GLANDULA SUPRARENAL

Anatomia

As glândulas suprarrenais, localizadas acima dos rins, consistem em duas estruturas bilaterais.
Conhecidas como glândulas suprarrenais devido à sua posição no polo superior de cada rim, são
semelhantes às glândulas pituitárias, derivando tanto do tecido neural quanto do tecido epitelial. O
córtex suprarrenal, formado por células mesodérmicas próximas ao polo superior do rim em
desenvolvimento, se divide em três zonas em adultos: glomerulosa, fasciculada e reticular, responsáveis
pela produção de mineralocorticoides, glicocorticoides e androgênios adrenais, respectivamente.

Após a formação do córtex, células cromafins, derivadas da crista neural associadas aos gânglios
simpáticos, migram para o córtex e são encapsuladas por células corticais, formando a medula
suprarrenal. Essas células cromafins têm o potencial de se desenvolver em neurônios simpáticos pós-
ganglionares, sendo inervadas por neurônios simpáticos colinérgicos pré-simpáticos. Além disso, têm a
capacidade de sintetizar o neurotransmissor norepinefrina, derivado da tirosina. A enzima
feniletanolamina N-metil transferase adiciona um grupo metil à norepinefrina, resultando na produção
do hormônio catecolamina epinefrina, que é o principal produto hormonal da medula adrenal.

Medula Suprarenal

As catecolaminas adrenomedulares, em vez de atuarem como neurotransmissores próximos ao órgão-

alvo, são secretadas na corrente sanguínea, funcionando como hormônios. A medula adrenal é
responsável por cerca de 80% da produção de epinefrina e 20% de norepinefrina. Enquanto toda a
epinefrina circulante vem da medula adrenal, apenas aproximadamente 30% da norepinefrina é
derivada desse tecido, com os 70% restantes liberados pelos terminais nervosos simpáticos. A medula
adrenal não é essencial para a vida, pois não é a única fonte produtora de catecolaminas.

Síntese de Epinefrina

A síntese de catecolaminas na medula adrenal começa com o transporte de tirosina para as células
cromafins, onde ocorre a hidroxilação pela tirosina hidroxilase. O DOPA resultante é convertido em
dopamina, que, por sua vez, é transformada em norepinefrina dentro dos grânulos cromafins. Nas
células adrenomedulares, a norepinefrina difunde-se do grânulo e é transformada em epinefrina por
metilação. A regulação da secreção é principalmente realizada pela sinalização simpática, em resposta a
estresses como exercícios e hipoglicemia.

A acetilcolina atua como estímulo químico, secretada pelos neurônios pré-ganglionares simpáticos e se
liga a receptores nicotínicos nas células cromafins. Isso aumenta a atividade de enzimas como a tirosina
hidroxilase e dopamina β-hidroxilase, facilitando a exocitose dos grânulos cromafins. A síntese de
epinefrina e norepinefrina está vinculada à sua secreção, mantendo níveis intracelulares estáveis,
mesmo diante de variações na atividade simpática.

Mecanismo de ação de Catecolaminas

Os receptores adrenérgicos são classificados em α e β-adrenérgicos, com α divididos em α1 e α2, e β

divididos em β1, β2 e β3. Epinefrina e norepinefrina são potentes agonistas de receptores α, β1 e β3,
enquanto a norepinefrina é mais potente em receptores β2. Existem agonistas e antagonistas
adrenérgicos sintéticos, seletivos ou não. Os receptores são caracterizados pela potência relativa de
agonistas, sinalizadores que ativam e localização/densidade relativa. As principais vias sinalizadoras
acopladas a diferentes receptores adrenérgicos são resumidas, embora diferenças nas vias estejam
relacionadas à duração da exposição ao agonista e ao tipo celular. Diferentes tecidos expressam
predominantemente tipos específicos de receptores; por exemplo, nas células β pancreáticas, ambos os
receptores α e β estão presentes, mas a resposta simpática é mediada principalmente pelos receptores
α2.
 Ações fisiológicas das catecolaminas adrenomedulares

A resposta adrenomedular é rápida devido à inervação direta da medula adrenal pelo sistema nervoso
autônomo. O envolvimento de vários centros no sistema nervoso central, especialmente o córtex
cerebral, permite respostas adrenomedulares antecipadas antes do início do estresse real. A resposta,
principalmente de epinefrina, muitas vezes é coordenada com a atividade simpática, mas alguns
estímulos podem gerar uma resposta adrenomedular mais forte do que a terminação nervosa simpática,
e vice-versa.

A resposta simpático-adrenal afeta diversos órgãos e tecidos, desempenhando papéis fisiológicos

cruciais. No contexto do exercício, a epinefrina tem várias ações principais:

1. Aumento do fluxo sanguíneo para os músculos, regulado pela norepinefrina e epinefrina.

2. Promoção de glicogenólise no músculo e lipólise no tecido adiposo, proporcionando substratos

gliconeogênicos ao fígado.

3. Aumento da glicose sanguínea pela estimulação da glicogenólise e gliconeogênese hepática.

Coordenação com a cetogênese hepática é induzida pela epinefrina. Estímulo à secreção de glucagon e
inibição de insulina também contribuem para o aumento da glicose.

4. Relaxamento da musculatura lisa bronquiolar para melhorar a troca de gases durante o exercício.

5. Diminuição da demanda de energia pela musculatura lisa visceral, reduzindo a motilidade geral nos
tratos gastrointestinal e urinário para conservar energia onde não é necessária.

Essas ações colaboram para atender às demandas energéticas dos músculos cardíaco e esquelético
durante o exercício, garantindo um suprimento adequado de oxigênio e glicose para o cérebro.

Cortex Suprarrenal

Zona Fasciculada

A zona fasciculada da glândula adrenal é responsável pela produção do hormônio glicocorticoide

cortisol. Esta zona é composta por células esteroidogênicas, que armazenam ésteres de colesterol em
gotículas lipídicas, representando um citoplasma "espumoso". As células da zona fasciculada sintetizam
colesterol tanto de forma endógena quanto por meio da importação de lipoproteínas de baixa
densidade (LDL) e alta densidade (HDL) do sangue. O colesterol é esterificado e armazenado nas
gotículas de lipídio.

Na zona fasciculada, o colesterol passa por uma série de transformações, convertendo-se em

pregnenolona, progesterona, 17-hidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol e, finalmente, cortisol.
Paralelamente, há uma rota menos significativa que envolve a conversão de progesterona em 11-
desoxicorticosterona (DOC) e, em seguida, em corticosterona. A produção de DOC é relevante na
ausência de atividade da 11-hidroxilase (CYP11B1), resultando em níveis elevados de DOC que atuam
como mineralocorticoide fraco, contribuindo para hipertensão.

Transporte e Metabolismo do Cortisol / Mecanismo de Ação do Cortisol

O cortisol, principal hormônio glicocorticoide, é transportado no sangue, principalmente ligado à

globulina ligadora de corticosteroide (CBG ou transcortina) - cerca de 90% - e à albumina - de 5% a 7%. O
fígado desempenha um papel crucial na inativação do cortisol, conjugando-o com glicuronida ou sulfato
para facilitar a rápida excreção pelos rins. A meia-vida do cortisol circulante é aproximadamente 70
minutos.
A inativação reversível do cortisol ocorre por meio da conversão em cortisona, catalisada pela enzima
11b-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (11β-HSD2). Essa inativação pode ser revertida pela enzima
11b-HSD1, que converte a cortisona de volta em cortisol. Esta conversão ocorre em tecidos que
expressam o receptor glicocorticoide (GR), incluindo fígado, tecido adiposo, sistema nervoso central
(SNC) e pele (permitindo a aplicação tópica de cremes à base de cortisona para combater a inflamação).

O cortisol exerce sua principal ação através do receptor glicocorticoide (GR), que regula a transcrição
genética. Na ausência do hormônio, o GR está no citoplasma, formando um complexo estável com
diversas chaperonas moleculares, como proteínas de choque térmico e ciclofilinas. A ligação entre
cortisol e GR induz a dissociação das chaperonas, resultando em:

1. Translocação rápida do complexo cortisol-GR para o núcleo.

2. Dimerização e ligação aos elementos de resposta glicocorticoides (GREs), localizados próximos aos
promotores basais de genes regulados pelo cortisol.

3. Recrutamento de proteínas coativadoras e associação de fatores gerais de transcrição, resultando no

aumento da transcrição dos genes-alvo.

Além de promover a transcrição gênica, os glicocorticoides também podem reprimir a transcrição. Em

certos casos, o GR interage com outros fatores de transcrição, como o fator pró-inflamatório NF-κB,
interferindo em sua capacidade de ativar a expressão gênica. Em outros casos, o GR liga-se a "GREs
negativos" e recruta proteínas correpressoras. Essa capacidade dual do cortisol de modular a expressão
gênica permite uma resposta adaptativa a diferentes condições fisiológicas e estresses.

Ações Fisiológicas do Cortisol / Regulação da Produção

O cortisol, frequentemente chamado de "hormônio do estresse", possui uma ampla gama de ações em
diferentes sistemas do corpo. Em geral, suas funções incluem:

1. Manutenção da Homeostase Metabólica:

- Estimula a gliconeogênese hepática, aumentando a glicose sanguínea.

- Diminui a captação de glicose em músculos esqueléticos e tecido adiposo.

- Promove a poupança de glicose através da lipólise, liberando ácidos graxos para serem usados como
fonte de energia.

2. Ações Cardiovasculares:

- Contribui para o débito cardíaco e a pressão sanguínea.

- Estimula a síntese de eritropoietina, aumentando a produção de células vermelhas.

3. Propriedades Anti-inflamatórias e Imunossupressoras:

- Inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias e estimula citocinas anti-inflamatórias.

- Inibe a fosfolipase A2, reduzindo a síntese de mediadores inflamatórios.

- Suprime a resposta imune, diminuindo a migração de leucócitos e atrofiando tecidos linfoides.

4. Efeitos sobre a Reprodução:

- Diminui a função do eixo reprodutor nos níveis hipotalâmico, pituitário e gonadal.

5. Impacto nos Ossos e Tecidos Conjuntivos:

 - Aumenta a reabsorção óssea, contribuindo para a osteoporose.

- Inibe a proliferação de fibroblastos e a formação de colágeno, afetando a pele e os tecidos

conjuntivos.

6. Ações nos Rins e Sistema Urinário:

- Inibe a secreção e ação do hormônio antidiurético (ADH), antagonizando seu efeito.

- Aumenta a taxa de filtração glomerular e regula a retenção de água e eletrólitos.

7. Impacto nos Músculos e Trato Gastrointestinal:

- Induz a proteólise, resultando em fraqueza muscular.

- Estimula o apetite, aumenta a secreção de ácido gástrico e pepsina, influenciando o trato

gastrointestinal.

8. Resposta ao Estresse e Proteção contra Inflamações Descontroladas:

- Mantém os níveis de glicose durante o jejum e aumenta em episódios de estresse.

- Protege contra efeitos prejudiciais de respostas inflamatórias e imunes descontroladas.

9. Diversos Efeitos nos Sistemas Ósseo, Cutâneo, e no Desenvolvimento Fetal:**

- Aumenta a absorção intestinal de Ca2+ e a reabsorção renal de Ca2+, influenciando o metabolismo

ósseo.

- Inibe a formação óssea osteoblástica e afeta a pele, causando afinamento e danos capilares.

O cortisol desempenha papéis cruciais na adaptação do organismo a diferentes condições fisiológicas e

estresses, mas seu aumento crônico pode levar a efeitos adversos em vários sistemas.

O controle da produção de cortisol pela zona fasciculada é regulado pelo eixo hipotálamo-pituitária-
adrenal, envolvendo CRH, ACTH e cortisol. Destaques incluem:

1. Regulação do Eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal:

- Produção de cortisol é regulada por CRH, ACTH e cortisol.

- Feedback negativo mantém equilíbrio hormonal.

2. Estímulos para Liberação de CRH:

- Estresse neurogênico (medo) e sistêmico (hipoglicemia, hemorragia) aumentam liberação de CRH.

- Ritmo diário de liberação, com pico pela manhã, regulado pelo núcleo supraquiasmático.

3. Mecanismos de Ação do ACTH:

- ACTH se liga ao receptor MC2R na zona fasciculada.

- Efeitos agudos mobilizam colesterol e aumentam pregnenolona.

- Efeitos crônicos aumentam transcrição gênica de enzimas esteroidogênicas e receptores de

lipoproteínas.

- Ações tróficas ocorrem em semanas ou meses, exemplificadas pela atrofia da zona fasciculada com
uso prolongado de análogos de glicocorticoides.

4. Feedback Negativo do Cortisol:

 - Cortisol inibe expressão de POMC nos corticotrofos e pró-CRH no hipotálamo.

- Em condições normais, feedback negativo mantém equilíbrio hormonal.

- Estresse intenso pode sobrepor os efeitos do feedback negativo, elevando o "ponto de equilíbrio".

Zona Reticular

A zona mais interna, conhecida como zona reticular, surge após o nascimento, geralmente aos 5 anos. A
produção de androgênios adrenais, especialmente DHEAS, começa a ser detectada por volta dos 6 anos,
marcando o início da adrenarca. Isso contribui para o desenvolvimento de pelos axilares e púbicos,
notados por volta dos 8 anos. Os níveis de DHEAS aumentam até atingirem o pico entre 20 e 30 anos,
seguido por um declínio progressivo com o envelhecimento.

Síntese de Androgênio pela zona reticular / Metabolismo e destino do DHEAS e DHEA

A zona reticular apresenta diferenças significativas em relação à zona fasciculada em diversas vias
enzimáticas esteroidogênicas. Primeiramente, a expressão da 3β-HSD é consideravelmente menor na
zona reticular do que na zona fasciculada, favorecendo a "via Δ5" na zona reticular. Em segundo lugar, a
zona reticular expressa co-fatores ou condições que aprimoram a atividade da 17,20-liase da CYP17,
resultando na produção do androgênio precursor DHEA com 19 carbonos, a partir da 17-
hidroxipregnenolona. Além disso, a zona reticular expressa a DHEA sulfotransferase, que converte DHEA
em DHEAS. Pequenas quantidades do androgênio Δ4 androstenediona também são produzidas na zona
reticular. Embora quantidades normalmente pequenas de androgênios potentes, como a testosterona,
sejam produzidas pelo córtex adrenal humano, a maioria dos esteroides sexualmente ativos é gerada
principalmente por meio da conversão periférica de DHEAS e androstenediona. DHEAS pode ser
convertido de volta em DHEA pelas sulfatases periféricas, e tanto DHEA quanto androstenediona podem
ser convertidos em androgênios ativos perifericamente, em ambos os sexos. O DHEA se liga à albumina
no sangue e é excretado eficientemente pelos rins, com uma meia-vida de 15 a 30 minutos. Em
contraste, o DHEAS tem alta afinidade com a albumina e possui uma meia-vida mais longa, variando de 7
a 10 horas.

Ações fisiológicas dos Androgênios Adrenais / Regulação da função da Zona Reticular

A contribuição dos androgênios adrenais para os androgênios ativos nos homens é considerada
negligenciável. No entanto, em mulheres, a adrenal contribui com aproximadamente 50% dos
androgênios ativos circulantes, essenciais para o crescimento de pelos púbicos e axilares, assim como
para a libido. Além de fornecer precursores androgênicos, o papel exato da zona reticular em adultos
humanos ainda não está bem definido. O DHEAS é o hormônio circulante mais abundante em jovens
adultos, atingindo picos entre 20 e 30 anos e declinando gradualmente. Apesar do interesse no possível
papel do DHEAS no envelhecimento, sua função e o impacto de sua diminuição durante o
envelhecimento ainda são pouco compreendidos. A queda relacionada à idade do DHEA e DHEAS levou
ao uso popular desses esteroides como suplementos dietéticos, embora estudos recentes não tenham
indicado benefícios significativos.

A regulação da função da zona reticular é principalmente controlada pelo ACTH, sendo este o principal
regulador. Tanto o DHEA quanto a androstenediona exibem ciclos diurnos semelhantes ao cortisol, mas o
DHEAS não segue o mesmo padrão devido à sua longa meia-vida. Além disso, a zona reticular mostra
mudanças atróficas semelhantes à zona fasciculada em condições de pouco ou nenhum ACTH. No
entanto, outros fatores regulam a função androgênica adrenal, e embora a adrenarca ocorra em
resposta a níveis constantes de cortisol e ACTH, os padrões de produção de DHEAS não estão associados
de maneira semelhante a esses hormônios. No entanto, esses outros fatores, sejam eles intra ou extra-
adrenais, ainda são desconhecidos.

Zona Glomerulosa
A zona mais externa da adrenal, a zona glomerulosa, é responsável pela produção do mineralocorticoide
aldosterona, que desempenha um papel crucial na regulação da homeostase de sal e volume (Capítulo
34). Diferentemente das outras zonas adrenais, a zona glomerulosa é minimamente influenciada pelo
ACTH e é primariamente controlada pelo sistema renina-angiotensina, pela concentração de potássio no
plasma ([K+]) e pelo peptídeo natriurético atrial (ANP).

Uma característica importante da capacidade esteroidogênica da zona glomerulosa é a ausência de

expressão de CYP17. Isso significa que as células dessa zona não produzem cortisol nem qualquer forma
de androgênios adrenais. A pregnenolona é convertida em progesterona e DOC pela 3β-HSD e CYP21,
respectivamente (Fig. 42-16).

O que torna a zona glomerulosa única entre as glândulas esteroidogênicas é a expressão de CYP11B2,
que é regulada por diferentes vias de sinalização. A enzima codificada por CYP11B2, conhecida como
aldosterona sintase, catalisa as três últimas reações que convertem o DOC em aldosterona na zona
glomerulosa. Essas reações incluem a 11-hidroxilação da DOC para formar corticosterona, a 18-
hidroxilação para formar a 18-hidroxicorticosterona e a 18-oxidação para formar a aldosterona (Figs. 42-
9 e 42-16).

Transporte e Metabolismo da Aldosterona

- A aldosterona no sangue se liga à albumina e proteínas de corticosteroides com baixa afinidade.

- Possui uma curta meia-vida biológica de cerca de 20 minutos.

- A maior parte da aldosterona é inativada pelo fígado em uma única passagem.

- É conjugada a um grupo glicuronida pelo fígado.

- Excretada pelos rins após a conjugação.

Mecanismo de Ação da Aldosterona / Ações Fisiológicas

- A aldosterona atua semelhantemente ao cortisol por meio da ligação ao receptor mineralocorticoide

(MR).

- Seu mecanismo principal envolve a dissociação de proteínas chaperonas, translocação nuclear,

dimerização e ligação ao elemento de resposta mineralocorticoide (MRE).

- O complexo aldosterona-MR regula a expressão de genes específicos, ativando os mesmos genes que o
cortisol.

- Células que expressam MR também podem expressar 11β-HSD2, que converte cortisol em cortisona.

- Cortisona pode ser convertida de volta em cortisol pela 11β-HSD1, presente em vários tecidos
responsivos aos glicocorticoides, como fígado e pele.

Ações fisiológicas da aldosterona:

- A aldosterona regula a homeostase de sal e volume.

- Atua principalmente na reabsorção de sódio e na excreção de potássio nos rins.

- Contribui para a manutenção da pressão sanguínea adequada.

- Desempenha um papel crucial no equilíbrio hidroeletrolítico.