UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA

FACULDADE DE MEDICINA

UDP: MORFOFUNCIONAL 2
MÓDULO DE FISIOLOGIA ENDÓCRINA
PROFESSORA DRA. LUCIANA ANSANELI NAVES

TRABALHO AVALIATIVO DE FISIOLOGIA ENDÓCRINA

SOPHIA ASSIS DOS SANTOS

Matrícula: 202004926
 Sumário
1. Caso clínico 1: ............................................................................................................. 2
1.1. Trata-se de um defeito relacionado ao pré-receptor, receptor ou pós- receptor? . 2
1.2. Quais as características bioquímicas dos hormônios envolvidos nesse eixo
hormonal?.......................................................................................................................... 2
1.3. Existem possíveis alterações bioquímicas nos hormônios envolvidos que possam
justificar os achados clínicos desse paciente? .................................................................. 3
1.4. Quais os receptores envolvidos nesse eixo de regulação? ................................... 4
1.5. Existem defeitos no sistema de retrocontrole desse eixo? .................................... 6
1.6. O que você imagina como possibilidade de tratamento, baseado na sua hipótese
diagnóstica? ...................................................................................................................... 7
2. Caso clínico 2: ............................................................................................................. 8
2.1. Trata-se de um defeito relacionado ao pré-receptor, receptor ou pós-receptor? .. 8
2.2. Descreva as características bioquímicas das isoformas de prolactina secretadas
pela hipófise. ..................................................................................................................... 9
2.3. Quais as interações entre os eixos lactotrófico e tireotrófico? ............................... 9
2.4. Quais os receptores envolvidos no eixo de regulação tireotrófico? ..................... 11
2.5. Quais os receptores envolvidos no eixo de regulação lactotrófico? .................... 14
2.6. O que você imagina como hipótese diagnóstica e qual sua sugestão para o
tratamento? ..................................................................................................................... 15
3. Caso clínico 3: ........................................................................................................... 18
3.1. Considerando os hormônios produzidos pela adrenal, que esteroides poderiam
estar envolvidos no quadro do paciente? ........................................................................ 18
3.2. Descreva as características bioquímicas, mecanismo de ação e ações metabólicas
da aldosterona ................................................................................................................. 19
3.3. Descreva as características bioquímicas, mecanismo de ação e ações metabólicas
do cortisol: ....................................................................................................................... 19
3.4. Quais os receptores envolvidos no eixo de regulação corticotrófico? ................. 20
3.5. Qual o papel do ACTH na regulação da produção de esteróides? ..................... 24
3.6. O que você imagina como hipótese diagnóstica e qual a sua sugestão para o
tratamento? ..................................................................................................................... 26
1. Caso clínico 1:

Paciente de 16 anos, vem à consulta referindo aumento na velocidade de crescimento

desde os 8 anos de idade, superando o padrão do canal e crescimento da família. Procurou o
pediatra anteriormente, que realizou exames e a família foi informada que o hormônio de
crescimento estava em elevadas concentrações, assim como a IGF-1.

1.1. Trata-se de um defeito relacionado ao pré-receptor, receptor ou pós- receptor?

Considerando o quadro de sintomas apresentados pelo paciente, a hipótese diagnóstica

mais provável é que o aumento de GH e de IGF-1 seja causado por um adenoma hipofisário
secretor de GH, caracterizando um problema pré-receptor.
Defeitos pré-receptores são aqueles que envolvem problemas que são anteriores à
ligação do hormônio no receptor, como a produção exacerbada ou diminuída de hormônios,
a deficiência em proteínas transportadoras ou até mesmo hormônios com estrutura alterada,
por exemplo. Com isso, o problema não está na proteína receptora, mas sim, anterior a ela.
Adenomas hipofisários secretores de GH são tumores benignos que apresentam uma
proliferação aumentada de células somatotróficas. Dessa forma, há um aumento da secreção
de GH, muitas vezes, até sem que haja o estímulo do GHRH. Com o aumento do GH,
consequentemente teremos o aumento do IGF-1, fator de crescimento produzido pelo fígado
sob estímulo do hormônio do crescimento.
Uma outra hipótese possível seria a existência de tumores secretores de GHRH,
podendo ser eutópicos ou ectópicos, caracterizando também um problema pré-receptor.
Entretanto, esse tipo de tumor representa apenas 1% dos casos de gigantismo.

Referências:
Donangelo, Ines, Karina Une, and Mônica Gadelha. "Diagnóstico e tratamento da
acromegalia no Brasil." Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia 47
(2003): 331-346.
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.

1.2. Quais as características bioquímicas dos hormônios envolvidos nesse eixo

hormonal?

O eixo somatotrófico é composto por 3 hormônios e um fator de crescimento, segue

as características bioquímicas de cada um deles:
O Hormônio liberador de hormônio do crescimento (GHRH) tem função de estimular
a secreção de GH pela hipófise e é produzido no núcleo arqueado do hipotálamo a partir de

2
um precursor de 108 aminoácidos. O GHRH possui uma forma ativa de 44 aminoácidos,
sendo assim um hormônio peptídico.
A somatostatina, que inibe a secreção de GH e é produzida no núcleo periventricular
do hipotálamo, também é um hormônio peptídico. ela é derivada de um precursor de 116
aminoácidos e possui uma forma hipotalâmica ativa de 14 aminoácidos.
Por sua vez, o GH tem funções tanto no fígado quanto no metabolismo. Ele é produzido
na adenohipófise e é composto por 191 aminoácidos. Possui duas isoformas conhecidas: a
bioativa de 22 kDa e a inativa de 20 kDa. Dessa forma, o Gh faz parte da família
mamossomatotrófica, juntamente com a prolactina.
Por último, temos o IGF-1 (Insulin-like growth factor), um fator de crescimento,
produzido pelo fígado, que é responsável pelo crescimento linear do indivíduo. Como dito
em seu nome, possui uma estrutura muito similar à insulina e é transportado na circulação
pelas proteínas transportadoras IGFBPs.
Referências:
LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª
Edição, 2014. Ed. Artmed
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.

1.3. Existem possíveis alterações bioquímicas nos hormônios envolvidos que possam
justificar os achados clínicos desse paciente?

De acordo com o quadro clínico do paciente, não é muito provável que os sintomas
sejam decorrentes de alterações bioquímicas na estrutura do hormônio, mas sim ocasionados
pela hipersecreção de GH devido a presença de um somatotropinoma.
Com certeza, não há uma alteração na estrutura bioquímica do GH e do IGF-1, visto
que, caso houvesse modificações conformacionais da disposição tridimensional desses
peptídeos, eles não seriam capazes de ativar os respectivos receptores e por tanto não haveria
resposta hormonal. Em resumo, fica claro que não há alterações na estrutura do GH e do
IGF-1 pois o paciente apresenta sintomas ocasionados pela ação desses hormônios.
Por outro lado, é possível pensar em alterações em outros hormônios do eixo que
poderiam ocasionar o quadro do paciente, mesmo que isso não seja uma etiologia esclarecida
para o gigantismo. Podemos citar uma mutação na estrutura molecular da somatostatina,
ocasionando uma mudança conformacional e consequente ineficiência em inibir a secreção
de GH. Considerando que a somatostatina, ao ligar-se em seu receptor, inibe a ação da
adenilil-ciclase, é possível que esse mecanismo não esteja ocorrendo de forma apropriada.

3
Dessa forma, com a ausência da função desse hormônio, podemos explicar a situação do
paciente, visto que há um aumento de GH e consequente aumento de IGF-1.
Além disso, também é possível que haja uma mutação na estrutura do GHRH, de forma
com que haja uma alteração conformacional que aumenta a afinidade do GHRH com o
receptor, ocasionando uma hipersecreção de GH.
Entretanto, ambas as hipóteses só devem ser consideradas após investigar com
precisão as hipóteses mais prováveis, como adenomas hipofisários secretores de GH.
Referências:
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.

1.4. Quais os receptores envolvidos nesse eixo de regulação?

O eixo somatotrófico é composto pelos hormônios GHRH, somatostatina, GH e IGF-
1. Cada um deles apresenta um tipo de receptor específico, entretanto, todos são do tipo
transmembranar. Segue a descrição de cada um deles:
Receptor de GHRH e de somatostatina: Começando pelo RGHRH, trata-se um
receptor associado à proteína Gs. Quando o hormônio se liga ao receptor, temos uma
mudança conformacional que gera a substituição de um GDP por um GTP na subunidade
alfa da proteína G, ativando-a. Essa proteína ativada, sai do complexo heterotrimérico e ativa
a enzima adenilil-ciclase, responsável por converter ATP em AMPc. O AMPc ativa a
proteína kinase A (PKA), enzima responsável por promover a ação hormonal. Quanto ao
receptor de somatostatina, este também é associado à proteína G e utiliza da adenilil-ciclase,
porém possui um mecanismo inibitório. Abaixo segue imagem do mecanismo de ação do
receptor de adrenalina, que é o mesmo do receptor de GHRH.

Figura 1 - Mecanismo de transdução de sinal do receptor associado à proteína Gq:

Fonte: (LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª Edição, 2014.
Ed. Artmed)

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 Receptor de GH: trata-se de um receptor do tipo JAK-tirosina-kinase, que necessita
de um processo de dimerização de dois receptores para ligar-se efetivamente ao hormônio.
Após essa dimerização, são recrutadas proteínas do tipo JAK 2/ STAT 5a, que promovem a
ação hormonal.

Figura 2 - Sinalização do receptor de hormônio do crescimento:

Fonte: (Herrington, J, and C Carter-Su. “Signaling pathways activated by the growth hormone receptor.”
Trends in endocrinology and metabolism: TEM vol. 12,6 (2001): 252-7.)

Receptor de IGF-1: trata-se de um receptor do tipo tirosina-kinase, assim como o

receptor de insulina. Ao se ligarem ao hormônio, ocorre uma alteração conformacional que
promove a autofosforilação desses receptores, ativando uma cascata que promove a ação
hormonal.
Figura 3 - Sinalização do receptor de IGF-1:

Fonte: HIGASHI, Y., SUKHANOV, S., ANWAR, A., SHAI, SY. Aging, Atherosclerosis, and IGF-1. The
Journals of Gerontology Series A Biological Sciences and Medical Sciences, vol. 76, no. 6, Estados Unidos,
Abr. 2021

5
 Referências:
LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª
Edição, 2014. Ed. Artmed
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
HIGASHI, Y., SUKHANOV, S., ANWAR, A., SHAI, SY. Aging, Atherosclerosis,
and IGF-1. The Journals of Gerontology Series A Biological Sciences and Medical
Sciences, vol. 76, no. 6, Estados Unidos, Abr. 2021.
Herrington, J, and C Carter-Su. “Signaling pathways activated by the growth hormone
receptor.” Trends in endocrinology and metabolism: TEM vol. 12,6 (2001)

1.5. Existem defeitos no sistema de retrocontrole desse eixo?

A princípio não. Mas, para explicar, primeiramente será exposto quais são as formas
fisiológicas de retrocontrole: O IGF-1, produto alvo do eixo somatotrófico, é responsável
por fazer um feedback negativo e controlar a secreção de GH por meio do estímulo à
secreção de somatostatina e da inibição da transcrição gênica e secreção de GH na
adenohipófise. Além disso, níveis elevados de GH também podem regular o eixo pois ocorre
uma inibição da secreção de GHRH e do próprio GH.
Tendo isso em vista, conclui-se que o sistema de feedback funciona sim no paciente
em questão, entretanto, apenas a ação do feedback negativo não é suficiente para compensar
e diminuir os níveis de GH e IGF-1, tendo em vista a grande quantidade de hormônio que
está sendo produzida pelas células tumorais.
Isso que dizer que o IGF-1 e o GH são sim capazes de ativar a resposta celular que tem
como finalidade reduzir a secreção de GH, não havendo um problema estrutural no
retrocontrole desse eixo. Entretanto, mesmo com esse sistema funcionando, a quantidade de
GH produzida pelo somatotropinoma é tanta que não é possível controlar a secreção de GH.
Em resumo, o mecanismo em si está funcional, o problema não está nele, mas sim no tumor.

Referências:
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.

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 1.6. O que você imagina como possibilidade de tratamento, baseado na sua hipótese
diagnóstica?

Considerando que o diagnóstico final seja um adenoma hipofisário secretor de GH, ou

seja, um tumor benigno com proliferação de células somatotróficas e consequente aumento
na secreção de GH, existem duas formas possíveis de tratamento: tratamento cirúrgico e
tratamento medicamentoso.
A melhor opção terapêutica atualmente é a remoção cirúrgica transesfenoidal do
adenoma hipofisário, interrompendo assim, a secreção excessiva de GH. Entretanto, é
importante ressaltar que existem riscos relacionados a danos nas estruturas cerebrais
adjacentes e esse risco é proporcional ao tamanho do tumor.
Quanto ao tratamento medicamentoso, pode-se empregar o uso de análogos de
somatostatina, que tem função de reduzir os níveis de GH e de IGF-1, visto que a
somatostatina é um inibidor da secreção hipofisária de GH. Além disso, o uso de agonistas
dopaminérgicos (como a cabergolina) também se mostrou eficaz em reduzir os níveis de GH
e IGF-1. Por fim, também é possível utilizar antagonistas do receptor de GH (como o
pegvisomant) que possuem uma afinidade pelo receptor de GH bem maior do que o
hormônio natural e, além disso, impedem a dimerização do receptor, bloqueando a cascata
pós-receptor e, consequentemente, a produção de GH.

Referências:
Vilar, Lucio, et al. "Tratamento medicamentoso dos tumores hipofisários. Parte I:
Prolactinomas e adenomas secretores de GH." Arquivos Brasileiros de Endocrinologia
& Metabologia 44 (2000): 367-381.
Donangelo, Ines, Karina Une, and Mônica Gadelha. "Diagnóstico e tratamento da
acromegalia no Brasil." Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia 47
(2003): 331-346.

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2. Caso clínico 2:

Paciente feminina de 29 anos, procurou ginecologista para consulta de rotina, sem

queixas. Apresentava ciclos menstruais regulares, sem galactorreia. A médica solicitou
exames laboratoriais que demonstraram (Prl: 45 ng/mL (5- 25); Estradiol: 123 ng/mL (50 -
150); FSH:0,8 (0,5 -1,5); LH:1,2 (0,4 - 1,8) e TSH:9,6 mUi/mL (0,5 - 5,0)

2.1. Trata-se de um defeito relacionado ao pré-receptor, receptor ou pós-receptor?

A hipótese mais provável para o caso da paciente em questão é um hipotireoidismo

primário com macroprolactinemia secundária causada pelo aumento de TRH. O
hipotireoidismo primário pode ocorrer por diversas causas, podendo ser transitório ou
permanente. A seguir, temos algumas etiologias possíveis para a redução dos níveis de
hormônios tireoidianos: Tireoidite de Hashimoto, que tem etiologia autoimune, na qual há
produção de anticorpos anti-TPO e anti-Tg, caracterizando um problema pré-receptor. Na
ausência dessas enzimas, não é possível formar hormônios. Como consequência das baixas
concentrações de T3 e T4, não teremos o sistema de feedback negativo ocorrendo
corretamente, levando a um aumento na concentração tanto de TSH quanto de TRH.
Mesmo que de forma fraca, sabe-se que o TRH pode estimular a liberação de
prolactina, o que explica a elevação não acentuada dos níveis de prolactina na paciente.
Entretanto, não é possível confirmar essa hipótese por meio da dosagem de TRH, pois esse
hormônio é liberado em uma circulação restrita entre hipotálamo e hipófise. No caso da
tireoidite de Hashimoto, deve-se testar a presença de anticorpos anti-TPO e anti-Tg.
Além da etiologia autoimune, temos outras explicações possíveis, como defeito no
receptor de TSH na glândula tireóide, nesse caso, mesmo com o estímulo do sinal molecular
(TSH), o receptor defeituoso não é capaz de ativar a resposta celular necessária para produzir
os hormônios tireoidianos T3 e T4 e consequentemente terá um aumento de TSH e de
prolactina. No entanto, defeitos em receptores costumam ter causas congênitas e, pela
história da paciente, isso não é muito provável, visto que ela tem 29 anos e não apresenta
queixas.
Existe uma baixa probabilidade de que esse aumento seja causado por um tumor
secretor de prolactina, caracterizando um defeito pré-receptor. Normalmente, níveis acima
de 200 ng/mL são indicativos de prolactinomas (KRONENBERG HM. Williams Textbook
of Endocrinology, 13.ed. Rio de Janeiro: Ed Saunders, Elsevier, 2011).

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 Referências:
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
Barreto, G. C., and L. P. Martins. "Hipotireoidismo: uma revisão sistemática."
Cadernos UniFOA 7.1 Esp (2012): 137.

2.2. Descreva as características bioquímicas das isoformas de prolactina secretadas

pela hipófise.

A prolactina é um hormônio peptídico, o que significa que ela é sintetizada a partir de

proteínas precursoras mais longas, que são clivadas para formar peptídeos ativos. Ela possui
uma estrutura de 198 aminoácidos e o gene precursor está localizado no cromossomo 6. A
prolactina faz parte da família mamosomatotrófica e possui três principais isoformas na
circulação: A monomérica, que possui 23 kDa e é a isoforma ativa; A dimérica, que possui
entre 48 a 56 kDa e é inativa; A polimérica ou macroprolactina, que possui cerca de 100 kDa
e também não é ativa. É importante ressaltar que as três isoformas são produzidas, porém,
por um processo de splicing alternativo, clivagem proteolítica diferencial, fosforilações ou
modificações pós-traducionais, temos produtos diferentes e com bioatividade reduzida.
Quando uma dosagem de prolactina é realizada, as três isoformas são contabilizadas,
podendo haver uma predominância de moléculas bioinativas. Nesse caso, mesmo que exista
um aumento nos níveis de prolactina, o indivíduo não apresentará sintomas, caracterizando
uma macroprolactinemia.

Referências:
LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª
Edição, 2014. Ed. Artmed
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
VIEIRA, José Gilberto H. Macroprolactinemia. Arquivos Brasileiros de
Endocrinologia & Metabologia, v. 46, p. 45-50, 2002.

2.3. Quais as interações entre os eixos lactotrófico e tireotrófico?

O eixo tireotrófico e o eixo lactotrófico, apesar de atuarem separadamente, são

relacionados por meio do TRH. Sabe-se que os hormônios tireoidianos T3 e T4 fazem um
feedback negativo na secreção de TRH e TSH, no entanto, quando há uma diminuição nos
níveis dos hormônios da tireóide, teremos um aumento das concentrações de TRH e TSH. A
prolactina (PRL), por outro lado, tem sua secreção controlada pela dopamina, porém de
forma inibitória: quanto maior a concentração de dopamina, menor a secreção de PRL. É
9
importante ressaltar que a dopamina faz o controle majoritário da secreção de prolactina,
porém atualmente sabe-se que TRH pode estimular fracamente a secreção desse hormônio.
No caso em questão, o aumento dos níveis de TSH e o aumento provável dos níveis de TRH
explicam o aumento discreto de prolactina.
Além do TRH, algumas outras coisas também podem estimular a secreção de
prolactina, como a ocitocina e o peptídeo intestinal vasoativo (VIP), porém, assim como o
TRH, essas formas de controle são bem mais fracas do que a realizada pela dopamina. Na
imagem abaixo, temos a ilustração do eixo lactotrófico e alguns fatores que interferem na
sua regulação, como o TRH, já explicado anteriormente.
Figura 4 -Regulação do eixo hipotálamo-hipófise-prolactina:

Fonte: KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P. Williams, Textbook
of Endocrinology, 13th edition

Referências:
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012)

10
 2.4. Quais os receptores envolvidos no eixo de regulação tireotrófico?

O eixo tireotrófico possui 4 hormônios principais: O hormônio liberador de tireotrofina

(TRH), liberado pelo hipotálamo; O hormônio estimulador da tireóide (TSH), secretado pela
hipófise e os hormônios tireoidianos t3 e t4. A seguir, temos a descrição dos receptores de
cada um desses hormônios:
Receptor de TRH: O receptor de TRH (TRHR), localizado na adenohipófise, é
associado à proteína Gq. Isso quer dizer que se trata de um receptor localizado na membrana
plasmática que está associado a uma proteína que possui a subunidade Gq𝛼. Quando o TRH
se liga ao receptor, o complexo hormônio-receptor promove a troca de um GDP por um GTP
na subunidade Gq𝛼, ativando-a. Essa proteína ativada tem a função de ativar a fosfolipase
C(PLC). A PLC promove a quebra de PIP2 em diacilglicerol e IP3 e esses produtos provocam
o aumento de cálcio no citosol e a consequente ativação da proteína kinase C (PKC), que irá
catalisar a fosforilação de algumas proteínas, incluindo proteínas reguladoras de genes,
promovendo a ação do hormônio. O Ca2+ citosólico elevado também se liga à calmodulina,
formando o complexo Ca2+-calmodulina, responsável por ativar a proteína CaM-kinase, que
também fosforila fatores de transcrição e promove a ação hormonal.
Figura 5 - Mecanismo de transdução de sinal do receptor associado à proteína Gq:

Fonte: LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª Edição, 2014.
Ed. Artmed

11
Figura 6 - sinalização de receptor acoplado à fosfolipase C nos compartimentos citoplasmático e nuclear:

Fonte: GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan. 9.ed. Editora

McGraw-Hill (Lange), 2012

Receptor de TSH: O receptor de TSH (TSHR), localizado na membrana plasmática

das células da glândula tireóide, está associado à proteína Gs, e à proteína Gq (mecanismo
explicado anteriormente). A resposta celular resultante do mecanismo da proteína Gq está
relacionada a captação e transporte do iodo. Quanto à proteína Gs, a partir da ligação do
hormônio no receptor, temos uma mudança conformacional que causa a substituição do GDP
ligado a Gs𝛼 por GDP, ativando Gs𝛼 e promovendo sua separação do complexo, provocando
a ativação da adenilil ciclase, enzima que converte ATP em cAMP. O cAMP ativa a proteína
kinase A (PKA), responsável por produzir a resposta celular ao hormônio, que nesse caso é
a transcrição da proteína NIS, TPO e Tg.

12
 Figura 7 - Ação do TSH na célula folicular e transporte de iodo:

Fonte: KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P. Williams,

Textbook of Endocrinology, 13th edition

Receptor de T3 e T4: Diferentemente dos receptores de TSH e TRH, os receptores dos

hormônios tireóideos são intracelulares. T3 e T4 possuem passagem livre pela membrana
plasmática das células dos tecidos periféricos e encontram seus receptores no núcleo, dessa
forma, esses hormônios atuam na regulação da transcrição gênica, promovendo o efeito
hormonal
Figura 8 - Ativação celular pelos hormônios tireoidianos

Fonte: BRENT, 2012; HALL, 2017

13
 Referências:

LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª

Edição, 2014. Ed. Artmed
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012)
BRENT, 2012; HALL, 2017

2.5. Quais os receptores envolvidos no eixo de regulação lactotrófico?

O eixo lactotrófico possui dois hormônios principais: a dopamina, produzida pelo

hipotálamo e a prolactina, produzida pela hipófise. A seguir, temos a descrição dos
receptores de cada um desses hormônios:

Receptor de prolactina: O receptor de prolactina é expresso no tecido mamário e em

vários outros, como a própria hipófise, fígado, rins, ovários, testículos, entre outros. Seu
gene está localizado no cromossomo 5p13. Esse receptor é do tipo Jak-tirosina-kinase, que
é um receptor com domínio transmembranar, o que faz todo sentido, visto que a prolactina
não tem livre passagem pela membrana plasmática. Quando a prolactina se liga ao um
receptor, ocorre uma dimerização das duas subunidades e uma fosforilação das moléculas
JAK 2 /STAT 5a, promovendo a ação hormonal.
Figura 9 - Dimerização ligante dependente e independente do receptor de prolactina:

Fonte: KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P. Williams, Textbook
of Endocrinology, 13th edition.

14
 Receptor de dopamina: A dopamina é produzida pelo hipotálamo e possui uma classe
de receptores (D1, D2, D3, D4 e D5), todos associados à proteína G, porém com diferentes
segundos mensageiros, podendo ser ativação adenilil-ciclase, inibição adenilil-ciclase ou
fosfolipase C, ou seja, os receptores podem ser acoplados à proteína Gs, Gq e Gi. A partir
da ligação da dopamina, temos a resposta celular, que no eixo lactotrófico é a inibição da
secreção da prolactina.

Figura 10 - Sinalização do receptor de dopamina:

Fonte: Savica, Rodolfo, and Eduardo E. Benarroch. Dopamine receptor signaling in the forebrain: recent
insights and clinical implications.

Referências:
LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 6ª
Edição, 2014. Ed. Artmed
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012)
Savica, Rodolfo, and Eduardo E. Benarroch. "Dopamine receptor signaling in the
forebrain: recent insights and clinical implications." Neurology 83.8 (2014): 758-767.

2.6. O que você imagina como hipótese diagnóstica e qual sua sugestão para o
tratamento?

Como dito anteriormente, a hipótese mais provável é que a paciente em questão

apresenta hipotireoidismo primário. Devido à ausência de sintomas relacionados ao aumento

15
da prolactina, pode-se dizer que se trata de uma macroprolactinemia, situação na qual as
isoformas bioinativas são produzidas em maior quantidade do que a molécula bioativa
(monomérica). Tendo isso em vista, não há necessidade de tratamento para o aumento da
prolactina, mas sim para o hipotireoidismo.
Primeiramente, é necessário descobrir qual é a etiologia do hipotireoidismo. Para isso,
deve-se solicitar uma dosagem de T4 livre (na maioria das vezes, não é necessário dosar
T3,visto que é comum que haja uma permanência dos níveis séricos normais mesmo com
hipotireoidismo), pois essa medida pode fornecer informações sobre o estado funcional da
tireóide, a fim de confirmar o hipotireoidismo primário. Também deve ser solicitado a
dosagem de iodo, visto que a deficiência desse nutriente também pode causar redução dos
hormônios tireoidianos, entretanto, essa não é uma causa comum no Brasil atualmente.
Havendo a confirmação do hipotireoidismo, o tratamento é feito com a reposição do
hormônio T4 por meio da levotiroxina, não havendo necessidade de repor T3, visto que
tecidos periféricos fazem a conversão do T4 em T3 .
Com a reposição hormonal, os níveis de TSH tendem a retornar ao normal em cerca
de 6 semanas, dessa forma, também haverá normalização dos níveis de prolactina.
Figura 11 - Estratégia para avaliação laboratorial de pacientes com suspeita de hipotireoidismo

Fonte: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Williams - Tratado de
Endocrinologia 11 aed.pdf. 2016. p. 1462
16
Referências:
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012)

17
3. Caso clínico 3:

Paciente masculino de 49 anos, procurou o cardiologista para controle da pressão

arterial. Tem diagnóstico de hipertensão desde os 30 anos, com difícil controle, chegando a
usar 4 classes de medicamentos anti-hipertensivos para manter a pressão normal. Refere
ganho de peso recente, estrias abdominais e aumento de pelos

3.1. Considerando os hormônios produzidos pela adrenal, que esteroides poderiam

estar envolvidos no quadro do paciente?

Primeiramente, é válido ressaltar quais são os hormônios produzidos pelo córtex da

glândula adrenal. Da parte mais externa para a mais interna, temos a zona glomerulosa, que
produz os mineralocorticóides, como a aldosterona; temos a zona fasciculada, que produz os
glicocorticóides, como o cortisol e, por último, temos a zona reticular, que produz os
andrógenos, como a DHEA, androstenediona e a testosterona.
Pelo quadro clínico apresentado pelo paciente, podemos inferir que os esteróides
afetados são o cortisol, os hormônios andrógenos e, de forma indireta, a aldosterona.
Em situações de hipercortisolismo, como no caso do paciente em questão, diversos
mecanismos contribuem para os sintomas relatados por ele. Começando pela hipertensão de
difícil controle, podemos dizer que o cortisol aumentado, além de estimular o sistema renina-
angiotensina-aldosterona e a secreção do hormônio antidiurético, consegue se ligar ao
receptor mineralocorticóide, mimetizando a ação da aldosterona, que é de retenção de água
e sal e consequente aumento da pressão arterial. Além disso, o ganho de peso e as estrias
abdominais também são sintomas causados pelo aumento do cortisol e esse mecanismo de
ação será melhor explicado no item 3.3
Quanto ao aumento de pelos, podemos dizer que esse sintoma é resultante de um
aumento na produção de andrógenos pela zona reticular, que provavelmente está sendo
fortemente estimulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
Em resumo, podemos correlacionar os sintomas do paciente com as ações dos
hormônios supracitados, demonstrando que estão aumentados.

Referências:
Molina, Patricia E. Fisiologia endócrina. 4. ed. São Paulo: AMGH, 2014.
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012).

18
 Sergio Augusto Nader Damasceno, Eduarda Pereira de Paiva Freitas, Janaína de
Moraes,Silva, Maria, T., Marco Orsini, & Victor Hugo do Vale Bastos. (2019).
Síndrome de Cushing:Revisão Integrativa. Revista De Saúde, 10(2), 76-81.

3.2. Descreva as características bioquímicas, mecanismo de ação e ações metabólicas

da aldosterona

A aldosterona é um hormônio esteróide da classe dos mineralocorticóides, produzido

na camada glomerulosa do córtex da adrenal a partir da molécula de colesterol.
Diferentemente do cortisol, a aldosterona é estimulada muito fracamente pelo ACTH e o
controle da sua secreção se dá por meio do sistema renina-angiotensina- aldosterona. A
Renina é produzida nos rins e tem como função converter o angiotensinogênio, produzido
no fígado, em angiotensina 1, que será convertida em angiotensina 2 pela enzima conversora
de angiotensina (ECA). A ECA está localizada principalmente nos pulmões. Dessa forma, a
secreção de aldosterona é controlada pelas concentrações de angiotensina 2, potássio e
ACTH.
A Aldosterona circula no sangue majoritariamente ligada à albumina e possui uma
meia vida de 15 a 20 minutos. A aldosterona livre se liga a receptores mineralocorticóides
no citosol das células epiteliais, principalmente no rim, atuando na transcrição de alguns
genes. Esse hormônio tem como ação o aumento da expressão de canais de sódio e, dessa
forma, retém sódio e excreta potássio, consequentemente, aumenta a absorção de água e a
pressão arterial.

Referências:
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012).

3.3. Descreva as características bioquímicas, mecanismo de ação e ações metabólicas

do cortisol:

O cortisol é um hormônio esteróide da classe dos glicocorticóides, produzido na

camada fasciculada do córtex da adrenal. Ele é um derivado da molécula de colesterol e é
lipossolúvel, por isso, consegue atravessar a membrana plasmática, agindo em receptores
intracelulares, que migram para o núcleo ao formarem o complexo receptor- hormônio,
agindo na transcrição gênica. O cortisol possui uma série de efeitos conhecidos, sendo eles
metabólicos, imunitários, hemodinâmicos, entre outros. Segue a listagem de alguns desses

19
efeitos: Aumento da gliconeogênese no fígado, por meio da ação em enzimas como a
glicose-6-fosfatase e fosfenolpiruvato cinase; Diminuição da captação e utilização de
glicose; Efeito permissivo sobre glucagon e catecolaminas; Efeito anti-insulina; Aumento
do colesterol total circulante e de triglicerídeos; Aumento da proteólise para a formação de
compostos como a glicose; Adipogênese, promovendo deposição de tecido adiposo visceral
e central, explicando o ganho ponderal do paciente; Redução da produção de colágeno na
pele, favorecendo o quadro de estrias do paciente; Inibição da função osteoblástica; Aumento
da pressão arterial por meio de vários mecanismos, como o aumento da sensibilidade a
angiotensina, redução da ação do óxido nítrico, além de retenção de água e sal; Diminuição
da secreção de hormônios do eixo gonadotrófico; Supressão da resposta imune; Ação anti-
inflamatória; Favorecimento de depressão e psicose.
Referências:
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012)

3.4. Quais os receptores envolvidos no eixo de regulação corticotrófico?

O eixo corticotrófico envolve os hormônios CRH, ACTH, mineralocorticóides,
Glicocorticóides e andrógenos, que possuem características bioquímicas distintas e, por
tanto, receptores distintos. segue a descrição de cada tipo de receptor:
Receptor de hormônio liberador de corticotrofina (CRH): O CRH é um hormônio
peptídico produzido no hipotálamo, justamente por ser hidrofílico, seu receptor é
transmembranar. Ele tem como função estimular a transcrição de POMC e a secreção de
ACTH, por meio de um mecanismo que envolve a ativação da enzima adenilil-ciclase,
caracterizando um receptor acoplado à proteína do tipo Gs, já explicado anteriormente. Esse
receptor está localizado nas células hipofisárias secretoras de ACTH. Assim como outros
hormônios hipotalâmicos, o CRH é liberado no sistema porta hipofisário, Uma circulação
restrita entre hipotálamo e hipófise

20
 Figura 12 - Sinalização do CRH em células corticotróficas:

Fonte: Bonfiglio, Juan José, et al. "The corticotropin-releasing hormone network and the hypothalamic-
pituitary-adrenal axis: molecular and cellular mechanisms involved." Neuroendocrinology 94.1 (2011): 12-
20.

Receptor de hormônio corticotrófico (ACTH): O ACTH também é um hormônio

peptídico, produzido pelas células corticotróficas hipofisárias. O receptor ACTH é um
membro da família de receptores de melanocortina com sete receptores acoplados à proteína
Gs de domínio transmembranar. Ao se ligar ao receptor do tipo melanocortina dois, o ACTH
promove a ativação da cascata de sinalização da adenilil- ciclase, que tem como resposta
final o aumento da transcrição da proteína StAR, que é responsável por transportar o
colesterol para a membrana mitocondrial interna.

21
 Figura 13 - Receptor de ACTH:

Fonte: Feher, Joseph J. Quantitative human physiology: an introduction. Academic press, 2017.

Receptor de hormônios esteróides do eixo corticotrófico: Todos os esteróides

produzidos no córtex da adrenal são lipossolúveis e possuem receptores intracelulares
localizados no citosol e, ao se ligarem aos hormônios, o complexo receptor-hormônio migra
para o núcleo, onde atuam como fatores de transcrição. No caso da aldosterona, por exemplo,
há um aumento da expressão de canais de sódio. Seguem imagens dos receptores de
aldosterona, cortisol e andrógenos, respectivamente:

Figura 14 - Sinalização do transporte de sódio por meio do receptor aldosterona-mineralocorticóide:

Fonte: Wu, Fei et al. “The emerging role of aldosterone/mineralocorticoid receptors in the pathogenesis of
erectile dysfunction.” Endocrine 61 (2018): 372-382.

22
 Figura 15 - Ação anti-inflamatória dos glicocorticóides:

Fonte: KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P. Williams, Textbook
of Endocrinology, 13th edition.

Figura 16 - Receptor andrógeno

Fonte: Wikipedia contributors. "Androgen receptor." Wikipedia, The Free Encyclopedia. Wikipedia, The
Free Encyclopedia, 20 Aug. 2021. Web. 8 Oct. 2021.

Referências:
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012)
Wikipedia contributors. "Androgen receptor." Wikipedia, The Free Encyclopedia.
Wikipedia, The Free Encyclopedia, 20 Aug. 2021. Web. 8 Oct. 2021.
Wu, Fei et al. “The emerging role of aldosterone/mineralocorticoid receptors in the
pathogenesis of erectile dysfunction.” Endocrine 61 (2018): 372-382.
23
 Bonfiglio, Juan José, et al. "The corticotropin-releasing hormone network and the
hypothalamic-pituitary-adrenal axis: molecular and cellular mechanisms involved."
Neuroendocrinology 94.1 (2011): 12-20.
Feher, Joseph J. Quantitative human physiology: an introduction. Academic press,
2017

3.5. Qual o papel do ACTH na regulação da produção de esteróides?

O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) é secretado pela hipófise quanto esta é

estimulada pelo hormônio hipotalâmico CRH. Ele é produzido a partir da clivagem da pró-
opiomelanocortina (POMC) e atua estimulando a liberação de hormônios esteróides por cada
camada do córtex da adrenal. Na camada glomerulosa, o ACTH estimula fracamente a
secreção de mineralocorticóides, entretanto, a maior parte do controle da secreção da
aldosterona se dá pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Já na camada fasciculada, o ACTH é a principal forma de estímulo da liberação de
glicocorticóides, como o cortisol. Sem o ACTH, a liberação de cortisol fica muito
prejudicada.
A camada reticular também sofre forte influência do ACTH para a produção e secreção
de andrógenos.
Por outro lado, o ACTH também é regulado pelas concentrações de glicocorticóides,
sofrendo um feedback negativo quando temos um cortisol elevado.
Em relação ao mecanismo de ação que estimula a produção de esteróides, quando o
ACTH se liga ao receptor melanocortina 2, temos um aumento da produção da enzima StAR,
que ocorre por meio da ativação da cascata de sinalização da adenilil-ciclase. A enzima StAR
é responsável por transportar o colesterol para a membrana mitocondrial interna, e assim, dá
início a síntese dos hormônios esteróides. Como forma de exemplificação, seguem imagens
do eixo corticotrófico, do sistema renina-angiotensina-aldosterona e da cascata de produção
de hormônios esteroides:

24
 Figura 17 - Regulação normal da secreção de cortisol e aldosterona:

Fonte: KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P. Williams, Textbook
of Endocrinology, 13th edition.

Figura 18 - Esteroidogênese adrenal:

Fonte: KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P. Williams, Textbook
of Endocrinology, 13th edition.)

25
 Referências:
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012)

3.6. O que você imagina como hipótese diagnóstica e qual a sua sugestão para o
tratamento?
Para o paciente em questão, existem duas hipóteses diagnósticas em questão: Síndrome
de Cushing ou doença de Cushing.
A Síndrome de Cushing é caracterizada por um hipercortisolismo que pode possuir
múltiplas causas. Primeiramente, é necessário averiguar se o paciente em questão está
fazendo uso de algum glicocorticóide exógeno, visto que uma dosagem excessiva pode
produzir esses sintomas. Após desconsiderar fatores externos, é necessário procurar razões
endógenas para o aumento do cortisol.
Primeiramente, para descobrir a causa e estabelecer um tratamento efetivo, é preciso
saber se trata-se de um problema ACTH dependente ou independente. Isso quer dizer que
precisamos descobrir se o problema está na glândula adrenal, como em adenomas adrenais,
ou se está na secreção de ACTH e consequente estímulo da adrenal. No caso do paciente em
questão, o aumento de pelos mostra que a zona reticular também está sendo muito
estimulada, dessa forma, trata-se de um problema ACTH dependente.
Considerando um problema ACTH dependente, podemos pensar na doença de
Cushing, que é caracterizada por um hipercortisolismo causado por adenomas hipofisários
secretores de ACTH. Entretanto, em menor frequência, temos a secreção ectópica de ACTH
por tumores malignos localizados no pulmão, por exemplo. Entretanto, no caso do paciente
em questão, essa hipótese muito provavelmente não se aplica, pois apesar do estímulo do
cortisol, pacientes com neoplasias costumam apresentar perda ponderal, justamente pelo
caráter maligno do tumor. Além disso, os sintomas do paciente são de longa data e tumores
malignos possuem uma evolução mais rápida.
Considerando as informações acima, é mais provável que se trate de um tumor secretor
de ACTH (doença de Cushing). Para confirmar o diagnóstico, primeiramente deve-se
confirmar o hipercortisolismo, o que pode ser feito por um teste com supressão por
dexametasona. Após isso, é preciso testar os níveis de ACTH, caso ele esteja elevado,
confirma-se a hipótese do hipercortisolismo ACTH - dependente. Após isso, é importante
desconfiar da provável doença de cushing e fazer exames de imagem da hipófise e, se
necessários, exames de imagem para busca de tumores de tecidos difusos.
26
 Para o tratamento, a melhor solução é o tratamento cirúrgico, com a remoção do tumor,
tentando manter o máximo possível da hipófise. Após a cirurgia, é importante fazer uma
suplementação desses glicocorticóides para evitar problemas relacionados a uma redução
abrupta desse hormônio.

Referências:
Molina, Patricia E. Fisiologia endócrina. 4. ed. São Paulo: AMGH, 2014.
KRONENBERG, M. H., MELMED, S., POLONSKY, S. K., LARSEN, R. P.
Williams, Textbook of Endocrinology, 13th edition.
GARDNER, D. G; SHOBACK, D. Endocrinologia Básica e Clínica de Greenspan.
9.ed. Editora McGraw-Hill (Lange), 2012).
Sergio Augusto Nader Damasceno, Eduarda Pereira de Paiva Freitas, Janaína de
Moraes,Silva, Maria, T., Marco Orsini, & Victor Hugo do Vale

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 Índice de figuras utilizadas no texto
Figura 1 - Mecanismo de transdução de sinal do receptor associado à proteína Gq: ............ 4
Figura 2 - Sinalização do receptor de hormônio do crescimento: ......................................... 5
Figura 3 - Sinalização do receptor de IGF-1: ........................................................................ 5
Figura 4 -Regulação do eixo hipotálamo-hipófise-prolactina: ............................................ 10
Figura 5 - Mecanismo de transdução de sinal do receptor associado à proteína Gq: .......... 11
Figura 6 - sinalização de receptor acoplado à fosfolipase C nos compartimentos
citoplasmático e nuclear: ..................................................................................................... 12
Figura 7 - Ação do TSH na célula folicular e transporte de iodo: ....................................... 13
Figura 8 - Ativação celular pelos hormônios tireoidianos................................................... 13
Figura 9 - Dimerização ligante dependente e independente do receptor de prolactina: ...... 14
Figura 10 - Sinalização do receptor de dopamina: .............................................................. 15
Figura 11 - Estratégia para avaliação laboratorial de pacientes com suspeita de
hipotireoidismo .................................................................................................................... 16
Figura 12 - Sinalização do CRH em células corticotróficas:............................................... 21
Figura 13 - Receptor de ACTH: .......................................................................................... 22
Figura 14 - Sinalização do transporte de sódio por meio do receptor aldosterona-
mineralocorticóide: .............................................................................................................. 22
Figura 15 - Ação anti-inflamatória dos glicocorticóides: .................................................... 23
Figura 16 - Receptor andrógeno .......................................................................................... 23
Figura 17 - Regulação normal da secreção de cortisol e aldosterona: ................................. 25
Figura 18 - Esteroidogênese adrenal: .................................................................................. 25

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