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RESUMO já havia sido observado que seu uso não era isento de
Os gicocorticóides são drogas amplamente usadas em função de seus importantes efeitos adversos, principalmente, quando
efeitos imunossupressivos e antiinfamatórios no tratamento de muitas utilizados indiscriminadamente em doses altas e por
doenças reumáticas, além de outras doenças inflamatórias. Contudo, longos períodos. Apesar das múltiplas controvérsias
seu uso é muitas vezes limitado por numerosas reações adversas que ainda existentes em relação a indicações, tempo de uso,
provoca. No presente capítulo, são abordados aspectos fisiológicos e dose e tipo de corticosteróide a ser empregado, não há
farmacológicos, mecanismo de ação dos glicocorticóides, bem como dúvida de que são fármacos de extrema importância na
suas formas de administração e, em especial, as indicações para o
prática clínica e que o conhecimento de sua farmacologia
uso de glicocorticosteróides em doenças reumáticas do idoso. As
interações medicamentosas e os efeitos adversos são discutidos. clínica, de suas indicações e de seus efeitos indesejáveis
pode nortear seu uso racional correto.
Descritores: Corticosteróides; Antiinflamatórios
rias, como interleucina 6 (IL-6) e IL-2, fator de necrose Quadro 3. Efeitos cardiovasculares dos glicocorticóides
tumoral alfa (TNF-α) e prostaglandinas é reduzida(7). Sitio de ação Via receptor de Via receptor
Diversos estudos têm demonstrado que a maior par- glicocorticóide mineralocorticóide
Musculatura vascular lisa ↑ contratilidade8 ↑ inflamação
te dos efeitos clínicos procurados ao se administrar um
↓ proliferação9,10 perivascular11
GC, ou seja, o efeito antiinflamatório e o efeito imunos-
↓ migração12 ↕ vasoconstrição13
supressor, são desencadeados por mecanismos de trans-
repressão, enquanto que grande parte dos efeitos adver- Célula endotelial ↓ vasodilatação endotélio
dependente14 ↕ vasoconstrição13
sos é relacionada aos mecanismos de transativação(7).
↓ angiogênese15,16
Miocárdio ↑ fibrose17,18
Efeitos da administração exógena de glicocorticóides Macrófagos ↕ citocinas19
Uma das mais importantes funções fisiológicas dos GC é ↑ apoptose20
a resposta a agressões às quais qualquer organismo vivo ↓ fagocitose de
neutrófilos apoptóticos21
está exposto constantemente. Quando administramos
um GC exógeno com intuito de obter ação antiinflama- Órgãos não obesidade hipertensão
tória e/ou imunossupressora, estamos amplificando, em cardiovasculares hipertensão protrombótico
última análise, seus mecanismos de ação fisiológicos. dislipidemia
No Quadro 2 podemos encontrar alguns dos efeitos resistência a insulina
intolerância a glicose
fisiológicos e celulares dos GC, e no Quadro 3, efeitos
protrombótico
dos GC no sistema cardiovascular(8-21).
↑ aumento, ↓ diminui, ↕ tanto pode aumentar como diminuir (Modificado de: Walker BR. Glucocorticoids and
cardiovascular disease. Eur J Endocrinol. 2007;157(5):545-59.
Quadro 2. Efeitos dos glicocorticóides
EFEITOS FISIOLÓGICOS
Como administrar os glicocorticóides
Aumenta a glicose sérica e o glicogênio hepático Antes de ser iniciada a terapêutica com os GC, uma
Provoca resistência à insulina série de considerações devem ser levantadas para que
Reduz a síntese protéica e aumenta o catabolismo muscular a relação risco/benefício do uso desses fármacos seja a
Deprime a função tireoidiana melhor possível: se há certeza do diagnóstico da doença
Deprime a função reprodutiva e a síntese de hormônios sexuais de base; se ela é grave ao ponto que se justifique o uso
Interfere na absorção intestinal de cálcio, antagonizando a ação intestinal da vitamina D dos GC por períodos prolongados; se é possível afastar
Suprime a inflamação aguda
a possibilidade de infecção ativa concomitante e/ou de
Suprime a resposta imune tipo I – célula mediana
infecção oportunista em pacientes já em uso de algum
Supressão relativa da resposta imune tipo II – humoral
imunossupressor; se é possível avaliar a possibilidade
Acentua o comportamento de euforia
Modula a permeabilidade de barreira hematoencefálica e a diversas substâncias
do desencadeamento de diabetes, intolerância a glicose
EFEITOS CELULARES
e hipertensão arterial; se é possível identificar grupo de
Suprime a síntese e liberação hipotalâmica de corticotrofina e gonadotrofina risco para desenvolvimento de osteoporose e promover
Suprime a síntese e liberação pituitária do ACTH, TSH e GH esquemas preventivos, além de investigar antecedentes
Suprime a síntese e liberação do cortisol e androgênios de distúrbios de comportamento(22).
Suprime a síntese e ação do estrógeno e testosterona O esquema posológico a ser escolhido varia de acor-
Promove mudanças na síntese, liberação e ação de neurotransmissores e do com a gravidade da doença de base apresentada pelo
neuropeptídios – particularmente catecolaminas, ácido y – aminobutírico e paciente, com a presença de comorbidades, com a via
prostaglandinas
de administração e com o fármaco disponível. Deve ser
Suprime o crescimento dos osteoblastos e a produção de osteoprotegerina
utilizada sempre a menor dose possível, pelo menor
Promove a atrofia das fibras musculares tipo lib
Diminui a proliberação de fibroblastos, síntese de DNA e colágeno
tempo necessário, e deve ser empregada atualmente a
Diminui a produção fibroblástica de fosfolipase A2, cicloxigenase – 2, terapêutica com GC em doses baixa, média, alta ou em
prostaglandinas e metaloproteinases pulsoterapias, conforme o Quadro 4.
Suprime a migração de neutrófilos, eosinófilos e monócitos
Quadro 4. Doses de glicocorticóides para o uso em pacientes com doenças
Inibe a apresentação de antígenos pelos macrófagos aos linfócitos reumatológicas
Suprime a ativação e diferenciação celular – macrófagos, células T, mastócitos,
Dose baixa ≤ 7,5mg em prednisona/ dia ou equivalente
células “natural killer” e linfócitos B imaturos
Dose média > 7,5mg, mas ≤ 30mg em prednisona/ dia ou equivalente
Aumenta a apoptose dos linfócitos T ativos e imaturos
Dose alta > 30mg, mas ≤ 100mg em prednisona/dia ou equivalente
Suprime a produção de mediadores pró-inflamatórios – TNFα, IL – 1, IL – 12,
interferon γ, prostaglandinas e leucotrienos Pulsoterapia ≥ 250mg até 1,0g em metilprednisolona/dia por 1 dia ou poucos
dias (contínuos ou alternados)
Reduz discretamente os níveis de imunoglobulinas, sem reduzir a produção
específica de anticorpos A administração de dose única matutina é recomen-
(Modificado de Klippel JH et al. – Corticosteroids. In: - Primer of rheumatic diseases. 12nd ed, Atlanta, Arthritis
Foundation, 2001. p.593-8.)
dada com o objetivo de diminuir os efeitos adversos
relacionados à supressão do eixo hipotálamo-hipófise- pode ser feita em uma ou duas semanas, porém, a partir
adrenal. Também é recomendada a utilização de GC de de 20 mg/dia, a redução deverá ser mais lenta e gradual,
meia-vida, curta ou intermediária, assim como o uso da demorando semanas para que seja atingida a suspensão
via oral. A administração intramuscular oferece biodis- do fármaco. Um dos esquemas propostos é que, para
ponibilidade variável e, algumas vezes, pouco previsível pacientes em uso de dose ≥ a 40 mg/dia de prednisona
do fármaco, o que limita sua utilização na prática clíni- ou equivalente, a redução seja de 10 mg por semana.
ca. A administração tópica (cutânea) é de utilidade nas Para dose diária de 20 a 40 mg/dia, seriam reduzidas
enfermidades dermatológicas, respiratórias (GC inala- 5 mg/semana e, em usuários de dose ≤ 20 mg/dia, a re-
tórios), nas doenças inflamatórias intestinais (GC sob dução seria ainda mais lenta.
forma de enemas) e nas doenças oculares (GC sob for- O Quadro 5 apresenta as doses de equivalência en-
ma de colírios). É advogado que o uso dos GC, em dias tre os diferentes GC.
alternados, também reduziria a ocorrência de eventos Quadro 5. Dose de equivalência entre os glicocorticóides
adversos, mas em enfermos reumáticos esse esquema
Glicocorticóide Dose equivalente (mg)
posológico pode desencadear a reagudização da doen-
Hidrocortisona 20
ça, devendo, portanto, ser utilizado com cautela. Cortisona 25
É chamada pulsoterapia a administração intraveno- Prednisona 5
sa de metilprednisolona na dose de 15 a 20 mg/kg/dose Prednisolona 5
(com dose máxima de 1 g/dose) por três dias. A metil- Deflazacort 7,5
prednisolona deve ser adicionada a soro glicosado e ad- Metilprednisolona 4
ministrada em tempo não inferior a 120 minutos. Por Triancinolona 4
apresentar rápida ação antiinflamatória e imunossupres- Dexametasona 0,75
sora, porém, com efeito por curto espaço de tempo (≤ 30 Betametasona 0,6
dias), a pulsoterapia deve ser indicada a pacientes com
doença grave e risco de vida ou com lesão de órgão-alvo Indicações para o uso de glicocorticosteróides em
nobre; pacientes que apresentem intensa atividade infla- doenças reumáticas do idoso
matória não controlada com uso de GC oral associado a
Pela sua própria condição de longevo, trata-se de um
imunossupressores ou quando o aumento da dose oral
paciente portador, em sua maioria, de comorbidades,
do GC não for desejado. Acredita-se que a pulsoterapia
portanto, submetidos à múltiplas medicações, fato este
possa reduzir parte dos eventos adversos da corticotera-
que por si só os tornam enfermos; desse modo, o manejo
pia, não sendo isenta, porém, de eventos adversos que
terapêutico deve ser sempre cuidadoso. O paciente idoso
possam ocorrer durante a infusão, como distúrbios hi-
apresenta uma farmacocinética (absorção, distribuição,
droeletrolíticos (em especial hipopotassemia), arritmias
metabolismo e eliminação) lentificada, devendo as
cardíacas, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca
doses de glicocorticosteróides indicadas, corresponder
congestiva, distúrbios de comportamento e, mais tardia-
mente, predisposição a infecções. O principal cuidado às menores doses possíveis, para cada doença.
que devemos ter durante o procedimento é com relação • Polimialgia reumática: ocorre, principalmente, em
ao aumento da pressão arterial. Se ocorrer hipertensão, indivíduos acima de 50 anos; é mais predominante
a diminuição da velocidade de gotejamento do soro e da na mulher. Responde, na quase totalidade dos pa-
administração de furosemida, em geral, são o suficiente cientes, a doses de 10 a 30 mg/dia em prednisona,
para o controle pressórico. Outra via de administração porém, raros pacientes necessitam de doses mais
que pode ser utilizada, especialmente em pacientes com elevadas, em torno de 40 a 60 mg/dia em predniso-
artropatias crônicas, é a via intra-articular. Dá-se prefe- na; em particular, quando associados a arterite de
rência ao uso de GC de duração intermediária ou longa, células gigantes. A melhora clínica e a normaliza-
como a triamcinolona hexacetonida. ção da Velocidade de hemossedimentação(VHS)
A suspensão ou redução das doses de GC deve e da proteína C-reativa permitem uma redução de
ser lenta e gradual em usuários crônicos do fármaco. 2,5 mg/dia a cada 10 a 15 dias. Boa parte dos pacien-
A redução rápida e abrupta é temerosa pelo risco de tes entra em remissão e descontinua o GC, enquanto
reativação da doença de base e pela possibilidade do outros se mantêm com doses baixas, entre 5 a 2,5 mg/
desencadeamento da síndrome da retirada do GC ou dia em prednisona.
síndrome de Addison iatrogênica, que será discutida • Arterite de células gigantes: também ocorre, prin-
posteriormente. A redução deve ser tanto mais lenta cipalmente, na população acima dos 50 anos; sua
quanto maior for o tempo e a dose da corticoterapia incidência vai aumentando com a idade. Os corti-
administrada. A redução de, por exemplo, 60 mg de costeróides são o tratamento de eleição para esses
prednisona (ou seu equivalente) ao dia para 40 mg/dia pacientes e, devido à gravidade dos sinais e dos sin-
tomas, além do possível risco de cegueira a que estão uso de corticosteróides em doses baixas de 1,5 a 7,5 mg/
submetidos, recomenda-se uma dose de 45 a 60 mg/ prednisona oral/dia por períodos curtos de até 30 dias.
dia em prednisona. O controle deve ser clínico e labora-
torial (diminuição da VHS, proteína C-reativa) e essas
doses devem ser utilizadas por períodos em torno de 3 Interações medicamentosas
a 6 meses para ser iniciada a redução gradual, em torno Diversos fármacos podem aumentar ou diminuir a ação
de 10% da dose inicial a cada uma a duas semanas. farmacológica dos GC. O Quadro 6 apresenta algumas
• Artrite reumatóide: apresenta um pico de incidência das principais interações medicamentosas.
entre a quarta e a sexta décadas. Nessa faixa etária, Quadro 6. Interações entre glicocorticóides e outras medicações
existe uma tendência em acometer tanto a mulher
Fármaco Interação Conseqüência
quanto o homem, em igual proporção, e admite-se Fenitoína, barbitúricos, Aceleram o metabolismo Podem ↓ o efeito
que a artrite reumatóide do idoso se manifeste por carbamazepina, hepático dos GC farmacológico
meio de um quadro clínico mais brando. O uso de rifampicina
corticosteróides é coadjuvante no tratamento e não Antiácidos ↓ biodisponibilidade dos GC Podem ↓ o efeito
deve ultrapassar doses entre 5 a 10 mg/dia em pred- farmacológico
nisona. Em articulações refratárias, a resposta à in-
filtração com triamcinolona hexacetonida, nas doses Insulina, Têm suas necessidades Alterações da glicemia,
hipoglicemiantes orais, aumentadas pelos GC pressão arterial, pressão
entre 20 a 100 mg, dependendo do tamanho da arti- anti-hipertensivos, intraocular
culação, apresenta resultados bem satisfatórios. medicações para
Outras doenças, tais como o lúpus eritematoso sis- glaucoma, hipnóticos,
antidepressivos
têmico, a polimiosite/dermatomiosite, a poliarterite
nodosa e a granulomatose de Wegener, necessitam Digitálicos (na GC podem facilitar a Pode haver acentuação
hipocalemia) toxicidade associada à da toxicidade digital
de doses variáveis de prednisona via oral, conforme
hipocalemia devido à alteração
a gravidade do acometimento clínico; pode também eletrolítica
ser utilizada em forma de pulsoterapia com metil-
Estrogênios e Aumentam a meia-vida ↑ Efeito farmacológico
prednisolona, procurando minimizar os eventos ad- contraceptivos dos GC
versos causados por doses persistentemente eleva-
Antiinflamatórios não ↑ da incidência de ↑ da incidência de
das, por longos períodos. Na maior parte dos trata- esteróides alterações gastrintestinais úlcera
mentos, os imunossupressores citostáticos exercem
Vacinas e toxóides Atenuam a resposta Potencialização
papel importante no tratamento dessas enfermida- da replicação dos
des e agem como poupadores de doses altas persis- microorganismo em
tentes de GC no controle terapêutico. vacina de vírus vivos
• Osteoartrite/osteoartrose: doença reumatológica Diuréticos depletadores Acentuação da hipocalemia Repercussão clínica
mais prevalente no idoso, tem no corticosteróide de potássio devido à hipocalemia
intra-articular uma excelente indicação, princi- Salicilatos ↓ dos níveis plasmáticos ↓ da eficácia do
palmente no acometimento dos joelhos, local em salicilato
que uma infiltração com triamcinolona hexace- ↑ aumentar; ↓ - diminuir
rios do óxido nítrico (NO), como redução da adesão 5. Wright AP, Zilliacus J, McEwan IJ, Dahlman-Wright K, Almlöf T, Carlstedt-
dos leucócitos ao endotélio vascular, redução da ativa- Duke J, et al. Structure and function of the glucocorticoid receptor. J Steroid
Biochem Mol Biol. 1993;47(1-6):11-9.
ção de mastócitos e supressão da síntese de mediadores
6. de Kloet ER, Sutanto W, van den Berg DT, Carey MP, van Haarst AD, Hornsby
inflamatórios, são alguns dos mecanismos propostos. O CD, et al. Brain mineralocorticoid receptor diversity: functional implications. J
NO parece exercer sinergismo antiinflamatório quando Steroid Biochem Mol Biol. 1993;47(1-6):183-90.
associado aos GC(7, 25). 7. Song IH, Gold R, Straub RH. New Glucocorticoids on the horizon: repress, don’t
Outra maneira de se melhorar o perfil de segurança active! J Rheumatol 2005;32(6):1199-207.
dos GC seria usá-los com carregadores como os liposso- 8. Sudhir K, Jennings GL, Esler MD, Korner PI, Blombery PA, Lambert GW, et al.
mos, que são pequenas vesículas com bicamada lipídica Hydrocortisone-induced hypertension in humans: pressor responsiveness and
e núcleo hidrofílico que podem “abrigar” os GC em seu sympathetic function. Hypertension. 1989;13(5):416-21.
interior. A ligação de polímeros hidrofílicos na superfí- 9. Longenecker JP, Kilty LA, Johnson LK. Glucocorticoid influence on growth of
vascular wall cells in culture. J Cell Physiol. 1982;113(2):197-202.
cie dos lipossomos previne sua rápida degradação. Al-
10. Longenecker JP, Kilty LA, Johnson LK. Glucocorticoid inhibition of vascular
guns lipossomos ligados a polímeros podem apresentar smooth muscle cell proliferation: influence of homologous extracellular matrix
meia-vida de até 50 horas, sendo efetivos por longo pe- and serum mitogens. J Cell Biol. 1984;98(2):534-40.
ríodo. Três importantes aspectos devem ser considera- 11. Joffe HV, Adler GK. Effect of aldosterone and mineralocorticoid receptor
dos no desenvolvimento de GC ligados a lipossomos: blockade on vascular inflammation. Heart Fail Rev. 2005;10(1):31-7.
1. acúmulo seletivo no sítio inflamatório; 12. Goncharova EA, Billington CK, Irani C, Vorotnikov AV, Tkachuk VA, Penn RB, et
2. alta concentração, por período prolongado, no sítio al. Cyclic AMP-mobilizing agents and glucocorticoids modulate human smooth
inflamatório que promove ações genômicas e não muscle cell migration. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(1):19-27.
genômicas (normalmente não obtidas nas doses tra- 13. Adler GK, Williams GH. Aldosterone: villain or protector? Hypertension.
2007;50(1):31-2.
dicionalmente utilizadas de GC);
14. Mangos GJ, Walker BR, Kelly JJ, Lawson JA, Webb DJ, Whitworth JA,
3. embora a concentração sistêmica do GC permaneça
et al. Cortisol inhibits cholinergic vasodilation in the human forearm. Am J
relativamente alta, existem menos efeitos adversos Hypertens. 2000;13(11):1155-60.
porque o esteróide está encapsulado no lipossomo(7). 15. Small GR, Hadoke PW, Sharif I, Dover AR, Armour D, Kenyon CJ, et al. Preventing
Diversos estudos em modelo animal têm sido de- local regeneration of glucocorticoids by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type
senvolvidos com prednisolona e metilprednisolona 1 enhances angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(34):12165-70.
encapsuladas em lipossomos, porém, os resultados 16. Folkman J, Ingber DE. Angiostatic steroids. Method of discovery and
ainda não podem ser extrapolados em termos de mechanism of action. Ann Surg. 1987;206(3):374-83.
eficácia e segurança em humanos. Estudos também 17. Funder JW. RALES, EPHESUS and redox. J Steroid Biochem Mol Biol.
2005;93(2-5):121-5.
estão sendo realizados com pró-drogas de GC, que
exerceriam seu efeito após biotransformação no 18. Brilla CG, Weber KT. Mineralocorticoid excess, dietary sodium, and myocardial
fibrosis. J Lab Clin Med. 1992;120(6):893-901.
órgão-alvo.
19. Galon J, Franchimont D, Hiroi N, Frey G, Boettner A, Ehrhart-Bornstein M,
Enquanto aguardamos o desenvolvimento de no- et al. Gene profiling reveals unknown enhancing and suppressive actions of
vos GC com máximo efeito antiinflamatório e imunos- glucocorticoids on immune cells. FASEB J. 2002;16(1):61-71.
supressor, além de baixos riscos, devemos continuar a 20. Yeager MP, Guyre PM, Munck AU. Glucocorticoid regulation of the inflammatory
usar os GC tradicionais com a certeza de que, utilizados response to injury. Acta Anaesthesiol Scand. 2004;48(7):799-813.
de maneira racional, seus benefícios serão maiores que 21. Liu Y, Cousin JM, Hughes J, Van Damme J, Seckl JR, Haslett C, et al.
seus possíveis efeitos adversos. Glucocorticoids promote nonphlogistic phagocytosis of apoptotic leukocytes.
J Immunol. 1999;162(6):3639-46.
22. Domingues JG, Martínez-Sánches FG. Terapéutica de las enfermidades reumáticas.
REFERÊNCIAS Corticoides In: Sociedad Española de Reumatología. Tratado iberoamericano de
reumatología. Madrid: Global Solution System;1999, p. 172-7.
1. Polley HF, Slocumb CH. Behind the scenes with cortisone and ACTH. Mayo Clin 23. Lin CW, Nakane M, Stashko M, Falls D, Kuk J, Miller L, et al. trans-Activation
Proc. 1976 Aug;51(8):471-7. and repression properties of the novel nonsteroid glucocorticoid receptor ligand
2. Kirwan JR. Systemic corticosteroids in rheumatology. In: Klippel J, Dieppe PA, 2,5-dihydro-9-hydroxy-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(1-methylcyclohexen-3-
editors. Rheumatology. 2nd ed. London: Mosby; 1998. v.1, p.1-6. y1)-1H-[ 1]benzopyrano[3,4-f]quinoline (A276575) and its four stereoisomers.
3. Jacobs JWG, Bijlsma JWJ. Glucocorticoid therapy. In: Kelley’s textbook of Mol Pharmacol. 2002;62(2):297-303.
rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. v.1, p. 859-76. 24. Schäcke H, Schottelius A, Döcke WD, Strehlke P, Jaroch S, Schmees N,
4. Schimmer BP, Parker KL. Hormônio adrenocorticotrófico: esteróides et al. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective
adrenocorticais e seus análogos sintéticos; inibidores da síntese e das ações glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from
dos hormônios adrenocorticais hormonais. In: Hardman GJ, Limbird LE, editors. side effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(1):227-32.
Goodman & Gilman’s: as bases farmacológicas da terapêutica. 9a ed. Rio de 25. Morand EF. Effects of glucocorticoids on inflammation and arthritis. Curr Opin
Janeiro: McGraw-Hill; 1996. p.1082-1102. Rheumatol. 2007;19(3):302-7.