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MSc. Stefanie Ane Valério de Souza

Relação dos canabinoides com o sistema

endócrino

A planta Cannabis sativa, grande responsável pela produção dos fitocanabinoides como
o canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC), é originária da Asia e se espalhou pelo mundo
devido a sua pluralidade de utilizações, que vão do uso espiritual ao industrial, passando pela
utilização alimentar e medicinal, o que faz essa planta tão especial. Com o passar do tempo,
diferentes interesses sociais, políticos e econômicos acabaram por criminalizar e inibir seu uso
e as possibilidades de pesquisá-la, o que poderia trazer um maior entendimento sobre os efeitos
de cada variedade de Cannabis em diferentes condições.

Mas isso não impediu que a sociedade continuasse usando essa planta, mesmo que de
maneira ilegal e sem nenhum controle, o que auxiliou a fomentar a associação de violência e
criminalidade com o tráfico e consequentemente com o uso dessa substância. Hoje, diversos
países já voltaram a descriminalizar o uso medicinal da Cannabis, e alguns locais até o que
chamamos de uso adulto ou “recreacional”. Dessa forma, diferentes dados já foram coletados,
fornecendo valiosas informações para os pesquisadores, como a associação entre usuários da
planta a menores índices de obesidade e diabetes, por exemplo. Isso pode auxiliar no
desenvolvimento de pesquisas científicas, apontando alguns caminhos para a descoberta de
novas utilizações para a planta e seus compostos. De acordo com a Organização Mundial da
Saúde, a prevalência atual do uso de Cannabis é de cerca de 2,5% da população mundial e, à
medida que as leis mudarem é esperado que esse número aumente.

A Cannabis e seus compostos ativos agem principalmente através da modulação do

sistema endocanabinoide (SEC), um complexo sistema de sinalização celular amplamente
distribuído pelo corpo humano, que desempenha um papel essencial no organismo mantendo
sua homeostase, ou seja, o equilíbrio. Curiosamente, isso também é o que o sistema endócrino
(SE) faz, regulando desde o metabolismo energético até a produção de glóbulos vermelhos. Em
pessoas saudáveis, estes sistemas estão em constante retroalimentação, se comunicando para
manter nossas métricas corporais balanceadas. Quando alguma coisa está em desequilíbrio,
acontecem os problemas de saúde como diabetes, síndrome metabólica, osteoporose,
obesidade e síndrome do ovário policístico (SOP), por exemplo.
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O sistema endócrino é formado pelo hipotálamo e por várias glândulas encontradas em

todo o corpo, como a glândula pineal, a pituitária, a adrenal, a tireoide e a paratireoide, além do
pâncreas, timo, gônadas, estomago, fígado, rins e pele, que trabalham em conjunto e secretam
os diferentes hormônios que se comunicam com o resto do organismo. Dessa forma, o
tratamento dos distúrbios endócrinos geralmente envolve a inibição ou o estímulo à produção
desses hormônios. Embora isso pareça simples e relativamente inofensivo, muitos efeitos
colaterais adversos significativos vêm com esses tratamentos, havendo uma clara necessidade
de novas opções terapêuticas que apresentem melhor perfil de segurança.

Figura 1. Componentes do sistema endócrino.

Para entender melhor seu papel, podemos pensar no sistema endócrino como uma
empresa onde o hipotálamo, localizado no centro do cérebro, é o CEO (do inglês Chief Executive
Officer, que significa Diretor Executivo). Ele analisa a organização como um todo e decide onde
fazer mudanças no plano para garantir que a empresa – nosso corpo – permaneça em harmonia.
Assim como o CEO de uma empresa, o hipotálamo não faz nenhuma dessas mudanças sozinho.
Em vez disso, ele delega as funções a diferentes departamentos, compostos por outros órgãos
executivos, como rins, pâncreas, adrenal, tireoide, timo, útero, ovários, testículos etc.

Cada uma dessas glândulas serve como chefe de um departamento específico - algumas
controlam o metabolismo energético, o crescimento, a função imunológica, a temperatura
corporal ou a estrutura óssea. Quando o hipotálamo instrui, eles comandam suas próprias
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equipes de diferentes hormônios e neurotransmissores, pois são eles que realmente realizam
as mudanças solicitadas pelo hipotálamo. Esse sistema está em constante comunicação,
verificando como essas mudanças são implementadas e o que seus efeitos produzem. O sistema
endocanabinoide também está presente no sistema endócrino, ajudando a sinalizar qualquer
disfunção. Essa sinalização endocanabinoide desempenha uma ampla variedade de papéis
modulatórios em diferentes tecidos e células tanto no sistema nervoso central (SNC) quanto na
periferia.

O SEC é formado basicamente por dois receptores acoplados à proteína G, o receptor

CB1 (CB1R) e o receptor CB2 (CB2R), além dos ligantes endocanabinoides (eCB), como os mais
conhecidos e estudados N-araquidonoiletanolamina ou anandamida (AEA) e 2-
araquidonoilglicerol (2-AG) e suas respectivas enzimas de síntese e degradação. Ambos são
sintetizados por enzimas a partir de precursores fosfolipídicos de maneira “sob demanda” e são
metabolizados por hidrólise enzimática. A anandamida é metabolizada pela hidrolase de amida
de ácidos graxos (FAAH), enquanto o 2-AG é hidrolisado pela monoacilglicerol lipase (MAGL),
principalmente. Tanto a AEA quanto o 2-AG também podem ser substratos para outras enzimas,
como a ciclooxigenase 2, que os converte em prostaglandinas como a etanolamida e o glicerol,
respectivamente (Hermanson et al., 2014).

Na maioria dos casos, os endocanabinoides são sintetizados nos neurônios pós-

sinápticos por receptores que ativam a fosfolipase C (PLC), incluindo a família de receptores
metabotrópicos do glutamato. O diacilglicerol (DAG) produzido é posteriormente metabolizado
pela DAG lipase em monoacilglicerol, incluindo 2-AG, que atua nos CB1Rs pré-sinápticos para
inibir a liberação de neurotransmissores, por meio da inibição da abertura dos canais de cálcio
operados por voltagem, por exemplo.
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Figura 2. Distribuição de enzimas envolvidas na biossíntese e degradação de endocanabinoides no sistema

nervoso. O papel do 2-AG como um transmissor sináptico retrógrado dominante e os papéis putativos da
anandamida (AEA) como um transmissor anterógrado e intracelular. A anandamida é sintetizada a partir
do NAPE por uma fosfolipase D específica (NAPE-PLD) e é degradada pela FAAH. O 2-AG é sintetizado por
DAGL-α e degradado por MAGL e ABHD-6 e ABHD-12. A anandamida e o 2-AG também podem ser
metabolizados pela COX2, o que é mostrado em neurônios pós-sinápticos, mas também pode ocorrer pré-
sináptica. AA, ácido araquidônico; AGs, 2-acilgliceróis; DAGs, diacilgliceróis; RE, retículo endoplasmático;
MAPK, proteínas cinases ativadas por mitogeno; PIP2, bisfosfato de fosfoinositídeo; PKA, proteína quinase
A; PPARs, receptores ativados por proliferadores de peroxissoma; TRPs, canais potenciais receptores
transitórios; VGCCs, canais de cálcio dependentes de voltagem. As linhas tracejadas indicam inativação
(Fonte: Sharkey e Wiley, 2016).
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Localização dos receptores canabinoides no sistema endócrino

O SEC foi originalmente descrito como uma rede de comunicação neural, mas pode ser
encontrado em quase todas as células do organismo e desempenha um papel crítico no
funcionamento normal de muitos sistemas orgânicos. Os efeitos endócrinos dos canabinoides
exógenos são principalmente mediados pela ligação aos receptores canabinoides em vários
órgãos diferentes. Essas ligações podem modular a expressão do receptor, afetando os efeitos
do alvo endocanabinoide, bem como a função desse órgão (Meah, 2022).

No sistema nervoso central, o SEC medeia a sinalização retrógrada dependente de

demanda em muitas regiões do cérebro, incluindo o hipocampo, o córtex pré-frontal, a amígdala
e o cerebelo (Freund et al., 2003). No sistema endócrino, os receptores canabinoides foram
encontrados em todas as principais glândulas: hipotálamo (CB1), pineal (evidência fraca para
CB1, CB2), pituitária (CB1), timo (CB2), suprarrenais (CB1), pâncreas (CB1, CB2) e nos
ovários/testículos (CB1). O CB1R também está presente fora do SNC, em tecidos como pulmões,
coração, músculos, trato gastrointestinal e até no tecido adiposo e fígado, promovendo o
armazenamento de gordura e reduzindo sua utilização (Silvestri et al., 2011).

A expressão do receptor CB1 também foi demonstrada em outras células secretoras do

sistema endócrino, como na glândula tireoide (células foliculares e parafoliculares), nas
glândulas adrenais e nas terminações do nervo vago, que estão envolvidas nos fenômenos de
manutenção via células neuroendócrinas do trato gastrointestinal. Os neurônios do nervo vago
possuem receptores CB1 além de receptores de leptina, orexina A e colecistocinina (CCK). A
presença de receptores CB1 também tem sido demonstrada no fundo gástrico, e seu bloqueio
parece inibir a secreção de grelina (Borowska, 2018).

A glândula pituitária demonstrou expressar os receptores CB1 na maioria das células

corticotrópicas (ACTH), somatotrópicas (GH) e algumas células de prolactinoma (PRL) e células
folículo-estreladas. No caso de adenomas hipofisários, os receptores CB1 estão presentes nas
células corticotrópicas, somatotrópicas e prolactinomas, mas não demonstraram sua presença
dentro dos adenomas secretores de gonadotropina. Também foi demonstrado que as próprias
células da hipófise podem produzir endocanabinoides (células normais ou células derivadas de
adenoma).

Os receptores canabinoides tipo 2 (CB2R) são encontrados principalmente na superfície

das células do sistema imunológico, amígdalas, trato gastrointestinal, linfócitos, ossos,
terminações nervosas periféricas e células sanguíneas. A expressão de CB2R é altamente
induzível e é expressa principalmente apenas quando há inflamação ou lesão ativa. Assim, os
agonistas CB2R também são conhecidos por sua função imunossupressora e neuroprotetora, e
parecem ser desprovidos de efeitos adversos psicotrópicos indesejados ou de dependência, que
é normalmente observada com os agonistas CB1R.
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Figura 3. Vias de sinalização dos receptores CB1 e CB2. Os receptores canabinoides CB1 e CB2 estão
associados às proteínas G. A ativação destes receptores leva à inibição da atividade da adenilil ciclase e à
ativação das diferentes cascatas de MAPK. Além disso, o receptor CB1 regula negativamente os canais de
Ca2+ controlados por voltagem, e os canais de K+ de retificação interna são regulados positivamente. O
receptor CB1 também pode aumentar a concentração de Ca2+ intracelular livre com a ativação da
fosfolipase C (PLC). Além disso, a inibição da proteína quinase A (PKA) pelos canabinoides leva à inibição
da expressão gênica pela diminuição no AMPc, o que também resulta na ativação de cascatas MAPK
relacionadas à sobrevivência celular ou apoptose (Fonte: Ahmed et al., 2021).

Endocanabinoidoma ou sistema endocanabinoide expandido

Logo se percebeu que AEA e 2-AG, assim como vários outros mediadores lipídicos, são
bastante promíscuos em sua atividade farmacológica, na medida em que foram sugeridos para
modular a atividade de outras proteínas em concentrações muitas vezes, mas não
necessariamente, superiores às necessárias para ativar CB1 e CB2. Posteriormente, descobriu-
se que esses receptores eram alvos ainda melhores para outras moléculas de cadeia longa
semelhantes a AEA e 2-AG, como as N-aciletanolaminas (NAEs) e 2-monoacilgliceróis (2-MAGs),
respectivamente. Eles incluem (1) canais de receptores de potencial transiente termossensíveis
(TRP), como o “receptor de capsaicina ”, ou TRP vaniloide tipo 1 (TRPV1), o “receptor de mentol”
ou TRP de melastatina tipo 8 (TRPM8) e o TRP vanilóides tipo 2 (TRPV2), bem como canal de
Ca2+ tipo T (Cav.3.1); (2) alguns GPCRs órfãos, como GPR55, GPR110 ou GPR119; e (3)
receptores α e -γ ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARα e PPARγ).

Vários outros derivados de ácidos graxos de cadeia longa também foram identificados
durante os últimos 15 anos, incluindo amidas de ácidos graxos primários e vários aminoácidos
N-acilados e neurotransmissores que frequentemente compartilham alvos e/ou enzimas com os
endocanabinoides. Essas descobertas levaram à definição do “sistema endocanabinoide
expandido” ou endocanabinoidoma (eCBoma), que inclui uma infinidade de mediadores
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lipídicos (incluindo alguns produtos da degradação enzimática de AEA e 2-AG) e dezenas de

proteínas que atuam como enzimas biossintéticas ou inativadoras, ou ainda como alvos
moleculares para esses mediadores.

A existência do eCBoma complica o desenvolvimento de ferramentas farmacológicas e

genéticas seletivas a serem utilizadas para a compreensão das diversas funções locais teciduais
específicas dos canabinoides visando futura exploração de novas terapias. Por outro lado, se
olharmos para o eCBoma como um todo e como alvo potencial de várias pistas fisiopatológicas
e ambientais, e nos perfis do eCBoma como possíveis impressões digitais personalizadas de
doenças e respostas ao estilo de vida, este hiper sistema de sinalização complexo, não importa
o quão desafiador seja, pode abrir novos caminhos terapêuticos e diagnósticos.

De fato, a dieta, assim como hábitos de vida, a prática de exercícios e o meio ambiente
impactam fortemente no eCBoma – em uma extensão da qual tivemos, talvez, até agora, apenas
uma visão parcial. É provável que vários hábitos de vida saudáveis e “ruins”, em sinergia com
outros fatores ambientais, afetem independentemente tanto a sinalização do eCBoma quanto
o microbioma e, portanto, ajudem a determinar o metabolismo energético. Também é possível,
no entanto, que uma conexão entre eCBoma e microbioma - que ainda não foram totalmente
explorados - dirijam a maneira pela qual as dicas de estilo de vida resultam em círculos virtuosos
ou viciosos que podem, respectivamente, neutralizar ou acelerar o desenvolvimento da
síndrome metabólica, contribuindo para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e outros fatores
de risco cardiovascular (Di Marzo e Silvestri, 2019).

Figura 4. O eixo microbioma-endocanabinoidoma como mecanismo pelo qual as escolhas do estilo de vida
afeta vários aspectos do metabolismo, o que pode levar a síndrome metabólica quando desregulado. Isso
pode, por sua vez, impactar em ambas as sinalizações mediadas pelo endocanabinoidoma e micriobioma,
e por fim, também no estilo de vida, criando assim um potencial círculo vicioso (Fonte: Di Marzo e Silvestri,
2019).
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Efeitos do sistema endocanabinoide no sistema endócrino

Os canabinoides são capazes de afetar a função do hipotálamo e da glândula pituitária

de forma multidirecional. A influência dos canabinoides na secreção de prolactina (PRL) ocorre
em duas fases: por estimulação direta dos receptores CB1 localizados na hipófise e por
estimulação de neurônios dopaminérgicos, levando à inibição da secreção. Além disso, o SEC
inibe a secreção do hormônio do crescimento (GH) e do hormônio estimulador da tireóide (TSH).
Alguns relatos sugerem ainda que a regulação endocanabinoide do eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal é variável dependendo da hora do dia e do sexo do indivíduo (Borowska, 2018).

Semelhante ao endocanabinoide AEA, o THC é um fitocanabinoide agonista para

receptores canabinoides, embora a AEA tenha uma potência menor em CB1R e uma duração de
ação mais curta. Mas, ao contrário da AEA, o THC pode se acumular prontamente no tecido
adiposo, o que permite estimulação mais duradoura dos receptores canabinoides por meio de
uma liberação lenta na circulação por longos períodos.

O CBD, outro fitocanabinoide bastante conhecido pelos benefícios terapêuticos, em

especial efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, exerce sua ação principalmente pela via
indireta, além de fazer modulação alostérica de CBRs e ter afinidade com vários outros alvos,
incluindo TRPV1, GPR55 e 5HT1A. O CBD pode ser capaz de beneficiar distúrbios endócrinos,
como diabetes e síndrome metabólica, distúrbios da tireoide e das adrenais, problemas de
crescimento, além da saúde reprodutiva, lactação e até os transtornos de humor. Devido à sua
capacidade de melhorar a função do hipotálamo, em vez de empurrá-lo em uma direção ou
outra, é útil para restaurar a homeostase geral. Vamos ver agora as principais relações entre o
sistema endocanabinoide e o sistema endócrino, resumidas na tabela abaixo.

Tabela 1. O efeito do sistema endocanabinoide no sistema endócrino (Fonte: Borowska, 2018).

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Ingesta alimentar, depressão e estresse

O SEC modula a regulação neuroendócrina da secreção hormonal, uma vez que os CB1R
estão presentes na hipófise e no hipotálamo, e a ativação desse receptor modula respostas em
vários órgãos endócrinos. Além disso, os receptores CB1 estão amplamente distribuídos por
todo o cérebro numa rede complexa de circuitos interligados, unindo as partes do córtex,
amígdala, núcleo accumbens e outras áreas do sistema límbico. Essa rede é envolvida na
regulação da fome e da saciedade, assim como nos aspectos de comportamento na alimentação,
além de compartilhar conexões neurais com o hipotálamo, que afeta sinais de saciedade,
entrada de alimento e metabolismo. Esses receptores canabinoides são co-expressos em regiões
do trato gastrointestinal onde expressam neuropeptídeos envolvidos no controle alimentar,
sugerindo um forte papel do sistema endocanabinoide na modulação da alimentação (Godoy-
Matos et al., 2006).

Um estudo demonstrou que o sistema endocanabinoide pode controlar o apetite de

uma pessoa a partir da ligação com receptores CB1 no hipotálamo. Outro trabalho afirmou que
o receptor CB1 poderia ativar e inibir a liberação de GnRH através também da atividade
hipotalâmica. De qualquer maneira, enquanto as ações modulatórias do SEC são seletivas e
autorreguladas, as ações farmacológicas dos agonistas exógenos dos receptores canabinoides
não possuem essas mesmas características. Assim, mais estudos devem ser realizados para
corroborar com o entendimento sobre os efeitos da modulação canabinoide no apetite,
especialmente quando se trata de moléculas sintéticas (Clark et al., 2018).

Mas, no início dos anos 2000 uma indústria farmacêutica se adiantou e colocou no
mercado de vários países, inclusive no Brasil, um fármaco a base de uma molécula sintética
canabinoide com ação antagonista/agonista inverso altamente seletivo para o receptor CB1
chamado rimonabanto ou Accomplia, com um forte apelo para o tratamento da obesidade. Isso
porque os ensaios clínicos com o fármaco demonstraram que o composto realmente era capaz
de produzir perda de peso em pacientes obesos, porém também apontavam efeitos colaterais
psiquiátricos importantes, como ansiedade e depressão - principalmente devido a sua forte
ligação ao receptor. E mesmo com os dados de ensaios pré-clínicos e clínicos demonstrando
esses efeitos, o fármaco foi aprovado por algumas agências de regulamentação.

Pouco tempo depois, ao revisar os dados de vigilância pós-comercialização e analisar

melhor o perfil de segurança desse produto, o Comitê de Medicamentos para Uso Humano da
União Europeia concluiu que o rimonabanto dobrou o risco de distúrbios psiquiátricos em
pacientes obesos ou com sobrepeso que tomaram o medicamento, levando a uma alteração do
resumo das características do medicamento, e consequente retirada do mercado europeu e de
todos os outros mercados fora da União Europeia em 2008.
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Figura 5. Efeitos do bloqueio do receptor canabinoide CB1 na ingesta alimentar (Fonte: Godoy-Matos et
al., 2006).

Ainda não se sabe ao certo os mecanismos pelos quais o bloqueio do receptor CB1
aumenta a ansiedade e a depressão. Uma possibilidade poderia ser o desequilíbrio
neuroquímico entre neurotransmissores excitatórios e inibitórios (glutamato e GABA,
respectivamente) provocada pela falta do controle endocanabinoide. Conforme os
pesquisadores brasileiros Moreira e Crippa “Do ponto de vista clínico, as vantagens e restrições
dessa droga devem ser questionadas criticamente, embora a pesquisa e desenvolvimento de
novos compostos direcionados ao sistema endocanabinoide para o tratamento da obesidade,
diabetes, dependência do tabaco e outras condições sejam necessários e oportunos” (Moreira
e Crippa, 2009).

Como o estresse é indiscutivelmente um importante fator contribuinte em condições

degenerativas crônicas, o impacto da modulação do SEC pode desempenhar um papel
significativo na mitigação de doenças crônicas e na indução ou aumento do estado de bem-estar
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no corpo, mente e emoção. Dessa forma, o elemento mais estudado dentro desse contexto é a
modulação do estresse via eixo hipotálamo, hipófise ou pituitária e adrenal (HPA).

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) é o principal sistema neuroendócrino que

responde ao estresse. A ativação começa com a liberação do neuropeptídeo hormônio liberador
de corticotrofina (CRH) do hipotálamo. Isso induz a liberação do hormônio adrenocorticotrófico
(ACTH) da hipófise anterior, estimulando a síntese e a liberação de glicocorticoides do córtex
adrenal. Os glicocorticoides circulantes elevados coordenam uma série de processos que
permitem ao organismo lidar com o estresse e fornecem o feedback negativo central para
encerrar a ativação do eixo. Enquanto a ativação de curto prazo do eixo HPA é altamente
adaptativa para a sobrevivência do organismo, a atividade de longo prazo é muitas vezes
prejudicial, levando a alterações das funções metabólicas, cognitivas e comportamentais.

Uma das hipóteses para o desenvolvimento da depressão vem do eixo hipotálamo-

pituitária-adrenal, que se encontra hiperativo em cerca de metade dos pacientes deprimidos,
alteração associada a resistência do receptor glicocorticoide. É sabido que o estresse afeta uma
constelação de sistemas fisiológicos no corpo e evoca uma rápida mudança em muitos processos
neurocomportamentais, e um crescente corpo de trabalhos indica que o sistema
endocanabinoide atua como regulador integral da resposta ao estresse. Os estudos geralmente
mostram que o estresse evoca mudanças bidirecionais nas duas moléculas endocanabinoides,
com a exposição ao estresse reduzindo os níveis de AEA e aumentando os níveis de 2-AG. Além
disso, em quase todas as regiões do cérebro, a exposição ao estresse crônico causa uma
regulação negativa ou perda de receptores canabinoides tipo 1 (CB1).

Com relação ao papel funcional das mudanças na sinalização canabinoide durante o

estresse, estudos têm demonstrado que o declínio da AEA parece contribuir para a manifestação
da resposta ao estresse, incluindo ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e
aumento no comportamento da ansiedade, enquanto o aumento da sinalização de 2-AG
contribui para a terminação e adaptação do eixo HPA, além de contribuir potencialmente para
mudanças na percepção da dor, memória e plasticidade sináptica. Mais ainda, estudos
translacionais mostraram que a sinalização canabinoide em humanos regula muitos dos mesmos
domínios e parece ser um componente crítico da regulação do estresse, e deficiências neste
sistema podem estar envolvidas na vulnerabilidade a condições psiquiátricas relacionadas ao
estresse, como depressão e transtorno de estresse pós-traumático (Morena et al., 2016).
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Figura 6. O eixo de estresse hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Os neuropeptídeos hormônio liberador

de corticotropina (CRH) e arginina vasopressina (AVP) são expressos nos neurônios parvocelulares do
núcleo hipotalâmico paraventricular. A liberação conjunta de CRH e AVP nos vasos sanguíneos portais
leva à alta estimulação da secreção de ACTH da hipófise anterior e, por sua vez, da corticosterona das
glândulas adrenais. Os efeitos da ativação do eixo HPA são neutralizados pelos efeitos inibitórios dos
receptores de glicocorticóides expressos no hipocampo, hipotálamo e hipófise anterior (Fonte: Sharkey e
Wiley, 2016).

Embora a densidade do CB1R no hipotálamo, importante centro para a regulação do

metabolismo e das respostas ao estresse, seja menor do que em outras regiões do cérebro, foi
demonstrado que o SEC desempenha um papel altamente significativo na função hipotalâmica,
através da regulação da liberação de neurotransmissores de glutamatérgicos e GABAérgicos,
dentre outros terminais nervosos (Hillard, 2015).

Em um estudo publicado pela Nature, Shen e colaboradores demonstraram o

importante papel do receptor CB1 na regulação da atividade sináptica em um circuito
glutamatérgico e estabeleceram uma relação de causalidade entre os níveis de CB1 e depressão.
Os receptores CB1 estão implicados ainda no término da atividade do HPA após a remoção de
um estressor psicológico. A atividade dos neurônios de projeção do córtex pré-frontal medial é
necessária para o término da atividade HPA, e a liberação de glicocorticóides induzida por
estresse aumenta a sinalização do endocanabinoide dentro do córtex pré-frontal medial,
ativando CB1. Dessa forma, é esperado que os agonistas CB1 ou os inibidores da hidrólise de
anandamida deveriam exercer efeitos antidepressivos e ansiolíticos (Shen et al., 2019).
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Tabela 2. Resumo dos trabalhos sobre os efeitos dos canabinoides no eixo HPA (Fonte: Meah, 2022).

Diabetes mellitus e complicações diabéticas

Os endocanabinoides atuam localmente como mediadores autócrinos ou parácrinos no

pâncreas. Os endocanabinoides são um dos muitos mediadores da secreção de insulina e
demonstraram influenciar a liberação de insulina basal e induzida por glicose. As células β
pancreáticas expressam todos os componentes do sistema endocanabinoide, e os
endocanabinoides demonstraram ter um efeito na proliferação e sobrevivência das células β. Os
CB2Rs facilitam a entrada de cálcio nas células β pancreáticas. Eles também diminuem o estresse
oxidativo e regulam negativamente a inflamação nas células neuronais e renais. O papel dos
CB2Rs como antioxidante, antiapoptótico e anti-inflamatório para o tratamento do diabetes e
suas complicações está sendo explorado.

Tabela 3. Resumo dos trabalhos feitos sobre os efeitos do SEC na glicose e insulina (Fonte: Meah, 2022).
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Dada a presença generalizada do SEC, o impacto dos canabinoides nas complicações

diabéticas é uma área de investigação investigativa. Há dados de envolvimento do SEC na
nefropatia diabética, neuropatia, retinopatia e cardiomiopatia diabética. Especificamente, o
papel da sinalização e dos agonistas do CB2R está sendo investigado na prevenção e manejo
dessas complicações. A hiperglicemia e os níveis elevados de albumina urinária reduzem a
expressão de CB2Rs no glomérulo e nas células do túbulo proximal, causando progressão da
nefropatia diabética.

Em estudos com camundongos, o tratamento com um agonista CB2R resultou em

diminuição da albuminúria com melhora da expressão defeituosa de nefrina em podócitos e
diminuição da perda de proteína de podócitos. Outro estudo mostrou que os agonistas CB2R
reduziram a alodinia mecânica em camundongos diabéticos, sugerindo que os agonistas CB2R
podem ser adequados para o tratamento da neuropatia diabética dolorosa. A administração
espinhal de agonistas CB2R em ratos também mostrou efeito antinociceptivo significativo e
melhora na velocidade de condução nervosa do ciático.

O SEC é encontrado na retina e córtex visual e receptores CB1 e CB2 são expressos no
olho humano, mas o papel dos receptores CB2R na retinopatia diabética ainda é pouco
conhecida. Anormalidades moleculares e fisiológicas da retina têm sido associadas com
diabetes, inflamação e estresse oxidativo. A utilização da ativação do CB2R como anti-
inflamatório e antioxidante pode levar a uma abordagem potencial para o tratamento da
retinopatia diabética. O SEC também está presente no coração e a ativação CB2R causou uma
diminuição da resposta inflamatória, indicando potencial alvo terapêutico para cardiomiopatia
diabética.

Eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal

À medida que os adolescentes começam a usar canabinoides, é importante considerar

seus efeitos no sistema reprodutivo. O hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) é o
neuropeptídeo chave que participa da fisiologia reprodutiva. O GnRH é sintetizado no
hipotálamo e a liberação pulsátil de GnRH regula a secreção do hormônio folículo estimulante
(FSH) e luteinizante. hormônio (LH), que controla o crescimento folicular, a ovulação, e
manutenção do corpo lúteo em mulheres. Os efeitos de canabinoides na fertilidade masculina
e feminina foram resumidos em várias revisões.
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Tabela 4. Resumo dos efeitos dos canabinoides nas gônadas (Fonte: Meah, 2022).

Eixo hipotálamo-hipófise tireoide

O hipotálamo secreta o hormônio liberador da tireoide (TRH) para estimular a glândula

pituitária anterior a produzir o hormônio estimulante da tireoide (TSH).O TSH atua na tireoide
glândula para liberar o hormônio tireoidiano até que os níveis atinjam a faixa normal. Uma vez
que os níveis de hormônio tireoidiano são normalizados, um sinal de feedback negativo é
enviado ao hipotálamo e à glândula pituitária anterior.

Tabela 5. Resumo dos trabalhos sobre a ação dos canabinoides nos hormônios da tireoide (Fonte: Meah,
2022).
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Saúde óssea

O osso é um tecido complexo que está continuamente em transformação. Estima-se

que, a qualquer momento, cerca de 5% do osso esteja passando por renovação. Os osteoblastos
são células formadoras de osso, enquanto os osteoclastos levam à reabsorção óssea. O
equilíbrio desses dois processos é fundamental para a saúde óssea e é coordenado por uma
combinação de fatores autócrinos, parácrinos e sistêmicos. Com o aumento do uso de
canabinoides médicos e recreativos, seu envolvimento no crescimento e remodelação óssea é
clinicamente relevante.

Tabela 6. Resumo dos trabalhos com Cannabis nos ossos (Meah, 2022).

Conclusão

Até agora, os SEC demonstrou participar da regulação da ingestão de alimentos e da

homeostase energética do corpo, além de ter um impacto significativo no sistema endócrino,
incluindo a atividade da glândula pituitária, córtex adrenal, glândula tireoide, pâncreas e
gônadas. As inter-relações entre o sistema endocanabinoide e a atividade do sistema endócrino
podem ser um alvo terapêutico para o tratamento de diferentes disfunções endócrinas como
infertilidade, obesidade, diabetes e até mesmo na prevenção de doenças associadas ao sistema
cardiovascular.

Os canabinoides podem restaurar o equilíbrio do sistema endócrino diretamente

através do hipotálamo e da hipófise, mas também nos próprios órgãos endócrinos. Dessa forma
os benefícios do CBD para a função endócrina podem incluir a regulação da produção de
insulina; auxílio na perda de peso; regulação da função metabólica e do açúcar no sangue;
melhora na saúde mitocondrial; regulação nos níveis de energia; redução na secreção de cortisol
e promoção da saúde digestiva.

Assim, a modulação do SEC com o uso de fitocanabinoides como o CBD parece ser uma
alternativa promissora para auxiliar no tratamento das disfunções endócrinas. De qualquer
maneira é importante ressaltar que as evidências ainda são iniciais e os efeitos do tratamento
com derivados de Cannabis podem variar com base na composição química e pureza do produto,
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bem como na escolha da posologia, via de administração e tempo do tratamento, que deverão
ser indicados pelo profissional prescritor.
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Referências

Ahmed I, Rehman SU, Shahmohamadnejad S, Zia MA, Ahmad M, Saeed MM, Akram Z, Iqbal
HMN, Liu Q. Therapeutic Attributes of Endocannabinoid System against Neuro-Inflammatory
Autoimmune Disorders. Molecules. 2021 Jun 3;26(11):3389. doi: 10.3390/molecules26113389.
PMID: 34205169; PMCID: PMC8199938.
Behl T, Chadha S, Sachdeva M, Sehgal A, Kumar A, Dhruv, Venkatachalam T, Hafeez A, Aleya L,
Arora S, Batiha GE, Nijhawan P, Bungau S. Understanding the possible role of endocannabinoid
system in obesity. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2021 Feb;152:106520. doi:
10.1016/j.prostaglandins.2020.106520. Epub 2020 Nov 26. PMID: 33249225.
Bermudez-Silva FJ, Cardinal P, Cota D. The role of the endocannabinoid system in the
neuroendocrine regulation of energy balance. J Psychopharmacol. 2012 Jan;26(1):114-24. doi:
10.1177/0269881111408458. Epub 2011 Aug 8. PMID: 21824982.
Bielawiec P, Harasim-Symbor E, Chabowski A. Phytocannabinoids: Useful Drugs for the
Treatment of Obesity? Special Focus on Cannabidiol. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Mar
4;11:114. doi: 10.3389/fendo.2020.00114. PMID: 32194509; PMCID: PMC7064444.
Borowska M, Czarnywojtek A, Sawicka-Gutaj N, Woliński K, Płazińska MT, Mikołajczak P, Ruchała
M. The effects of cannabinoids on the endocrine system. Endokrynol Pol. 2018;69(6):705-719.
doi: 10.5603/EP.a2018.0072. PMID: 30618031.
Cavalheiro EKFF, Costa AB, Salla DH, Silva MRD, Mendes TF, Silva LED, Turatti CDR, Bitencourt
RM, Rezin GT. Cannabis sativa as a Treatment for Obesity: From Anti-Inflammatory Indirect
Support to a Promising Metabolic Re-Establishment Target. Cannabis Cannabinoid Res. 2022
Apr;7(2):135-151. doi: 10.1089/can.2021.0016. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34242511; PMCID:
PMC9070748.
Clark TM, Jones JM, Hall AG, Tabner SA, Kmiec RL. Theoretical Explanation for Reduced Body
Mass Index and Obesity Rates in Cannabis Users. Cannabis Cannabinoid Res. 2018 Dec
21;3(1):259-271. doi: 10.1089/can.2018.0045. PMID: 30671538; PMCID: PMC6340377.
De Laurentiis A, Fernández Solari J, Mohn C, Zorrilla Zubilete M, Rettori V. Endocannabinoid
system participates in neuroendocrine control of homeostasis. Neuroimmunomodulation.
2010;17(3):153-6. doi: 10.1159/000258711. Epub 2010 Feb 4. PMID: 20134190.
Di Marzo V, Silvestri C. Lifestyle and Metabolic Syndrome: Contribution of the
Endocannabinoidome. Nutrients. 2019 Aug 20;11(8):1956. doi: 10.3390/nu11081956. PMID:
31434293; PMCID: PMC6722643.
Freund TF, Katona I, Piomelli D. Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling. Physiol
Rev 2003;83: 1017–66. [PubMed: 12843414]
Godoy-Matos, A. F.; Guedes, E. P.; Souza, L. L.; Valério, C. M. O sistema endocanabinoide: novo
paradigma no tratamento da síndrome metabólica. Arq. Bras. de Endocr. e Metab, v. 50, n. 2,
p. 390-399, 2006.
Hermanson DJ, Gamble-George JC, Marnett LJ, Patel S. Substrate-selective COX-2 inhibition as a
novel strategy for therapeutic endocannabinoid augmentation. Trends Pharmacol Sci 2014;35:
358–367. [PubMed: 24845457]
19

Hillard CJ. Endocannabinoids and the Endocrine System in Health and Disease. Handb Exp
Pharmacol. 2015;231:317-39. doi: 10.1007/978-3-319-20825-1_11. PMID: 26408166; PMCID:
PMC6813821.
Krugers HJ, Hoogenraad CC, Groc L. Stress hormones and AMPA receptor trafficking in synaptic
plasticity and memory. Nat Rev Neurosci. 2010; 11:675–81. [PubMed: 20820185]
Li C, Jones PM, Persaud SJ. Role of the endocannabinoid system in food intake, energy
homeostasis and regulation of the endocrine pancreas. Pharmacol Ther. 2011 Mar;129(3):307-
20. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.10.006. Epub 2010 Nov 3. PMID: 21055418.
Lopez HL, Cesareo KR, Raub B, Kedia AW, Sandrock JE, Kerksick CM, Ziegenfuss TN. Effects of
Hemp Extract on Markers of Wellness, Stress Resilience, Recovery and Clinical Biomarkers of
Safety in Overweight, But Otherwise Healthy Subjects. J Diet Suppl. 2020;17(5):561-586. doi:
10.1080/19390211.2020.1765941. Epub 2020 May 27. PMID: 32456572.
Meah F, Lundholm M, Emanuele N, Amjed H, Poku C, Agrawal L, Emanuele MA. The effects of
cannabis and cannabinoids on the endocrine system. Rev Endocr Metab Disord. 2022
Jun;23(3):401-420. doi: 10.1007/s11154-021-09682-w. Epub 2021 Aug 30. PMID: 34460075.
Mitchell PB, Morris MJ. Depression and anxiety with rimonabant. Lancet. 2007;370(9600):1671-
1672. doi:10.1016/S0140-6736(07)61705-X
Moreira FA, Crippa JA. The psychiatric side-effects of rimonabant. Braz J Psychiatry.
2009;31(2):145-153. doi:10.1590/s1516-44462009000200012
Morena M, Patel S, Bains JS, Hill MN. Neurobiological Interactions Between Stress and the
Endocannabinoid System. Neuropsychopharmacology. 2016 Jan;41(1):80-102. doi:
10.1038/npp.2015.166. Epub 2015 Jun 12. PMID: 26068727; PMCID: PMC4677118.
Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endocannabinoid
system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev. 2006 Feb;27(1):73-100. doi:
10.1210/er.2005-0009. Epub 2005 Nov 23. PMID: 16306385.
Patil AS, Mahajan UB, Agrawal YO, Patil KR, Patil CR, Ojha S, Sharma C, Goyal SN. Plant-derived
natural therapeutics targeting cannabinoid receptors in metabolic syndrome and its
complications: A review. Biomed Pharmacother. 2020 Dec;132:110889. doi:
10.1016/j.biopha.2020.110889. Epub 2020 Oct 28. PMID: 33113429.
Sharkey KA, Wiley JW. The Role of the Endocannabinoid System in the Brain-Gut Axis.
Gastroenterology. 2016 Aug;151(2):252-66. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.015. Epub 2016 Apr
29. PMID: 27133395; PMCID: PMC4961581.
Shen CJ, Zheng D, Li KX, Yang JM, Pan HQ, Yu XD, Fu JY, Zhu Y, Sun QX, Tang MY, Zhang Y, Sun P,
Xie Y, Duan S, Hu H, Li XM. Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin
glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior. Nat Med.
2019 Feb;25(2):337-349. doi: 10.1038/s41591-018-0299-9. Epub 2019 Jan 14. Erratum in: Nat
Med. 2019 Jan 30;: PMID: 30643290.
Silvestri C, Ligresti A, Di Marzo V. Peripheral effects of the endocannabinoid system in energy
homeostasis: Adipose tissue, liver and skeletal muscle. Rev Endocr Metab Disord 2011;12: 153-
62. [PubMed: 21336842]
WHO. The health and social efects of nonmedical cannabis use. 2016.
https://www.who.int/substance_abuse/publications/cannabis_report/ en/index10.html.