Instituto Técnico de Saúde Joana Miguel

Trabalho de Imunologia

Tema: Imunogenecidade

Docente

_______________________

Óscar Miguel da Costa

Luanda, 2022
 Instituto Técnico de Saúde Joana Miguel

Trabalho de Imunologia

Tema: Imunogenicidade

Grupo nº

Classe: 12ª

Sala: 04

Período: Tarde

Curso: Análises Clínica

Docente

_______________________

Óscar Miguel da Costa

Luanda, 2022

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Dedicatória

Dedico este trabalho a todos os homens ligados a área da

saúde humana com principal destaque aos técnicos de
análises clínica.

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Epígrafe

“Tudo é Veneno depende da dose.”

Princípio Químico-Médico.

4
Agradecimentos

Primeiramente agradecemos a Deus todo poderoso pela sua proteção e cuidado que
sempre nos tem concedido e as suas incontáveis benção em nossas vidas.

De seguida agrademos aos nossos pais pelo esforço que têm evidenciado em prol da
nossa formação, não só como estudantes mas também como pessoas.

E por fim os meus agradecimentos vão para a Sua Excelência Senhor Professor Óscar
Miguel da Costa pelo tema que foi bastante proveitoso para nós.

5
Resumo
A imunogenicidade é a capacidade de uma substância provocar uma resposta imune,
como o desenvolvimento de anticorpos anti-medicamentos biológicos pelo sistema imune do
paciente. O desenvolvimento de anticorpos pode resultar em reações infusionais ou
diminuição da eficácia do produto, devido à inativação do medicamento.
Dessa forma, a imunogenicidade de um medicamento biossimilar deve ser avaliada em estudo
clínico e não pode mostrar diferença com a imunogenicidade do medicamento referência.

Palavras Chaves: Anticorpo; Imunogenicidade; Antígenos.

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 Objectivo Geral
Vis to que o sistema imune é o conjunto de células, tecidos, órgãos e moléculas que os
humanos e outros seres vivos usam para a eliminação de agentes ou moléculas estranhas,
inclusive o câncer, com a finalidade de se manter a homeostasia do organismo; o presente
trabalho tem como objectivo de conhecer a Imunogenicidade e os seus efeitos no organismo.

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 Objectivos Específicos
Compreender a Imunogenicidade dos mais variados organismos humanos, e os mecanismos
fisiológicos do sistema imune que consistem numa resposta coordenada das células e
moléculas diante dos organismos infecciosos e dos demais ativadores, o que leva ao
aparecimento de respostas específicas e seletivas, inclusive com memória imunitária, que
também pode ser criada artificialmente, através das vacinas.

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 Índice
Introdução....................................................................................................................... 6

Imunogenicidade............................................................................................................ 7

Potência imunogênica antigênica................................................................................... 7

Características do antígeno............................................................................................. 8

Epítopos de células T..................................................................................................... 8

Anticorpos monoclonais................................................................................................. 9

Métodos de avaliação..................................................................................................... 9

Tolerância imunológica............................................................................................... 10

Anticorpos neutralizantes e não neutralizantes............................................................ 13

Biossimilares................................................................................................................ 14

Factores que influenciam a Imunogenicidade.............................................................. 15

Conclusão..................................................................................................................... 16

Referências Bibliográficas........................................................................................... 17

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 Introdução

A imunologia contribui para a compreensão do funcionamento do sistema imunitário e

da sua importância fundamental enquanto suporte e manutenção da vida. A era da
imunologia remonta a 1890 com a descoberta dos anticorpos como protagonistas da
imunidade protectora. Os anticorpos podem-se obter com recurso à técnica do hibridoma, a
mais comum e a única utilizada a princípio, ou por técnicas de engenharia genética,
hibridação génica e vectores de clonagem. Kohler e Milstein em 1975 descreveram a
produção dos primeiros anticorpos monoclonais através da técnica de hibridação celular
somática, que gerou os hibridomas ou híbridos de células. Por sua vez, estas células geram
anticorpos e linhagens celulares de replicação contínua. Uns anos mais tarde, Kohler e
Milstein desenvolveram os hibridomas no Laboratório de pesquisa médica do Conselho de
Biologia Molecular em Cambridge no Reino Unido. Estes cientistas geraram uma linhagem
de células estáveis, hibridomas resultantes da fusão de duas células diferentes, que secretavam
um isótipo de uma imunoglobulina específica para um determinado antigénio, surgindo assim
pela primeira vez o anticorpo monoclonal.

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 Imunogenicidade

A imunogenicidade é a capacidade de uma substância estranha, como um antígeno, de

provocar uma resposta imune no corpo de um ser humano ou de outro animal. Pode ser
desejado ou indesejado:

• A imunogenicidade desejada está tipicamente relacionada às vacinas, onde a

injeção de um antígeno (a vacina) provoca uma resposta imune contra o patógeno, protegendo
o organismo de futuras exposições. A imunogenicidade é um aspecto central do
desenvolvimento de vacinas.

• A imunogenicidade indesejada é uma resposta imune de um organismo contra

um antígeno terapêutico. Essa reação leva à produção de anticorpos antifármacos (ADAs),
inativando os efeitos terapêuticos do tratamento e potencialmente induzindo efeitos adversos.

Um desafio na bioterapia é prever o potencial imunogênico de novas proteínas

terapêuticas. Por exemplo, os dados de imunogenicidade de países de alta renda nem sempre
são transferíveis para países de baixa e média renda. Outro desafio é considerar como a
imunogenicidade das vacinas muda com a idade. Portanto, conforme declarado pela
Organização Mundial da Saúde, a imunogenicidade deve ser investigada em uma população-
alvo, uma vez que os testes em animais e modelos in vitro não podem prever com precisão a
resposta imune em humanos.

Potência imunogênica antigênica

Muitos lipídios e ácidos nucleicos são moléculas relativamente pequenas e podem ter
propriedades não imunogênicas. Consequentemente, eles podem requerer conjugação com um
epítopo, como uma proteína ou polissacarídeo, para aumentar a potência imunogênica de
modo que possam evocar uma resposta imune.

• Proteínas e poucos polissacarídeos possuem propriedades imunogênicas, o que

lhes permite induzir respostas imunes humorais.

• Proteínas e alguns lipídios / glicolipídios podem servir como imunógenos para

imunidade mediada por células.

• As proteínas são significativamente mais imunogênicas do que os

polissacarídeos.
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 Características do antígeno

A imunogenicidade é influenciada por múltiplas características de um antígeno :

• Distância filogenética

• Tamanho molecular

• Densidade de epítopo

• Composição química e heterogeneidade

• Estrutura da proteína

• Polímeros sintéticos

• D-aminoácidos

• Degradabilidade (capacidade de ser processado e apresentado como peptídeo

MHC para células T)

Epítopos de células T

O conteúdo do epítopo da célula T é um dos fatores que contribui para a

antigenicidade. Da mesma forma, os epítopos de células T podem causar imunogenicidade
indesejada, incluindo o desenvolvimento de ADAs. Um determinante chave na
imunogenicidade do epítopo das células T é a força de ligação dos epítopos das células T às
moléculas dos principais complexos de histocompatibilidade (MHC ou HLA ). Os epítopos
com afinidades de ligação mais altas são mais prováveis de serem exibidos na superfície de
uma célula. Como o receptor de células T de uma célula T reconhece um epítopo específico,
apenas certas células T são capazes de responder a um certo peptídeo ligado ao MHC na
superfície celular.

Quando drogas terapêuticas de proteínas (como em enzimas, monoclonais, proteínas

de substituição) ou vacinas são administradas, células apresentadoras de antígenos (APCs),
como células B ou células dendríticas, apresentarão essas substâncias como peptídeos, que as
células T podem reconhecer. Isso pode resultar em imunogenicidade indesejada, incluindo
ADAs e doenças autoimunes, como trombocitopenia autoimune (ITP) após a exposição à

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trombopoietina recombinante e aplasia eritrocitária pura, que foi associada a uma formulação
particular de eritropoietina (Eprex).

Anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais terapêuticos (mAbs) são usados para várias doenças,

incluindo câncer e artrite reumatóide. Consequentemente, a alta imunogenicidade limitou a
eficácia e foi associada a reações graves à infusão. Embora o mecanismo exato não seja claro,
suspeita-se que os mAbs estão induzindo reações de infusão ao desencadear interações de
antígeno de anticorpo, como o aumento da formação de anticorpos imunoglobulina E (IgE),
que podem se ligar aos mastócitos e subsequente desgranulação, causando sintomas
semelhantes aos da alergia bem como a liberação de citocinas adicionais.

Várias inovações na engenharia genética resultaram na diminuição da

imunogenicidade (também conhecida como desimunização ) dos mAbs. A engenharia
genética levou à geração de anticorpos humanizados e quiméricos, trocando as regiões
constantes e complementares murinas das cadeias de imunoglobulinas com as contrapartes
humanas. Embora isso tenha reduzido a imunogenicidade às vezes extrema associada com
mAbs murinos, a antecipação de que todos os mAbs totalmente humanos não teriam
propriedades imunogênicas indesejadas permanece não cumprida.

Métodos de avaliação

Peneiramento in silico

O conteúdo do epítopo da célula T, que é um dos fatores que contribui para o risco de
imunogenicidade, pode agora ser medido com relativa precisão usando ferramentas in silico.
Algoritmos de imunoinformática para identificar epítopos de células T estão agora sendo
aplicados para triagem de proteínas terapêuticas em categorias de alto risco e baixo risco.
Essas categorias referem-se a avaliar e analisar se uma imunoterapia ou vacina causará
imunogenicidade indesejada.

Uma abordagem é analisar as sequências de proteínas em quadros de peptídeos não -

âmeros sobrepostos (isto é, 9 aminoácidos), cada um dos quais é então avaliado quanto ao
potencial de ligação a cada um dos seis alelos HLA comuns de classe I que "cobrem" as
origens genéticas da maioria dos humanos em todo o mundo. Ao calcular a densidade de
quadros de alta pontuação dentro de uma proteína, é possível estimar a "pontuação de
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imunogenicidade" geral de uma proteína. Além disso, sub-regiões de quadros de pontuação
alta densamente compactados ou "clusters" de imunogenicidade potencial podem ser
identificados e os escores de cluster podem ser calculados e compilados.

Usando esta abordagem, a imunogenicidade clínica de uma nova proteína terapêutica

pode ser calculada. Consequentemente, várias empresas de biotecnologia integraram a
imunogenicidade in silico em seu processo pré-clínico, à medida que desenvolvem novos
medicamentos de proteína.

Tolerância imunológica

A tolerância imunológica baseia-se numa complexa série de mecanismos que

impedem o sistema imunitário de responder a antigénios do self. O nosso sistema imunitário
desenvolve a capacidade de distinguir entre self e não-self, de modo a que seja possível ter
protecção contra agentes externos e não reagir contra as nossas próprias células. Para
alcançar essa distinção, os mecanismos de tolerância central e periférica, que envolvem a
participação de diferentes populações de células, estão constantemente activos no nosso
organismo.

A tolerância central é o mecanismo através do qual as células imaturas T e B se

tornam não reactivas em relação ao próprio indivíduo, estas células desenvolve-se nos órgãos
linfóides primários. A tolerância periférica incide sobre os linfócitos maduros que escapam
à selecção negativa e nos órgãos linfóides periféricos são submetidos a exclusão e
supressão.

A auto-tolerância imune dentro dos limites da existência normal, ou seja, sem

intervenção médica, refere-se à incapacidade de desenvolver doença auto-imune clínica,
mantendo a capacidade de resposta imune robusta a agentes infecciosos. Esta definição não
significa que um indivíduo auto tolerante esteja livre de eventos auto-reactivos: há uma
grande evidência de que as auto-reatividades subclínicas ocorrem num sistema imunológico
que funciona normalmente. Os eventos auto- reactivos podem ser um reflexo de tolerância
imperfeita, no entanto a auto- reactividade fraca é importante para manter a vitalidade
dos imunócitos num processo chamado proliferação homeostática.

Os indivíduos que permanecem em grande parte livres de doenças auto-imunes

desenvolveram com sucesso mecanismos de tolerância imunológica. As respostas dos

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anticorpos dependentes de células T pressupõem uma interacção complexa entre APC,
células T, citosinas e células B, conduzindo subsequentemente à activação de células B
com a produção de anticorpos. Dentro desta cascata, existem factores imunológicos
centrais e periféricos que juntos formam a base da tolerância imunológica para as proteínas
endógenas. A tolerância imunológica às proteínas endógenas é variável, em geral a tolerância
é mais fraca para proteínas de baixa abundância do que para proteínas de alta abundância.

O sistema imunitário pode gerar anticorpos contra proteínas terapêuticas por dois
mecanismos gerais: um depende da co-estimulação de células T e das células B enquanto o
outro é independente das células T.

Podemos destacar factores que podem afectar o equilíbrio in vivo entre a

imunogenicidade e a tolerância:

1- Especificações de fabrico de fármacos como a formulação e a agregação;

2- Protocolos de administração de fármaco como a dose, via e frequência de

administração;

3- Doentes imunocomprometidos;

4- Predisposição genética dos indivíduos que receberam o medicamento.

O complexo do gene humano que codifica para proteínas MHC de classe II inclui três
locus (HLA -DR, -DQ e -DP), cada um contendo genes para as subunidades alfa e beta de
uma molécula de MHC. As proteínas MHC variam nas suas especificidades de ligação ao
antígeno e, portanto, os indivíduos podem responder de forma diferente a um determinado
antigénio, dependendo do tipo HLA.

A imunogenicidade pode ser gerada tanto nas vias dependentes das células T como nas
independentes. Nas vias dependentes das células T, as células T são activadas através
do reconhecimento de péptidos antigénicos apresentados por moléculas principais de classe
II de MHC, que se comportam como APCs. As células T ativadas estimulam as células B
para gerarem ADAs específicos. Os ADAs gerados a partir do caminho dependente da
célula T são geralmente IgG que permutam de classe e amadurecem por afinidade. Na via
independente das células T, as células B podem ser ativadas por ligandos multivariados
através da reticulação do receptor das células B. A relação de posição dos epítopos

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auxiliares de células T e B pode influenciar a imunogenicidade. Os péptidos em que um
epítopo de células T se sobrepõem com um epítopo de células B tendem a gerar anticorpos de
afinidades superiores do que a co-imunização de epítopos separados por posição. Uma
diferença na sequência de aminoácidos entre uma proteína endógena e uma proteína
terapêutica pode modificar epítopos de células T.

Pensa-se que os agregados que exibem epítopos para-cristalinos repetitivos podem

reticular os receptores de células B e activar estas células numa via independente celular. As
ADA geradas na via independente de células T provavelmente seriam IgM com algumas
IgG de baixa afinidade. As TPP/ anticorpos terapêuticos de origem não humana podem
induzir a imunogenicidade através do reconhecimento dos antigénios externos, enquanto as
de origem humana poderiam induzir principalmente a imunogenicidade devido à quebra da
tolerância imune.

A imunogenicidade em mAbs, ou seja, a propensão para que os doentes

desenvolvam ADA contra os mAb, surge numa proporção de doentes através de
mecanismos dependentes da tiróide, com alta afinidade e memória imunológica assim
como independentes da tiróide, com baixa afinidade e memória ocasional. Estes ADAs
são tipicamente anticorpos IgG que podem prejudicar a ligação do agente biológico à citosina
alvo ou acelerar a depuração do fármaco pelo sistema reticulo-endotelial.

Os ADA foram associados a riscos de segurança que variam entre eventos leves a
fatais. A presença de ADA após administração de terapia biológica não se traduz
necessariamente em consequências clinicamente significativas pela eficácia ou segurança. De
facto, os eventos adversos associados à imunogenicidade, como a hipersensibilidade, são
relativamente incomuns.

Alguns investigadores acreditam que o desenvolvimento de ADAs é de importância

limitada, porque nem sempre existem consequências clínicas observáveis do desenvolvimento
dos anticorpos. Esta crença, infelizmente, surgiu da experiência clínica, onde vários
factores podem contribuir para interpretações erróneas. O uso de testes que produzem
resultados ADAs falso positivos contribuem para o problema, como acontece em todos
os casos em que os anticorpos são induzidos por terapêuticas proteicas.

A formação de ADA contra uma proteína terapêutica pode ter uma consequência
clínica potencialmente fatal, se ocorrer reactividade cruzada com uma proteína endógena,
16
quando esta tem um papel não redundante nas principais funções fisiológicas. Por exemplo, os
ADAs que reagem de forma cruzada com eritropoetina endógena causaram anemia em
doentes com insuficiência renal, tratados com alfa- epoetina. Novas construções, como
moléculas híbridas fundidas em moléculas funcionais fisiológicas, devem ser
cuidadosamente investigadas para ADAs de reacção cruzada com proteínas endógenas
relevantes.

No que concerne às consequências na eficácia, os ADAs podem influenciar a

eficácia eliminando a acção farmacológica do produto ou alterando seu perfil farmacocinético

Anticorpos neutralizantes e não neutralizantes

Os produtos fabricados pela biotecnologia induzem uma resposta imunitária

complexa que consiste na indução da formação de anticorpos neutralizantes, através da
activação das células T ou activação da resposta imunitária inata. Estes fenómenos podem
contribuir para que surjam respostas potencialmente adversas: perda da eficácia, anafilaxia
para proteínas terapêuticas usadas como substituição, um potencial de reactividade cruzada
com o homólogo endógeno, podendo também surgir síndrome auto-imune fatal, devido à
reactividade cruzada com proteínas endógenas.

A geração de ADAs, neutralizantes e não neutralizantes, é cada vez mais

reconhecida como um mecanismo que explica a eficácia reduzida ou a falha terapêutica
de alguns produtos biofarmacêuticos. Os anticorpos neutralizantes podem reagir de forma
cruzada com proteínas endógenas, levando a síndromes de deficiência. A perda de eficácia do
fármaco biológico pode ocorrer devido a alteração da sua farmacocinética ou, noutros casos, à
presença de anticorpos neutralizantes ligados a locais activos, reduzindo assim a actividade
dos fármacos.

Sabe-se que os anticorpos neutralizantes são anticorpos que defendem a célula de um

antigénio, neutralizando qualquer possível efeito biológico, que o antigénio poderia
provocar, já os anticorpos não neutralizantes ligam-se ao antigénio, mas não o neutralizam,
são assim auxiliadoras do complemento e das células fagocíticas. Os anticorpos
neutralizantes podem causar uma redução ou perda de eficácia ao se ligararem ao local ativo
ou próximo dele, podem ainda induzir mudanças conformacionais, levando a perda de
eficácia farmacológica.

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 Normalmente, os anticorpos não neutralizantes devem ser associados a menos
consequências clínicas. No entanto, tais anticorpos podem reduzir a exposição à proteína
terapêutica e assim influenciar indirectamente a eficácia do fármaco/proteína
terapêutica. Os efeitos dos ADAs podem variar de zero a perda de eficácia completa. Em
algumas situações, a eficácia é reduzida gradualmente ao longo do tempo sem uma
correlação clara com os títulos de ADA. De destacar que em alguns casos os anticorpos não
neutralizantes podem acelerar a depuração das proteínas terapêuticas, resultando numa
redução da eficácia do fármaco. Alguns doentes não respondem de forma alguma ao
fármaco biológico que é administrado, ocorrendo uma falha na resposta primária, ou
respondem inicialmente, mas apresentam recidivas, insuficiência de resposta secundária,
apesar de uma dosagem aumentada e / ou administração mais frequente dos fármacos.
O(s) motivo(s) para estas falhas de resposta não são inteiramente claros, mas as
diferenças inter-individuais e intra-individuais na biodisponibilidade e farmacocinética podem
contribuir para o problema.

O IFX é um caso particular, visto ser um mAb quimérico, o que significa que a
presença de regiões variáveis de ratinho podem induzir rapidamente a formação de ADA
neutralizantes de elevada afinidade. Este processo de taquifilaxia depende também do tipo de
patologia envolvida, sendo a resposta auto-imune e inflamatória um factor de risco elevado
que pode ser exacerbado. Deste modo, é importante que os anticorpos terapêuticos e os
biossimilares sejam testados com comparabilidade em estudos clínicos de duração e
tamanho suficientes para determinar quais as taxas de imunogenicidade e os efeitos
adversos.

Biossimilares

A capacidade de provocar uma resposta imune com produção de ADAs é um

problema transversal a todos os agentes biológicos, incluindo os biossimilares, com
implicações clínicas importantes, especialmente em termos de segurança (65). Desta
forma, devido às possíveis diferenças de estrutura entre os agentes biológicos originais e os
biossimilares, é possível que a capacidade imunogénica possa ser diferente entre eles. Esta
situação poderá e deverá ser alvo de investigação num futuro próximo.

Devemos estar cientes dessas tecnologias aprimoradas e não presumir que os

novos produtos biofarmacêuticos, incluindo os biossimilares, sejam mais imunogénicos.

18
De facto com o surgimento dos biossimilares e o requisito de comparações para referenciar
produtos em ensaios clínicos, as tecnologias de ponta podem produzir novas informações
sobre a imunogenicidade de biofármacos.

Factores que influenciam a Imunogenicidade15

Face ao crescente número de proteínas biológicas, produzidas pela biotecnologia,

usadas como agentes terapêuticos, surgiu uma preocupação acrescida relacionada com
o facto destas poderem produzir respostas imunitárias nos doentes sob tratamento. Estas
respostas podem ser mediadas por diversos factores.

Aí incluímos os mAb que também têm a capacidade de serem reconhecidos

pelo organismo como corpos estranhos e, deste modo, apresentam um potencial inerente de
desencadearem reacções imunitárias devido à sua composição e elevado peso molecular,
presença de variações na sequência de aminoácidos ou mudanças na estrutura proteica como
resultado de modificações pós-tradução ou outras mudanças durante todas as etapas do
processo de fabrico, armazenamento e administração.

Uma grande quantidade de factores pode influenciar a imunogenicidade, que pode ser
classificada em três grandes categorias que podem ser sub-divididas:

1. Factores associados ao tratamento;

2. Factores associados aos doentes;

3. Propriedade do fármaco.

19
 Conclusão

Cumpre-nos concluir que a imunogenicidade é o potencial de determinado

medicamento biológico em provocar estas respostas imunes, podendo resultar em toxicidade
imuno-mediada (como reações anafiláticas) ou comprometer a eficácia do tratamento. Esta
característica é um dos parâmetros de segurança que devem ser avaliados durante o
desenvolvimento de um produto biológico.

Qualquer mudança sutil na fabricação, purificação, envasamento, venda e

armazenamento, têm o potencial de impactar a estrutura molecular do produto, alterando seu
potencial imunogênico. A imunogenicidade de um produto biológico pode também ser
afetada pela dose, formulação e/ou rota de administração, bem como por fatores individuais
pertinentes a cada paciente, como por exemplo a imunossupressão.

Segundo as regulamentações do FDA, “o objetivo do estudo da imunogenicidade é

avaliar as diferenças potenciais entre o produto proposto e o produto de referência na
incidência e gravidade das respostas imunes humanas, assim, estabelecendo que não há
diferenças clinicamente significativas na resposta imune entre um produto proposto e o
produto de referência, um elemento chave na demonstração da biossimilaridade”.

Por isso é essencial coletar, avaliar e comparar os dados de segurança e

imunogenicidade nos estudos clínicos realizados durante o desenvolvimento dos
biossimilares. Tais dados tornam-se ainda mais críticos quando se sabe que o originador tem
potencial de toxicidade imunomediada.

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 Referências Bibliográficas

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