muscular de glicose, por estimular a translocação de GLUT4 para a membrana
plasmática, e induz a transcrição do gene que o GLUT4. Estudos sugerem que a
AMPK pode também promover a degradação do glicogênio por meio da inibição da
enzima glicogênio sintase [128].
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Uma pesquisa foi feita utilizando de 1 a 3 gramas de canela no arroz doce
e verificou que com 3 gramas a insulina foi reduzida no período pós prandial e o GLP1
aumentou sem afetar a glicose sanguínea, a grelina ou a saciedade [129].
A canela possui vários pontos de ação, ativa PPARs como o ômega 3,
ativa o Nrf2 da mesma maneira como um fitoquímico/fitoterápico e ainda aumenta
expressão de GLUT4, ação que poucos compostos bioativos fazem. Para finalizar,
algumas doses dos carotenóides que variam bastante, temos o licopeno com 10mg
(para homens pode adicionar 100 a 200mg de Saw Palmetto), o beta caroteno com
5mg e a luteína com 20mg e zeaxantina 5mg.
Um artigo [130] intitulado “Conteúdo de compostos redox-ativos (ou seja,
antioxidantes) em alimentos consumidos nos Estados Unidos” traz um ranking dos
alimentos com maior potencial antioxidante do planeta. A porção está em 100g,
ninguém vai comer essa porção de cravo, mas de chocolate com certeza. Abaixo
temos um top 10 alimentos antioxidantes:
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Fitoquímicos e Crononutrição
Os relógios circadianos que compreendem os genes do relógio existem em
todo o corpo e controlam os eventos fisiológicos diários. O relógio central, que domina
os ritmos de atividade, é arrastado pelos ciclos luz/escuro, enquanto os relógios
periféricos que regulam os ritmos metabólicos locais são determinados pelos ciclos
de alimentação/jejum.
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Figura 53. Papel dos fitoquímicos em distúrbios metabólicos
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Tanto os nutrientes quanto a hora das refeições podem afetar o sistema do
relógio, portanto a “crononutrição” tem dois aspectos:
1) nutrientes/componentes alimentares regulam o sistema do relógio, por
exemplo, a cafeína prolonga o período dos relógios circadianos e o ritmo de atividade
locomotora, e dietas com alto teor de gordura alteram os ritmos de lipogênese, lipídios
circulantes, atividade locomotora e comportamento alimentar;
2) o horário das refeições afeta a saída do sistema do relógio, por exemplo,
a omissão do café da manhã e a alimentação noturna aumentam o risco de obesidade,
enquanto que a alimentação restrita ao tempo previne distúrbios metabólicos
induzidos por dietas com alto teor de gordura. As alimentações regulares/limitadas
sincronizam e amplificam os ritmos do sistema de relógio, enquanto que as rações
irregulares/unusuais causam dessincronização e atenuam os ritmos, provavelmente
levando a distúrbios metabólicos [131].
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Pré e Probióticos
Probióticos
Prebióvticos
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Para que uma substância seja classificada como prebiotico deve: ser de
origem vegetal; formar parte de um conjunto heterogêneo de moléculas complexas;
não ser digerida por enzimas digestivas; ser parcialmente fermentada por uma colônia
de bactérias e ser osmoticamente ativa. Alguns efeitos atribuídos aos prebióticos são:
a modulação de funções fisiológicas chaves, como a absorção de cálcio, a modulação
da composição da microbiota intestinal, a qual exerce um papel primordial na fisiologia
intestinal e a redução do risco de câncer de cólon.
Os iogurtes e leites fermentados são os alimentos mais comuns a serem
suplementados com probióticos. Os leites não fermentados, sucos e outros alimentos
também podem ser suplementados com probióticos.
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AGCC
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Butirato
AGCC é o principal substrato utilizado pelo epitélio colônico e tem ação
protetora em DII (doenças inflamatórias intestinais), pois possui capacidade inibidora
de TNFa, Nf-kB, IL6, IL1b. O butirato pode ter efeito anti inflamatório sistêmico,
afetando distúrbios inflamatórios como a aterosclerose. Pacientes com DII possuem
níveis reduzidos de bactérias responsáveis pela produção de AGCC. Os alimentos
fermentados em butirato são: oligofrutose, inulina, psyllium, farelo de aveia e amido
resistente [132].
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Simbióticos
Defino como um produto em que estão combinados um probiótico e um
prebiótico. A interação entre o probiótico e o prebiótico in vivo pode ser favorecida
por uma adaptação do probiótico ao substrato prebiótico anterior ao consumo. Isto
pode, em alguns casos, resultar em uma vantagem competitiva para o probiótico, se
ele for consumido juntamente com o prebiótico.
Psicobioticos
Eixo Intestino-Microbioma-Cérebro é o conjunto de complexas vias neurais
e gânglios envolvendo o sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso enterico
(SNE) e o sistema nervoso autônomo (SNA), além do sistema imune e endócrino.
Envolvido na produção de serotonina.
Probióticos e Inflamação
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Kefir
Kefir é uma bebida de leite fermentado produzida pela ação de bactérias e
leveduras que existem em associação simbiótica em grãos de kefir. O grande número
de microorganismos presentes no kefir e suas interações microbianas, os possíveis
compostos bioativos resultantes do metabolismo microbiano e os benefícios
associados ao uso desta bebida conferem ao kefir o status de probiótico natural,
designado como o iogurte do século 21.
Vários estudos demonstraram que o kefir e seus constituintes possuem
atividade antimicrobiana, antitumoral, anticarcinogênica e imunomoduladora e
também melhoram a digestão da lactose, entre outros. Uma das práticas dietéticas
para melhora da composição da microbiota é o uso dos grãos de kefir, pois a dupla
fermentação no leite por bactérias e leveduras resulta na produção de um alimento
rico em ácido lático, acético e gliconico e vitamina B12 [134].
Fitoquímicos prebióticos
Alguns fitoquímicos podem promover um povoamento adequado de
bactérias intestinais. Os fitoquímicos são antioxidantes metabolizados no intestino
grosso (ao contrário de outros antioxidantes como vitamina C e E que são
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Probióticos comerciais
SimfortV Simbioflora
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FÓRMULAS MANIPULADAS
E HORMESE
Nutricionista prescreve alimentos,
manipulados são um plus
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Hormese
Trata-se de um fenômeno biológico conhecido há muitas décadas, que
consiste da adaptação celular a estímulos subpatogênicos como exposição a
baixos níveis da radiação, calor, medicamentos e outras substâncias estranhas aos
organismos ou xenobióticos [135].
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para alimentar-se. Trata-se de um fenômeno biológico conhecido há muitas décadas,
que consiste da adaptação celular a estímulos subpatogênicos como exposição a
baixos níveis da radiação, calor, medicamentos e outras substâncias estranhas aos
organismos ou xenobióticos [135].
Fórmula 1: Sacietogênica
Garcinia Camboja 1g
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Cromo Picolinato 100mcg
Gymnema 200mg
Glucomanan 400mg
Faseolamina 200mg
Capsiate 10mg
Manipular 60 doses QSP 1 chocolate amargo.
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Fórmula ansiolítica
Fórmula 1: Ansiolítica
Magnésio 400mg
Passiflora 200mg
5 HTP 100mg
Mulungu 100mg
Manipular 60 doses e ingerir uma dose a noite 30 minutos antes da última refeição.
Fórmula 1: Longevidade
Vitamina D 1000UI
Vitamina B12 1mg
Cromo Picolinato 100mcg
Curcumina 50mg
Transresveratrol 25mg
Rhodiola Rosea 50mg
Ashwagandha 50mg
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NUTRIÇÃO FUNCIONAL NA
PRÁTICA: COMO ATENDER?
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Regras gerais
• Estabilidade glicêmica sempre (lembre-se que toda hiperglicemia leva a uma
hipoglicemia em indivíduos saudáveis)
• Hipertrofia: é possível fazer uma “vitamina funcional” (calorias sem inflamar /
hipercalórico comercial)
• Cuidado com o excesso de ovos em dietas de Cutting (excesso de Ômega 6 pode
gerar desbalanço)
• Pode começar o dia com alimentos que estimulem a CCK (abacate, psyllium, aveia,
ovo (clara e gema)
• Dieta que gere saciedade (entender a fome do paciente / doce pós almoço,
distensão abdominal)
• Pré treino eh o ultimo a ser mexido (dependendo do esporte)
• Primeira consulta tem foco na aderência (plano alimentar fácil)
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Inserindo PUFAS no cardápio
• Cápsulas de Ômega 3 no almoço e jantar (evitar fibra solúvel que carreiam gordura
e não absorvem adequadamente) ; (sanduíche de ômega 3: tomar durante a refeição)
• Oleo de linhaca marrom na salada [138]
• Farinhas (linhaça e chia) em preparações de bolinhos, panquecas e pães
• Granola caseira
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Inserindo pré e probióticos no cardápio
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CARDÁPIO COMPLETO
(KCAL/PTN/CHO/LIP)
RESUMO DE DOSES
MANIPULADAS
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1) Qual a principal diferença entre Nutrição Funcional e Fitoterapia?
2) Diferen cie Nutrigenômica, Nutrigenética e Epigenética
3) Diferencie estresse oxidativo de inflamação de baixo grau (ou subclínica)
4) O que é um alimento funcional?
5) Quais as 3 grandes classes de alimentos funcionais?
6) Defina Compostos Bioativos
7) Como um composto bioativo pode ajudar como coadjuvante na dietoterapia para
a obesidade?
8) Cite um tipo de gordura funcional e descreva sua relevância no organismo
9) Cite um tipo de fitoquímico e descreva sua relevância no organismo
10) Cite um pré ou probiótico e sua relevância no organismo
11) O que é hormese?
12) Como seria uma fórmula manipulada prescrita para um paciente que deseja
perder peso?
13) Faça um texto resumindo de que forma seu conhecimento se ampliou com os
conceitos abordados nesta apostila
90
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91
REFERÊNCIAS
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