Hipoglicemiantes

- tem função de baixar a glicose sanguínea;

Glicemia

Importância
- a glicose é o principal substrato energético pra o corpo, em especial ao cérebro;
- em questão de uma hipoglicemia aguda, há problemas de ordem neurológica, coma e
até a morte;
- hiperglicemia crônica causa problemas vasculares, nos rins, órgãos;
- aumente estresse oxidativo e lipotoxicidade, induzindo a resistência à insulina e
disfunção da célula beta;
- pode levar a diabetes mellitus do tipo II;
- eleva carga osmótica;

Pâncreas
- glândula mista composta por parte exócrina importante pela produção do suco
pancreática;
- células endócrinas formam as ilhotas de langerhans:
> células delta: produzem somatostatina, que na ilhota inibe liberação de glucagon
e insulina, ela desencadeia mecanismo intracelular que impede que o cálcio entre na
célula e ocorra exocitose. Usos clínicos aos seus análogos (ocriotida) para
amenizar tumores endócrinos incomuns e apromegalia, normalmente utilizada por um
período curto pre cirurgico ou na espera pela radioterapia dar efeito;
> células alfa: produzem e secretam glucagon, hiperglicemiante. Estimula síntese de
glicose e a quebra de glicogênio, também promove lipólise. Quando há hipoglicemia,
há estímulo de liberação do glucagon. Pode ser usado para tratamento em pacientes
inconscientes, útil na dificuldade do acesso venoso. Adm por via subcutânea;
> células beta: secreta amilina, polipeptídeo amiloide das ilhotas, secretada junto
da insulina e retarda o esvaziamento gástrico e inibe secreção da insulina.
Diferente do glucagon, a insulina é hipoglicemiante. O balanço entre insulina e
glucagon é muito importante.

Insulina
1. Secreção
- insulina está armazenada na célula beta em grânulos;
- glut 2: transportador de glicose, aumento da glicose ele possibilita que a
glicose entre na célula beta;
- este é o principal estímulo para secreção;
- glicose passa pelo metabolismo, aumentando atp que influencia os canais de
potássio a se fecharem, menos potássio saindo da célula e alteração de voltagem na
membrana e aumenta o cálcio intracelular;
- ativa a maquinaria intracelular necessária para que o grânulo de secreção se
funda a membrana e secrete insulina;
- Ach e CCK também são liberadas no processo digestório e se ligam a proteína G que
quebra lipideos de membrana, liberando IP3 e aumentando cálcio intracelular. DAG
também ativa PKC que favorece a exocitose;
- a via do ampc também ativa PKA que também influencia a secreção de insulina;
- glucagon e beta adrenérgicos também se ligam a proteína Gs e aumenta a liberação
de insulina;
- somatostatina alfa-adrenérgico inibe AC e menor produção de AMPc e menor ativação
de exocitose de insulina;
- a insulina atinge seus tecidos alvos;

2. Receptor, via de sinalização, ações

- receptor acoplado a tirosina quinase, desencadeando sinais efetores
intracelulares responsáveis pelos efeitos da insulina nos tecidos alvos;
- endocitose do complexo insulina-receptor -> recrutamento dos transportadores de
glicose são deslocador para membrana e permitem entrada de glicose GLUT4;
- promove ativação da tirosina quinase, efeitos sobre quinase e fosfatase que age
em enzimas chave, aumentando a formação de glicogenio, captação de glicose,
utilização de glicose, redução de gliconeogênese;
- Pode também ativar complexo ras, que tem ações no DNA e RNA, sintetizando enzimas
chave e relacionadas ao crescimento e expressão gênica;
- função anabólica, diminuindo glicemia;
- se não tenho insulina, não há desencadeamento de resposta e há indivíduo
hiperglicemico;
- a resistência à insulina pode ser resultado de qualquer defeito nessa cascata;

3. regulação da glicemia
- aumento da glicose plasmática aumenta insulina que atua no fígado aumentando
glicólise, glicogênese e lipogênese, o que também ocorre no músculo e outras
células e reduzindo a glicemia;
- isto causa retroalimentação negativa para reduzir o estímulo da célulala beta;
- a retroalimentação aumenta o estímulo na célula alfa, aumentando glucagon que
atua no tecido hepático para glicogenólise, gliconeogênese com precursores
(lactato, piruvato, aminoácidos e ácidos graxos);
- se a hipoglicemia for prolongada há produção de corpos cetônicos que podem ser
usafos pelo encéfalo e tecidos periféricos para energia;
- retroalimentação negativa há liberação de insulina;
- o balanço entre os dois mantém os níveis glicemicos em situações normais;
- cortisol, hormonio do crescimento e adrenalina também mantem.

Diabetes Mellitus

1. Conceito
- distúrbio metabolico caracterizado por hiperglicemia crônica decorrente de
deficiência na produção de insulina ou na sua ação ou em ambos;

2. Classificação
- tipo 1: destruição da célula beta, geralmente ocasionando deficiência absoluta de
insulina: auto-imune ou idiopática;
- tipo 2: aparece quando o organismo não consegue usar adequadamente a insulina que
produz ou que não produz insulina suficiente para controlar a taxa de glicemia.
Pode estar associado a defeitos no transportador de glicose, dessensibilização dos
transportadores de insulina, demandas metabólicas da obesidade ou perda de funções
pancreáticas;
- a gestacional e induzidas por infecções ou fármacos, como o cortisol, são outros
tipos;

Fisiopatologia tipo 1
- nas gorduras: maior degradação levando a perde tecidual, aumentando ac graxos
sanguíneos que podem ser usados como substrato energético;
- tec muscular: menor diminuição da síntese proteica e degradação de proteínas.
Aminoácidos livres que servem de substrato;
- glicose: vai para o tec hepático, não tá sendo captadad e maneira adequada já que
não há receptores. Menor utilização da glicose para substrato, para o SNC tem-se o
entedimento de que o organismo está passando fome;
- glicogenólise e sintese de nova glicose aumentam, vindo de proteínas e
triglicerídeos;
- leva a acidose metabólica: aumenta produção de corpos cetônicos levando a
hiperventilação e acidificação da urina assim como aumento de potássio na urina que
pode levar a coma ou morte;
- muita glicose leva a liberação de glicose na urina, levando a poliúria, perdendo
água e entrando em situação de desidratação, levando a sede como polidpsia;
- redução do volume sanguíneo e PA leva ao aumento de resistencia para tentar
manter níveis, porém há uma falha que leva a insuficiência circulatória, coma e
morte;
- prod se acido lactico leva a acidose metabólica;
- degradação tecidual, glicosuria, polidpsia, cetoasidose são sinais dos diabéticos
do tipo I;
- perda de peso, aumento do apetite, hálito cetonico, fome, sede, aumento da ida ao
banheiro.

Tipo II
- sintomas vagos;
- infecções frequentes, alteração da visão, formigamento, dificuldade de
cicatrização;
- em casos graves, pode dar os mesmos sintomas do tipo I;
- complicações crônicas: nefropatia diabética, neuropatia diabética, infarto do
miocárdio e acidentes vasculares cerebrais, retinopatia diabética, pé diabético;

4. Diagnóstico
- exame de glicemia de jejum;
- glicemia 2 horas após TOTG;
- hemoglobina glicada: permite avaliar a glicemia a cerca de 2 ou 3 meses;

5. tratamento
- objetivo em obter glicemia normal e controlar alterações metabólicas associadas;
- não farmacológico: dieta, exercício e evitar vícios;
- farmacológicos: hipoglicemiantes injetáveis e orais;
- os fármacos são anti hiperglicemiantes;

Antidiabéticos injetáveis

1. Insulina
- medicação primordial para DM I e para pacientes do DM II que não responderam a
outros tratamentos;
- a insulinoterapia serve para tentar trazer a glicemia para níveis normais;

Preparações
- análogos lispro, asparte e glulisina (ação rápida e reposição prandial mais
fisiológica), podem ser administrados imediatamente após refeição com duração de 2
a 4h que permitam que não tenha hipoglicemia tardia, muito semelhante ao
fisiologico;
- regular: ação curta, mais lenta que os análogos, ação nem tão potente, para que
comece a fazer efeito vai de 40 minutos à 1h. Seu efeito depende da dose; única que
pode ser adm de forma iv, quadro de cetoacidose ou oscilações da necessidade de
insulina;
- NPH: insulina relugar mais protamina, com objetivo de diminuir a solubilidade,
aumentando o tempo de absorção. Um problema é que há pessoas alérgicas à protamina;
- glargina: análogo de insulina de ação longa, solúvel e "sem pico", plateau,
solúvel. Sua reação é lenta, 6h após adm e dura 24h, podendo ser adm 1x por dia;
- Detemir: efeito mais reproduzível entre as insulinas de ação intermediária e de
ação longa. Associado ao menor grau de hipoglicemia a NPH. Plateau longo que pode
durar cerca de 12h antes do declínio. Nível basal uniforme;

a) Quantidade administrada
- exemplo 1: pescrição 22 U.I de insulina NPH (seringa graduada em U.I), graduada
em mL precisa fazer conta;
- se no frasco, a prescrição for 100 U.I por mL, é só fazer regra de 3. por ex.: 22
u.i - x = 0,22 mL
- IMPORTANTE: quando aplicadas na mesma seringa, aspirar a regular primeiro e
depois a NPH para não contaminar com cristais;
b) locais de administração
- subcutâneo na camada de gordura embaixo da pele, pois no músculo vai ser adm
muito mais rápida e com dor;
- região lateral do abdomem 3 dedos do umbigo;
- na região frontal ligeiramente lateral externa 3 dedos abaixo da virilha e acima
do joelho;
- região posterior dos braços 3 dedos abaixo da axila;
- nádegas região posterior externa;

c) formas de administração
- convencional subcutânea;
- dispositivo para infusão: adesivo hipoalergênico com cânula flexível que atinge o
tecido, a agulha não insere na pele e a cânula leva a insulina ao tecido;
- bomba de insulina: sensor de glicose mede taxa glicemica e manda sinais a bomba
promovendo ou nao liberação de insulina. Controle momento a momento da glicemia;
- inalatória: insulina em pó no inalador que chega rapidamente aos pulmões, indo
rapidamente para a corrente sanguínea;
> limitações: não é substituto da insulina de longa duração;
> não é recomendado para o tratamento de cetoacidose diabética;
> o uso de Afrezza não é recomendado em pacientes que fumam ou que tenham parado de
fumar recentemente;

Complicações do tratamento

a) hipoglicemia (níveis glicêmicos <45mg/dl)

Causas:
- erro na dose;
- exercício físico intenso;
- dieta alimentar inadequada;
Sintomas:
- taquicardia;
- fraqueza;
- tremor;
- fadiga;
- confusão;
- perda da consciência;
- coma e morte;
Medidas a serem tomadas
- consciente: cubos de açúcar, suco, mel;
- inconsciente: evitar via oral, nesse caso a via intravenosa é a de escolha.

b) Lipodistrofia
- alteração da distribuição da camada lipídica subcutânea (lipoatrofia: diminuição
da camada lipídica subcutânea);
- mais normal: lipohipertrofia - acúmulo de lipídios em determinada região.
Insulina aumenta síntese de lipídios, que se acumulam na região de adm;

Antidiabéticos orais
- utilizados principalmente na DM II que não exigem insulina como prevenção da
cetoacidose;
- aumentam secreção de insulina ou sensibilidade dos tecidos à insulina endógena;
- principais classes utilizadas: sulfoniluréiras, gliptinas e incretinomiméticos,
biguanidas, inibidor da alf-glicosidase, tiazolidinedionas, inibidores do SGLT
(cotransportador sódio-glicose);

Agentes secretagogos
1. Sulfoniluréias (clorpropamoda, tolazamida ... gibenciamida, glicazida)
- atuando no pâncreas, estimulam a secreção de insulina durante todo o dia, sendo
normalmente usados uma ou duas vezes por dia;
> Mecanismo de ação:
- lá nas células beta, tem-se o transportador GLUT2 que permite aumento da glicose,
que vai para seu metabolismo, aumento do ATP, fechamento de canais de K+, aumento
da carga positiva na célula. Alteração de voltagem leva a abertura de canais de
cálcio vdp que favorece exocitose da insulina;
- sulfoniluréia atua no canal de potássio, fechando canal de potássio sensível a
ATP e aumentando cargas positivas e secretando mais insulina;
- indicada no DM II quando dieta e exercicios nao foram suficientes;
- primeira opção em obesidade;
- promovem queda de 1,5% a 2% na HbA1c;
- reações adversas: hipoglicemia que pode ser grave, distúrbios do trato
gastrintestinal mais exacerbados no início do tratamento, alergias na pele, ganho
de peso;

2. Glinidas (repaglinida, nateglinida)

- mecanismo de ação semelhante, também bloqueando canal de cálcio;
- vantagens: início e término muito rápidos (menor predisposição hipoglicêmica,
pode ser tomada 45min 1h antes da refeição), menor ganho de peso;

3. Incretinomiméticos
- incretinas: hormônios produzidos pelo intestino (GLP-1 e GIP);
- incretinas produzidas naturalmente na digestão;
- modulam atividade das células beta, aumentando proliferação dessas células e
inibem a apoptose;
- aumentam a sensibilidade dos seus tecidos alvos, interessante quando o problema é
resistência a insulina;
- diminuem a secreção de glucagon;
> Ações gerais do GLP
- no SNC leva a diminuição do apetite e ação neuroprotetora;
- no estômago há retardo do esvaziamento gastrico;
- aumenta cardioproteção;
- ação anti hiperglicemiante no fígado;
- nas ilhotas de langhermann aumenta sintese de insulina, proliferação de células
beta;
- o tempo de vida é menor que 3 minutos, pois são rapidamente metabolizados por
dpp4, portanto há o uso de análogos;
- agonistas glp: exenatida e liraglutida;
- pode-se também tentar aumentar a disponibilidade do GLP por inibir a enzima DDP-
IV: sitagliptina e vildagliptina;

Agentes não secretagogos

1. Biguanidas (metiformina)
- é um medicamento anti-hiperglicemico -> reduzir quadro de hiperglicemia;
- DM II não insulino dependentes;
- não provoca liberação de insulina pelo pâncreas;
- reduzem absorção intestinal de glicose;
- fármaco de escolha quando um dos objetivos é a perda de peso;
> Mecanismo de ação
- a insulina se liga ao seu receptor desencadeando resposta dependente da mapk que
aumenta transcrição;
- ativação da akt leva a translocação do glut 4 e aumento da síntese de licogenio,
inibe ação da ampk que diminui sintese de nova glicose e de lipídios;
- a metiformina atravessa por poros, no meio intracelular ativa ampk e diminui
sintese de lipideos e de nova glicose, liberando menos glicose para a corrente
sanguínea -> leva perda de peso;
- ativa via da AKT para a captação de glicose pela translocação do glut4 e
acredita-se que graças a metiformina poderia ter aumento da sinalização da
insulina, sensibilizando a própria;
> Reações adversas
- sintomas gastrintestinais podendo levar a anorexia;
- diminuição da abs de vit B12 e folato;

2. Inibidos da alfa-glicosidase (acarbose)

- oligossacarídeo sofre ação da alfa glicosidase que na forma de monossacarídeos
são absorvidos no intestino e aumentando a glicemia;
- inibe a alfa g inibindo a quebra de oligossacarídeo em monossacarideo e dando
efeito anti hiperglicemiante, evita que tenha aumento da glicemia;

3. Tiazolidinedionas ou glitazonas (pioglitazona)

- se ligam ao receptor nuclear que regula transcrição de genes (PPAR-y) que regula
genes relacionados a glicose e metabolismo de lipidios, aumentando a sensibilidade
da insulina nos seus tecidos alvos;
- aumenta a captação de glicose entre 30 e 50%;
- também pode ativar PPAR-alfa, diminuindo triglicerideos, aumentando HDL e
diminuindo o colesterol na célula;

4. Inibidores do SGLT-2 (dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina)

- podem ser usados no DMII em monoterapia, combinados com outros agentes orais ou
insulina;
> Mecanismo de ação:
- nos rins a glicose é filtrada, dependendo da taxa glicemica e do fluxo sanguineo
renal, porem no individuo normal a glicose é 100% reabsorvida no tubulo proximal e
não há glicose na urina;
- 90% da glicose é reabsorvida no SGLT2 e 10% no SGLT1;
- no individuo hiperglicemico, tem-se quantidade de glicose filtrada superior aos
transportadores de glicose e acaba sendo eliminada na urina;
- se inibe SGLT2 deixa de absorver 90% de glicose, aumentando excreção de glicose e
reduzindo hiperglicemia;
- acúmulo de glicose pode aumentar infecções urinárias;
> Reações adversas
- aumento das infecções do trato urinário e genital que pode levar a descontinuação
de até 2%;
- provocam perda de peso de até 3kg;
> Contraindicação
- insuficiência renal;
- pacientes com quadro de desidratação ou que utilizem diuréticos potentes: a
glicose aumenta osmose puxando água.

Importante: diretrizes da SBD!