Aula 4 - LPF: Diabetes gestacional - Teste de tolerância oral à glicose

I - Objetivos Educacionais para Estudo Prévio às Atividades do LPF:

1. Revisar os conceitos básicos do controle hormonal da homeostase glicêmica e os valores de referência dos
marcadores de função insulínica (glicemia de jejum, glicosúria, hemoglobina glicada, glicemia pós prandial e
curva glicêmica).

QUÍMICA, SÍNTESE E METABOLISMO DOS HORMÔNIOS PANCREÁTICOS

A insulina e o glucagon são sintetizados nas ilhotas de Langerhans. O pâncreas é composto de dois tipos principais de
tecidos: (1) os ácinos, que secretam os sucos digestivos através do ducto pancreático para o duodeno (função exócrina); e
(2) as ilhotas de Langerhans, que secretam insulina e glucagon no sangue (função endócrina). Os seres humanos têm cerca
de 1 a 2 milhões de ilhotas de Langerhans, que contêm pelo menos quatro tipos distintos de células:
• As células beta, que respondem por aproximadamente 60% das células e secretam insulina e amilina
• As células alfa, que representam cerca de 25% das células e constituem a fonte de glucagon
As células delta, que secretam somatostatina
• As células PP, que secretam polipeptídeo pancreático.
A secreção dos hormônios pancreáticos na veia porta por meio da veia pancreática fornece uma concentração de
hormônios pancreáticos muito maior no fígado do que nos tecidos periféricos, o que está de acordo com os importantes
efeitos metabólicos da insulina e do glucagon no fígado. As funções fisiológicas da somatostatina pancreática e do
polipeptídeo pancreático não estão bem estabelecidas.
A insulina e o glucagon são sintetizados na forma de grandes pré‑pró‑hormônios. Os pré-pró-hormônios sintetizados são
clivados no retículo endoplasmático para formar pró‑hormônios, que são empacotados no complexo de Golgi na forma de
grânulos, que são clivados, em grande parte, em hormônio livre e fragmentos peptídicos. No caso das células beta, a
insulina e o peptídeo conector (peptídeo C, que conecta as duas cadeias peptídicas de insulina) são liberados na circulação
sanguínea em quantidades equimolares. Os níveis de peptídeo C podem ser medidos por radioimunoensaio e utilizados
para avaliar a função das células beta em pacientes diabéticos tratados com insulina.
INSULINA E SEUS EFEITOS METABÓLICOS
A insulina é um hormônio associado à abundância de energia. Em resposta ao influxo de nutrientes no sangue, a insulina é
secretada e possibilita a utilização desses nutrientes pelos tecidos para energia e processos anabólicos. Ela também induz
o armazenamento dos nutrientes em excesso para uso posterior quando o suprimento de energia estiver deficiente. Na
presença de insulina, ocorre o aumento das reservas de carboidratos, gorduras e proteínas. A insulina tem ações rápidas
(p. ex., aumento da captação de glicose, aminoácidos e potássio nas células), intermediárias (p. ex., estimulação da síntese
de proteínas, inibição da degradação de proteínas, ativação e inativação de enzimas) e tardias (p. ex., aumento da
transcrição) sobre o metabolismo dos carboidratos, das gorduras e das proteínas, que ocorrem em segundos, minutos e
horas, respectivamente.
As ações da insulina são obtidas, em sua maior parte, por meio de autofosforilação dos receptores. A transdução de sinais
da insulina é realizada por meio de autofosforilação dos domínios intracelulares de seu próprio receptor. O receptor de
insulina é um tetrâmero constituído de duas subunidades alfa, que estão situadas fora da membrana celular, e duas
subunidades beta, que entram na membrana celular e se projetam dentro do citoplasma. A ligação da insulina à
subunidade alfa do receptor desencadeia a atividade de tirosinoquinase das subunidades beta, produzindo autofosforilação
das subunidades beta nos resíduos de tirosina. Isso resulta em fosforilação de outras proteínas e enzimas intracelulares,
mediando uma grande variedade de respostas.

Síntese de glicogênio (fígado) → síntese de lipídeos → inibe oxidação de ácidos graxos (efeito anticetogênico)
→aumenta a síntese de proteínas
Efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos
A insulina promove a captação e o metabolismo da glicose nos músculos. Um importante efeito da insulina no músculo é
que ela facilita a difusão da glicose para dentro das células ao aumentar o transportador de glicose 4 (GLUT4) na
membrana celular. Os transportadores de glicose são translocados de um reservatório citoplasmático de vesículas para a
membrana celular. A quantidade aumentada de glicose transportada para as células musculares sofre glicólise e oxidação,
com armazenamento na forma de glicogênio. Como a entrada de glicose nas células musculares geralmente depende de
modo acentuado da insulina, a captação de glicose por essas células fica restrita ao período pós-prandial, quando a
insulina é secretada, ou durante o exercício, quando o aumento da translocação de GLUT4 para a membrana celular e a
captação aumentada de glicose no músculo esquelético não dependem da insulina.
No fígado, a insulina promove a captação e o armazenamento da glicose e inibe a produção de glicose. A insulina também
tem as seguintes ações no fígado:
•A insulina aumenta o fluxo de glicose para dentro das células. O aumento do influxo é obtido pela indução da
glicoquinase, que aumenta a fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato
•A insulina aumenta a síntese de glicogênio pela ativação da glicogênio sintetase (e pelo aumento da captação de glicose)
•A insulina direciona o fluxo de glicose para a glicólise, aumentando a atividade das enzimas glicolíticas essenciais (p. ex.,
fosfofrutoquinase e piruvato quinase).
•A insulina diminui a produção hepática de glicose de várias maneiras. Em primeiro lugar, ela dificulta a glicogenólise ao
inibir a glicogênio fosforilase. Em segundo lugar, a insulina diminui a saída de glicose do fígado ao inibir a
glicose‑6‑fosfatase. Em terceiro lugar, ela inibe a gliconeogênese ao reduzir a captação de aminoácidos pelo fígado (ver
discussão sobre os efeitos no metabolismo das proteínas) e ao diminuir a atividade ou os níveis das principais enzimas
gliconeogênicas (p. ex., piruvato carboxilase e frutose-1,6-difosfatase)
•A insulina aumenta a síntese de ácidos graxos de duas maneiras. Em primeiro lugar, ela aumenta o fluxo de glicose para
o piruvato (glicólise) e a conversão subsequente em acetil coenzima A (acetil‑CoA). Em segundo lugar, a insulina
estimula a acetil‑CoA carboxilase, que converte a acetil-CoA em malonil-CoA e constitui a etapa limitante de velocidade
na síntese de ácidos graxos.
No tecido adiposo, a insulina facilita a entrada de glicose nas células. Essa facilitação é obtida, em grande parte, da
mesma forma que a insulina promove a captação de glicose nas células musculares: pelo aumento dos transportadores de
glicose na membrana celular. Subsequentemente, o metabolismo da glicose a α‑glicerol fosfato nos adipócitos fornece o
glicerol necessário para a esterificação dos ácidos graxos para armazenamento na forma de triglicerídios.
A insulina exerce pouco efeito sobre a captação e a utilização da glicose pelo cérebro. No cérebro, a insulina tem pouco
efeito sobre o transporte da glicose para dentro das células. Como as células cerebrais são muito permeáveis à glicose e
altamente dependentes desse substrato para a obtenção de energia, é fundamental que o nível de glicemia seja mantido
dentro de valores normais. Se o nível de glicemia cair excessivamente, ocorrem sintomas de choque hipoglicêmico,
incluindo desmaio, convulsões e até mesmo coma.
Efeito da insulina no metabolismo da gordura
No tecido adiposo, a insulina aumenta o armazenamento e inibe a mobilização dos ácidos graxos. Esse aumento é obtido
de diversas maneiras:
•A insulina inibe a lipase hormônio‑sensível. Isso diminui a taxa de lipólise dos triglicerídios e a liberação dos ácidos
graxos armazenados na circulação
•A insulina aumenta o transporte de glicose nos adipócitos. O metabolismo subsequente da glicose a α‑glicerol fosfato
aumenta a taxa de esterificação dos ácidos graxos para armazenamento na forma de triglicerídios
•A insulina induz a lipoproteína lipase. Essa enzima está presente na parede dos capilares e cliva os triglicerídios
circulantes em ácidos graxos, o que é necessário para o seu transporte dentro dos adipócitos.
No fígado, a insulina promove a síntese e inibe a oxidação dos ácidos graxos. A insulina promove a síntese de ácidos
graxos a partir da glicose no fígado. Em virtude do aumento da disponibilidade do α-glicerol fosfato a partir da glicólise,
os ácidos graxos são esterificados para formar triglicerídios. A oxidação dos ácidos graxos está comprometida, devido à
conversão aumentada de acetil-CoA em malonil-CoA pela acetil-CoA carboxilase. A malonil-CoA inibe a carnitina
aciltransferase, responsável pelo transporte dos ácidos graxos do citoplasma para dentro das mitocôndrias para
betaoxidação e conversão em cetoácidos; a insulina é anticetogênica.
Efeito da insulina no metabolismo das proteínas e no crescimento
A insulina é um hormônio anabólico. Ela aumenta a captação de vários aminoácidos do sangue para dentro das células ao
estimular o transporte através da membrana celular, o que limita a elevação dos níveis plasmáticos de certos aminoácidos
após uma refeição proteica. Além disso, a insulina aumenta a síntese de proteínas por meio da estimulação da transcrição
gênica e da tradução do RNAm. A insulina também inibe o catabolismo das proteínas e, portanto, diminui a liberação de
aminoácidos do músculo.
A deficiência de insulina leva à diminuição da síntese de proteínas, ao aumento do catabolismo das proteínas e ao
comprometimento do crescimento. Os efeitos anabólicos da insulina e do hormônio de crescimento são sinérgicos para a
promoção de crescimento, e cada um deles desempenha funções específicas, essenciais e diferentes.
Controle da secreção de insulina
O nível de glicemia é o controlador mais importante da secreção de insulina. Embora diversos fatores possam aumentar ou
diminuir a secreção de insulina, o principal controle da secreção de insulina é exercido pelo efeito de feedback da
glicemia sobre as células beta do pâncreas. Quando o nível de glicemia fica acima dos valores de jejum, a secreção de
insulina aumenta. Em consequência dos efeitos subsequentes da insulina na estimulação da captação de glicose pelo
fígado e pelos tecidos periféricos, a glicemia retorna aos seus níveis normais, proporcionando um importante mecanismo
de feedback negativo para o controle do nível de glicemia.
Outros estímulos, além da hiperglicemia, aumentam a secreção de insulina. Os seguintes estímulos aumentam a secreção
de insulina:
• Aminoácidos, particularmente arginina, lisina, leucina e alanina. Em consequência, os aminoácidos da dieta são
removidos do sangue e utilizados pelas células para sintetizar proteínas. Os aminoácidos têm um efeito sinérgico com a
glicose na estimulação da secreção de insulina
•Hormônios gastrointestinais, particularmente o polipeptídeo inibitório gástrico (atualmente conhecido como peptídeo
insulinotrófico glicose‑dependente [GIP]) e o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP‑1). Esses hormônios são liberados
pelo trato gastrointestinal após uma refeição e respondem pelo maior aumento da secreção de insulina quando a glicose é
administrada por via oral do que quando são administradas quantidades comparáveis por via intravenosa. Devido à sua
capacidade de aumentar a taxa de secreção de insulina em resposta à hiperglicemia, são denominados incretinas
• Outros hormônios, incluindo o cortisol e o hormônio de crescimento (GH). Esses hormônios aumentam a secreção de
insulina, em grande parte pela sua capacidade de antagonizar os efeitos da insulina sobre a captação de glicose nos tecidos
periféricos, levando ao aumento dos níveis de glicemia. Com efeito, incrementos crônicos no cortisol (na síndrome de
Cushing) e no hormônio de crescimento (na acromegalia) levam à hipertrofia e à exaustão das células beta do pâncreas,
causando diabetes melito
• O sistema nervoso autônomo, incluindo os sistemas nervosos simpático e parassimpático. A estimulação
beta-adrenérgica aumenta a secreção de insulina, ao passo que a estimulação alfa-adrenérgica a inibe. A ativação dos
nervos simpáticos para o pâncreas inibe a secreção de insulina. A estimulação parassimpática do pâncreas aumenta a
secreção de insulina.

ALTERAÇÕES HORMONAIS E DO METABOLISMO NA GESTAÇÃO

Durante a gestação, acontecem várias alterações no metabolismo dos carboidratos. No primeiro trimestre, predominam os
efeitos decorrentes da utilização de glicose pelo feto, levando a uma tendência à hipoglicemia em jejum, com diminuição
das necessidades de insulina. A gonadotrofina coriônica humana tem pouco efeito sobre o metabolismo dos carboidratos.
O aumento de estrogênios, progesterona e lactogênio placentário humano (HPL) ou somatomamotrofina coriônica
humana (HCS) ocorre paralelamente ao crescimento da placenta. Todos esses hormônios têm ação antagônica à insulina e
são responsáveis por aumento progressivo na resistência à insulina com o desenvolvimento da gestação. O HPL, um
hormônio com estrutura semelhante à do hormônio de crescimento, é o principal responsável pela resistência à insulina na
gestação, tendo seus níveis crescentes a partir do segundo trimestre, chegando a termo com níveis 1.000 vezes maiores do
que as concentrações fisiológicas de hormônio de crescimento. Além disso, estão aumentados o cortisol, os estrogênios, a
progesterona e a prolactina, que diminuem a sensibilidade à insulina. O aumento do peso corporal e a ingestão calórica
também contribuem. A resistência à insulina ajuda a levar nutrientes preferencialmente para o desenvolvimento do feto,
possibilitando, simultaneamente, o acúmulo de tecido adiposo materno. Devido à resistência à insulina, a gestação é
caracterizada por um nível elevado de insulina circulante, pois o pâncreas compensa a demanda periférica,
mantendo as glicemias normais. No estado de jejum, ocorrem diminuição da glicemia e aumento do catabolismo
lipídico. A primeira pode resultar de menor quantidade de precursores para gliconeogênese disponíveis para o fígado ou
de desvio de nu-trientes para a unidade fetoplacentária.5 O aumento do catabolismo lipídico pode ser devido a efeitos
lipolíticos dos hormônios placentários. Provoca aumento nos ácidos graxos livres circulantes, que podem servir para
aumento na produção de corpos cetônicos. Em resumo, na gestante, após as refeições, há tendência a aumento nos níveis
de glicose e insulina, e o armazenamento de lipídios é estimulado. Durante o jejum, porém, os níveis de glicose diminuem
e a lipólise é estimulada. Essas alterações, provavelmente, ocorrem para assegurar suprimento nutritivo adequado para a
mãe e para o feto. O crescimento do feto durante os 9 meses de gestação depende do transporte de grande quantidade de
nutrientes da mãe. Essa demanda ocasiona uma sobrecarga metabólica significativa para a mãe. A placenta serve como
conduto de passagem. A glicose passa para o feto por um processo de difusão facilitada. A glicemia fetal é dependente da
glicemia materna, tendo valores 20 a 40mg/dL mais baixos.

DIABETES MELITO

No diabetes melito, ocorre comprometimento do metabolismo dos carboidratos, das gorduras e das proteínas. Existem
duas formas de diabetes melito:
• O diabetes melito tipo 1, também denominado diabetes melito insulinodependente (DMID), é causado pelo
comprometimento da secreção de insulina
• O diabetes melito tipo 2, também denominado diabetes melito não insulinodependente (DMNID), é produzido pela
resistência aos efeitos metabólicos da insulina nos tecidos-alvo.
O diabetes tipo 1 é causado pela secreção deficiente de insulina pelas células beta do pâncreas. Com frequência, o diabetes
tipo 1 é causado pela destruição autoimune das células beta, mas também pode surgir como resultado da perda dessas
células em consequência de infecções virais. Como o início habitual do diabetes tipo 1 ocorre durante a infância, ele é
comumente chamado de diabetes melito infantojuvenil.
As características fisiopatológicas do diabetes tipo 1 podem ser atribuídas, em sua maioria, aos seguintes efeitos principais
da deficiência de insulina:
• Hiperglicemia, em decorrência da captação reduzida de glicose nos tecidos e do aumento da produção de glicose pelo
fígado (aumento da gliconeogênese)
•Depleção de proteínas, em decorrência da redução da síntese e do aumento do catabolismo
• Depleção das reservas de gordura e aumento da cetogênese.
Como resultado desses distúrbios fundamentais, ocorrem os seguintes efeitos:
• Glicosúria, diurese osmótica, hipovolemia e hipotensão
• Hiperosmolaridade do sangue, desidratação e polidipsia
• Hiperfagia, porém com perda de peso, falta de energia
• Acidose, que pode progredir para o coma diabético; e respiração rápida e profunda
• Hipercolesterolemia e doença vascular aterosclerótica.
A resistência à insulina é uma característica fundamental do diabetes melito tipo 2. O diabetes tipo 2 é muito mais comum
do que o diabetes tipo 1. Ele responde por ≥ 90% de todos os casos de diabetes e está geralmente associado à obesidade.
Essa forma de diabetes caracteriza-se pelo comprometimento da capacidade dos tecidos-alvo de responder aos efeitos
metabólicos da insulina, o que é denominado resistência à insulina. Diferentemente do diabetes tipo 1, a morfologia das
células beta do pâncreas é normal ao longo de grande parte da doença, e ocorre uma elevada taxa de secreção de insulina.
Em geral, o diabetes tipo 2 desenvolve-se em adultos; portanto, também é chamado de diabetes do adulto. Entretanto, tem
havido um aumento constante no número de adolescentes com diabetes tipo 2, relacionado principalmente com a
crescente prevalência de obesidade em crianças.
Embora a hiperglicemia constitua um aspecto proeminente do diabetes tipo 2, a lipólise acelerada e a cetogênese
geralmente não ocorrem. Com frequência, a restrição calórica e a redução do peso melhoram a resistência à insulina nos
tecidos-alvo; todavia, nos estágios avançados da doença, quando a secreção de insulina está reduzida, a administração de
insulina torna-se necessária.
Glicemia glicada só serve para PROGNÓSTICO e não DIAGNÓSTICO.