RESUMO DO MÓDULO II DE FARMACOLOGIA II (2022.

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A. DIABETES

I. Definição

Diabetes mellitus é uma condição em que há “alteração da secreção

pancreática de insulina ou resistência à insulina”. Tem como sintomas
associados glicosúria (“urina adocicada”), poliúria e polidipsia, que serão
explicados adiante. Difere da diabetes insipidus, uma vez que essa última se dá
pela diminuição da resposta ao ADH, levando à diluição da urina pela redução
da reabsorção de H2O nos ductos.

II. Importância

Existe uma “pandemia” de diabetes mellitus, o que se deve, em grande medida,

aos padrões de alimentação atuais (alimentos processados são mais baratos e
levam menos tempo para preparo, mas são muito calóricos, de modo que a
ingestão energética > consumo dessa energia ingerida).

III. Fisiologia do controle da glicemia

De onde vem a glicose? Primariamente, da dieta! CHO são captados no TGI,

convertidos em glicose, e a glicose é absorvida e alcança a circulação. No
pâncreas, a glicose entra nas células via GLUT2, é metabolizada pela via glicolítica,
que leva à produção de ATP. Esse ATP bloqueia o canal iônico responsável pela
saída de K+ da célula, o que promove a sua despolarização, por acúmulo de
carga positiva.
A despolarização é um estímulo para a entrada de Ca2+, via canal para cálcio
dependente de voltagem, e o cálcio, por sua vez, estimula a fusão de vesículas
que produzem insulina com a membrana, liberando o produto das ilhotas beta
pancreáticas para a circulação.
A liberação de insulina segue um padrão bifásico: a 1ª fase de liberação tem
início rápido e duração curta. A 2ª fase tem início tardio e duração mais longa
(os níveis de insulina liberados são maiores que os níveis basais do hormônio, mas
menores que a quantidade liberada na fase anterior, e de maneira mais
prolongada).
Uma vez liberada, a insulina age no IR (receptor para insulina) em células
musculares, adiposas, em hepatócitos, entre outros, que é um receptor acoplado
à tirosina-quinase (não é nuclear, nem acoplado à PTN G). Ele é composto de
duas subunidades, e uma fosforila a outra, (autofosforilação), desencadeando
eventos dentro da célula. Um deles é a ativação do PPAR γ (peroxisome
proliferator-activated receptor gamma), receptor nuclear presente no citosol que,
ao ser ativado, é translocado para dentro do núcleo da célula e se liga a fatores de
transcrição no DNA, levando à síntese de proteínas, dentre as quais o
transportador de glicose GLUT4.
Com o aumento da expressão do GLUT4 na membrana, a glicose entra nas
células, diminuindo a glicemia.
Por qualquer via que a glicose seja administrada, ela aumenta a concentração de
insulina. Mas, pela via oral, a liberação de insulina é maior, e existe um
mecanismo por trás: no SGI, existem células que liberam GLP 1 (glucagon like
peptide) na circulação, que, apesar de ser semelhante ao glucagon, tem efeito
semelhante à insulina. A glicose estimula a liberação do GLP 1, e, ao alcançar o
pâncreas, ele age em um receptor acoplado à PTN G que estimula a liberação
de insulina. O GLP 1 é metabolizado pela enzima DPP 4 (dipeptidil peptidase do
tipo 4), que hidrolisa o GLP 1 a produtos inativos.
Outros efeitos da insulina são:
● PTNs: aumento da captação de aa no músculo e síntese de PTN;
diminuição do catabolismo e oxidação de PTNs;
● CHO: diminuição na glicólise, na gliconeogênese e na glicogenólise;
aumento na síntese de glicogênio e no transporte facilitado de glicose
(GLUT4);
● LIP: adipogênese; inibição da lipase sensível a hormônio (que cliva
triglicerídeos em AG e glicerol) e estimulação da ação e da expressão da
lipase lipoproteica, mantendo o triglicerídeo no adipócito;

A glicose pode ser excretada na urina, mas é recaptada por transportadores de

membrana presentes no néfron (TCP), e volta para a circulação, às custas de
Na+ (cotransportador de sódio e glicose). Esses transportadores são altamente
eficazes, uma vez que sai pouquissíma glicose na urina.

IV. Diabetes

Existem três tipos de diabetes mellitus: tipo I, tipo II e a gestacional. No tipo I,

que corresponde a 5-10% dos casos, e que é bastante influenciado por fatores
genéticos e ambientais, ocorre a destruição autoimune de células beta
pancreáticas e consequente carência na produção de insulina. Nesse tipo, os
sintomas aparecem de maneira abrupta quando 80-90% das células foram
destruídas. Requer uma predisposição genética e um fator ambiental que leve as
células beta pancreáticas a serem reconhecidas e destruídas. No tipo II, que
corresponde a 90-95% deles, no início, o pâncreas produz muita insulina para
compensar a resistência, mas que não é capaz de promover a função do
hormônio em virtude dessa mesma resistência, e, com o tempo, a produção pode
cair pela exaustão das células. Independente disso, nos dois casos, o que
caracteriza a doença é o aumento da concentração plasmática de glicose. Para
acompanhar a evolução, o monitoramento da glicemia, bem como a dosagem
de hemoglobina (HbA1c - A pelo estágio de maturação, 1c pela ligação com a
glicose -, t1/2 de 3 meses) glicada são estratégias importantes. Níveis de glicose
acima de 126mg/dl em jejum caracterizam DM (100 a 125, pré-DM). Cronicamente
alta, a glicose se liga a várias moléculas, dentre as quais as hemácias, o que
explica essa glicação.
Um outro tipo de diabetes mellitus é a diabetes do tipo gestacional. É qualquer
grau de intolerância à glicose iniciado durante a gravidez. Nela, o feto corre risco
de trauma, aumento da massa corporal, entre outros. A mãe tem a probabilidade
de desenvolver DM II aumentada.
Entre as consequências da DM estão:
● Nos rins: o limiar renal para reabsorção de glicose é ultrapassado, uma vez
que os transportadores de glicose no túbulo renal são saturados
(quantidade filtrada é muito grande), promovendo glicosúria, poliúria (o
aumento da osmolaridade pela presença de glicose retém água) e
polidipsia;
● No fígado: aumento da glicogenólise e gliconeogênese, diminuição da
síntese de PTNs e diminuição do transporte de glicose para as células;
● Nos lípides: aumento da lipólise, o que pode levar à hipertrigliceridemia;
aumento da utilização de lipídeos como fonte de energia (cetose);
● Produção dos produtos finais de glicação avançada, que são lesivos para
as células, uma vez que, ao ativarem seus receptores, promovem vias de
morte celular, disfunção mitocondrial, processo oxidativo, inflamatório etc.;
 ● Curto prazo: hiperglicemia e cetoacidose diabética (DM I): na DM II, a
secreção de insulina se opõe ao desenvolvimento da cetoacidose. A
hiperglicemia tem duas causas: aumento da produção de glicose hepática
e diminuição da utilização periférica; a cetoacidose, pela mobilização
aumentada de AG, com elevada produção de cetonas, como
3-hidroxibutirato e acetoacetato;
● Sorbitol: a glicose é convertida em sorbitol, e, pela sorbitol desidrogenase,
em frutose. No entanto, com a hiperglicemia se tem uma entrada muito
grande de glicose, e consequente aumento dos níveis de sorbitol. Isso é
problemático: retina, cristalino, rins, células nervosas não possuem essa
enzima. O sorbitol não consegue atravessar a membrana e se acumula,
exercendo um efeito osmótico que faz a célula inchar e reter água;
● Octeto sinistro;

V. Farmacologia do diabetes
 1. Biguanidas:

Mecanismo de ação:
● Ativação da AMPPK (PTN cinase AMP, estimula a translocação de GLUT4
independente de glicose);

Vantagens:
● Não aumenta a liberação de insulina, diminui a resistência ao hormônio;
Efeitos colaterais:
● Induz pouca perda de peso;
● Sabor metálico;
● Anorexia;
● Diminuição da absorção intestinal de B12;
● Diarreia;
● Náusea;
● Vômito;

Uso:
● 1ª linha no tratamento da DM II;

Exemplos:
● Metformina;

2. Sulfonilureias e Glinidas (Secretagogos de insulina):

Mecanismo de ação:
● Bloqueio do canal de K+ na célula pancreática, de forma que ocorre a
despolarização pelo acúmulo de carga positiva, e a célula libera mais
insulina;
● Mimetizam ATP;

Vantagens: (Sulfonilureias)
● Secreção de glucagon (não depende de insulina!);
● Diminuição da depuração hepática de insulina (não depende de insulina);
● Tempo de ação curto, para reduzir o risco de hipoglicemia: ideal é usar
antes da alimentação. Evita o pico de glicemia e diminui o risco de
hipoglicemia (t1/2 não é longo);
● Usada em associação com metformina;
● (Sulfonilureias e glinidas): rápida absorção, t1/2 curto;

Efeitos colaterais:
● Bloqueio do canal de K+ em outras células;
● Aumento do peso, pelo efeito anabolizante da insulina;
● Hipoglicemia (promove diretamente liberação de insulina, independente
de ter ou não glicose sendo reabsorvida);
Uso:
● DM tipo II (depende da produção de insulina);

Exemplos:
● (Sulfonilureias): Tolbutamida (1ª geração), Glipizida (2ª geração), Glimepirida
(2ª geração);
● (Glinidas): Nateglinida, Repaglinida;

3. Agonistas GLP 1 e Inibidores DPP 4: (incretinomiméticos)

Mecanismo de ação:
● (Agonista GLP 1): Mimetiza o GLP 1, estimulando a liberação de insulina
pelas células pancreáticas;
● (Inibidor DPP 4): Impede o DPP 4 de agir, aumentando o efeito do GLP 1
nas células pancreáticas;

Vantagens:
● Liberação de insulina dependente de glicose (o efeito é glicose
dependente: GLP 1 só é produzido quando tem glicose), o que diminui os
riscos de hipoglicemia;
● Promovem perda de peso (principalmente agonistas GLP 1);

Efeitos colaterais/desvantagens:
● Caros;
● Não estão disponíveis pelo SUS;
● (Agonistas de GLP 1): só administrados por via subcutânea (seringa ou
caneta), e os demais fármacos, por via oral;
● Pode induzir pancreatite ou câncer de pâncreas;

Uso:
● DM tipo II (depende da produção de insulina);

Exemplos:
● (Agonistas GLP 1): Liraglutida, Exenatida;
● (Inibidores DPP 4): Sitagliptina, Vildagliptina;

4. Glitazonas:

Mecanismo de ação:
● Agonistas do PPAR γ (se ligam ao receptor, formam complexo que vai para
o núcleo e se liga em regiões promotoras do DNA. Em geral, genes
associados ao metabolismo de CHO e LIP);
Vantagens:
● Diminui resistência à insulina no tecido periférico;
● Diminui produção hepática de glicose;

Efeitos colaterais:
● São menos usadas, porque é a classe que mais promove risco de IC, morte
cardiovascular e infarto do miocárdio (principalmente Rosiglitazona);

Uso:
● DM tipo II (depende da produção de insulina);

Exemplos:
● Rosiglitazona, Pioglitazona;

5. Inibidores SGLT2: (PTN de transporte glicose e sódio tipo II)

Mecanismo de ação:
● Inibe a recaptação da glicose, diminui a absorção de glicose, e,
consequentemente, a glicemia;

Vantagens:
● Uma vez que o transportador no TCP do néfron é altamente eficaz, esse é
um bom alvo farmacológico;

Efeitos colaterais:
● Risco de infecções no TGU (pela glicose na urina);
● Cansaço;
● Poliúria;
● Perda de peso;
● Desidratação;
● Acidose;
● Caros;

Uso:
● DM tipo II (depende da produção de insulina);

Exemplos:
● Empagliflozina, Dapagliflozina, Canagliflozina;

6. Insulinas:

As insulinas podem ser usadas tanto no diabetes tipo I, quanto no tipo II. Não
dependem da produção do hormônio, diferentemente dos demais fármacos
mencionados.
 Podem ser usados análogos, que são insulinas com modificação em algum aa de
cadeia. Pode ser usada insulina de porco em alguns casos.
Existe mais de uma formulação: uma única não é vantajosa, uma vez que a
insulina não é liberada de forma homogênea em todo o organismo. Depende do
momento. E existem técnicas para manipular a preparação. Como exemplo, se
tem os períodos pós-prandial e “resto do dia”. No primeiro, é bom que se tenha
um pico de insulina, uma insulina semelhante à liberação de fase I, mas no
segundo, o ideal é que seja semelhante aos níveis basais ou da fase II de liberação.
Nesse sentido, três formulações merecem destaque:
● Insulina de ação rápida e curta (perto das refeições): insulina zínquica
cristalina regular (insulina humana!), 30-45 min. antes das refeições;
insulina Aspart (análogo, substituição de prolina por ác. aspártico em B28);
LisPro (análogo, substituição de lisina por prolina em B28 e B29);
● Insulina de ação intermediária (dissolução mais gradual): NPH, suspensão
de insulina isófana (insulina + protamina neutra de Hagedom, que une
monômeros e demora tempo para que eles se soltem, o que promove essa
dissolução gradual);
● Insulina de ação longa (início muito lento, pico de ação prolongado e mais
ou menos plano): Detemir e Glargina;
De todas elas, qual seria a mais ideal? Um “pâncreas artificial”, que ainda não
existe. O que existe é um detector de glicemia na pele, que tem uma bomba
acoplada e que libera insulina de acordo com as necessidades captadas pelo
detector e mimetizando, ao máximo, o cenário fisiológico. Com relação ao que já
se tem, associar uma formulação de ação rápida com outra de ação mais
prolongada é interessante. E o efeito é que a insulina tende a normalizar,
aproximar do fisiológico. A longo prazo, seu uso tende a reverter as alterações que
estão causando resistência à insulina. Existe também a via nasal de administração
(Afrezza - inalável, efeito rápido, mas não se sabem os efeitos de uso crônico).
No caso da DM gestacional, a metformina pode ser usada, insulinas também,
mas com mais restrições.
Existem diferentes formulações:
Posologia:
● Via IV, IM ou subcutânea. 1 unidade = quantidade de insulina necessária
para reduzir o nível de glicemia de jejum do coelho para 45 mg/dL;
● Existem esquemas de aplicação:

Efeitos colaterais:
● Hipoglicemia (sintomas primários: ansiedade, fome, tremor, sudorese,
palpitação): tratamento leve, ingerir glicose; grave, injetar glicose e/ou
glucagon;
● Edema;
● Lipoatrofia e lipohipertrofia;

B. OBESIDADE

Os princípios gerais do tratamento farmacológico da obesidade são quatro:

● Relação eficácia vs. efeito adverso ruim;
● Reposicionamento (fármacos originalmente desenvolvidos para tratar
outro problema, mas que são reposicionados pelo fato de atuarem
também no emagrecimento - “em uso off-label…”);
● Utilização terapêutica muitas vezes é curta;
● São extensamente promovidos, apesar da relação ruim (solução em curto
prazo);

Com relação à fisiopatologia, a obesidade pode ser definida como excesso de

gordura corporal. Existem numerosos fatores que regulam a ingestão alimentar e
o balanço energético (endócrinos, neurais etc.).
Os neuropeptídeos orexígenos principais são: NPY (neuropeptídeo Y) e peptídeo
agouti (AgRP - agouti related protein); os anorexígenos, transcrito relacionado
com a cocaína e anfetamina (CART) e o hormônio estimulador do melanócito alfa
(α-MSH). Interagem também com sinais periféricos (leptina, insulina, grelina). O
peptídeo YY (PYY) e a amilina, cosseccretada com a insulina, agem centralmente
estimulando neurônios produtores de CART, que reduzem a ingestão alimentar.
Suas principais ações:
● Leptina: atua em receptores hipotalâmicos, induzindo a saciedade. Seus
níveis aumentam após a alimentação, e diminuem no jejum. Inibe a
lipogênese e a secreção de insulina, estimula a lipólise, a produção de calor
e a β-oxidação de lipídeos;
● Grelina: produzida no estômago e núcleo arqueado do hipotálamo, é o
único peptídeo que estimula a ingestão alimentar. Estimula os neurônios
produtores de NPY e AgRP. Em obesos, sua supressão pós-prandial é
menor (o que prejudica o quadro);
● GLP 1: inibe esvaziamento gástrico e leva à sensação de saciedade
prolongada;
● Resistina: aumenta resistência à insulina;
● Adiponectina: aumenta sensibilidade à insulina, anti-inflamatória, anti
aterogênica;
Quase sempre decorre de predisposição genética associada a fatores
ambientais. Pode ocorrer o aumento do número de adipócitos (mais na infância),
ou o aumento do volume dos mesmos. O conjunto de moléculas sintetizadas no
tecido adiposo recebe o nome de adipocinas (a leptina é uma delas!, adiponectina
também). As adipocinas estão relacionadas ao volume dos adipócitos, e em
indivíduos obesos, são pró-inflamatórias, estimulam a infiltração de macrófagos,
inibem a adiponectina que é anti-inflamatória, entre outros efeitos. Está associada
à ativação de inflamassomos (complexos multiproteicos que transformam as
citocinas inativas pró-IL-1β e IL-18 nas suas formas ativas, aumentando a
inflamação crônica e alterando alguns processos metabólicos) e outros riscos.
O diagnóstico pode ser feito pelo IMC, pelo depósito de gordura, entre outros,
como se observa no quadro a seguir:
 A distribuição de gordura pode ser androide (visceral, gordura no abdome, mais
associada à SM) ou ginecóide (subcutânea, gordura nos quadris e coxas).
Quanto ao tratamento, tem-se as medidas:
● Dietéticas: metas. A primeira é a perda de 5-10% do peso atual em 6 meses.
A segunda, atingir IMC<25 por dieta que leve à perda de 0,5 a 1 kg de
peso/semana. E a terceira, manter a perda, mesmo se a meta não for
atingida. Mas é bastante personalizado, depende da pessoa. Quanto ao uso
de medicamentos, está indicado para obesos com complicações
metabólicas ou com IMC > 35 kg/m2. Naqueles com IMC > 35 kg/m2 e
também com complicações metabólicas importantes pode-se também
indicar a cirurgia bariátrica. Nos obesos com IMC> 40kg/m2,
independentemente da presença de complicações, há indicação de
cirurgia. As dietas podem ser cetogênicas (não há restrição calórica, PTN e
LIP livre), hipolipídicas, hiperproteicas, entre outras;
● Atividade física: melhora sensibilidade à insulina, reduz trigliceridemia,
reduz pressão arterial e aumenta HDLc;
● Cirurgia bariátrica: o sucesso do tratamento é definido como a perda de, no
mínimo, 50% do excesso de peso ou 50% do excesso de IMC mantido por
pelo menos 5 anos. A técnica pode ser restritiva (redução do volume
gástrico), misto (reduz capacidade gástrica e superfície absortiva) ou
disabsortiva;

Os principais fármacos usados são:

1. Anfetaminas:

Mecanismo de ação:
● Estimula a atividade autonômica do SNC: libera NOR, estimula ativação
simpática. À medida que promove atividade autonômica, promove lipólise
e age no SNC (centro de controle do apetite), promovendo sensação de
saciedade.
● SNDRA (serotonin-noradrenaline-dopamine-releasing-agents):
recompensadores e reforçadores, facilitação do efeito de monoaminas
(melhorador físico, cognitivo,

Desvantagens:
● Efeito passa com o tempo:
 Pelo que se vê no gráfico, no início a perda de peso é relativamente rápida, mas
isso vai se estabilizando. Quanto à magnitude do efeito, é de 10%, e vários
fármacos são assim, apenas 10% de perda de peso em relação ao início (100 para
90kg).
Ou seja, lidar com obesidade não é fácil! As medidas não farmacológicas
desempenham aqui um papel fundamental! O fármaco pode motivar, mas 10% é
muito pouco! Leva tempo, emagrecer é difícil!

Efeitos adversos:
● Potencial de abuso;
● (Sibutramina): SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes), estudo
realizado que relacionou sibutramina com maior risco cardiovascular. Por
causa disso, outros países baniram a droga, mas no Brasil ela ainda é
permitida. Predispõe à cardiopatia isquêmica.

Uso:
● Obesidade;
● TDAH

Exemplos:
● Sibutramina, Fentermina, Mazindol, Femproporex, Efedrina; (banidos no
Brasil, exceto a Sibutramina)

2. Orlistate: (origem: Xenical)

Mecanismo de ação:
● Inibe lipases, impedindo a clivagem das cadeias de lipídeos, o que resulta
em menor absorção de gordura. É um inibidor irreversível das lipases
gastrointestinais que hidrolisam triglicerídeos em monoacilgliceróis e
ácidos graxos, promovendo sua excreção. “Novo milagre para a obesidade”
na época, hoje não se fala mais tanto dele;

Vantagens:
● Nem precisa ser absorvido para atuar: age no lúmen, nas lipases liberadas.
Por conta disso, não tem efeitos (nem mesmo colaterais!) centrais, só locais.
Se liga covalentemente no sítio ativo da serina das lipases gástrica (10-30%)
e pancreática (50-70%) e salivar (influência mínima);
● A depuração do fármaco se dá, principalmente, pelas fezes. Uma
porcentagem pequena é eliminada pelos rins, em virtude da pequena
absorção;
● Cerca de 30% das gorduras ingeridas atravessam o tubo sem serem
digeridas e absorvidas;
● É administrado antes ou junto com a refeição;
Efeitos adversos:
● Esteatorreia;
● Flatulência;
● Incontinência fecal;
● Baixa absorção de vitaminas lipossolúveis;

Uso:
● Obesidade;

Exemplos:
● Orlistate;

3. Agonistas GLP 1:

(OBS: As incretinas são uma classe de substâncias produzidas pelo pâncreas e

pelos intestinos e que regulam o metabolismo da glicose. São eles: insulina,
glucagon, amilina, GLP-1 e GIP -gastric inhibitory peptide-).

Mecanismo de ação:
● Reposicionamento! Agem em GLP 1 (semelhança estrutural com
glucagon), promovendo liberação de insulina, saciedade, inibindo o
esvaziamento gástrico (GLP 1 é um neurotransmissor central que promove
isso):

Vantagens:
● Cardioprotetor (no caso de obesos com IC, é benéfico);
● Neuroprotetor;

Efeitos adversos:
● Caros;
● Não estão disponíveis pelo SUS;
● (Agonistas de GLP 1): só administrados por via subcutânea (seringa ou
caneta), e os demais fármacos, por via oral;
● Pode induzir pancreatite ou câncer de pâncreas;
Uso:
● Obesidade, DM tipo II;

Exemplos:
● Liraglutida (pode ser 2 administrações diárias), Semaglutida (1 vez na
semana, subcutânea; agora, via oral!);
● O nome comercial para diabetes e obesidade muda, mas é o mesmo
fármaco!;

OBS.: cuidado com o gráfico! Aquela perda de 10% vale para todos eles, mas
mudar a escala do gráfico pode ter efeitos visuais que enganam:

Parece que muda muita coisa, que uma linha está bem distante da outra, mas é
apenas 10%!

4. Combinações:

● Fentermina + Topiramato (anfetamina e anti-epiléptico);

● Bupropiona + Naltrexona (inibidor de recaptação de dopamina e NOR +
antagonista opióide): reduz efeito recompensador da dieta;

Ambas as combinações permitem que se reduza a dose de cada um dos

fármacos que compõem a combinação.
E aqui, outro exemplo de que as escalas enganam:
 C. DISLIPIDEMIAS

I. Fisiologia

O transporte de LIP no sangue é um processo complexo. Parte fundamental

desse transporte são as lipoproteínas, cuja estrutura contém uma camada
externa, uma concha externa (constituída de PTN, apolipoPTNs ou “apo”) + centro
hidrofóbico (LIP neutros, triglicerídeos, ésteres de colesterol/colesterol esterificado
e vitaminas lipossolúveis) + LIP anfipáticos, que envolvem o centro (fosfolípides
-cabeça polar voltada para fora- e colesterol -hidroxila, parte polar voltada para
fora- não esterificado). Todas elas têm a mesma composição, e o que varia é o
percentual. São: (OBS.: a lipoproteína é formada por uma parte proteica e uma
parte lipídica! Apoproteína é a parte proteica de uma proteína sem sua parte
funcional não proteica! Apoproteínas + lipídeos formam lipoproteínas.
Apoproteína é um nome geral… apolipoproteína indica que tipo de apoproteína
eu estou falando!)
● Quilomícrons (QM): 1% PTN, 90% triglicerídeos, 5% colesterol e 4% de
fosfolípides;
● VLDL (very low density lipoprotein): 10% PTN, 65% triglicerídeos, 13%
colesterol;
● IDL: intermediária entre VLDL e LDL.
● LDL: 20% PTN, 50% colesterol, 10% triglicerídeos e 22% fosfolípides. Só
contém ApoB100;
● HDL: 50% PTN, 20% triglicerídeos, 18% colesterol, 30% fosfolípides;
 O que se observa nessas PTNs é que são classificadas de acordo com a
densidade e o tamanho, que são inversamente relacionados: quanto mais PTN,
mais alta a densidade e menor o diâmetro; quanto mais LIP, principalmente
triglicerídeos, mais baixa a densidade e maior o diâmetro. Nesse sentido, IDL, HDL
e LDL alcançam a íntima das artérias sem necessidade de ter havido dano prévio
na camada endotelial. O VLDL, por sua vez, assim como os QMs, só alcançam
quando a parede está danificada. Ou seja, todas as lipoPTNs podem induzir
aterosclerose, com exceção do HDL.
Com relação às PTNs, todas elas têm função estrutural: solubilizam os LIP
circulantes, têm um domínio hidrofóbico grande em torno do qual os LIP ficam
enrolados. Além disso, agem como cofatores de enzimas ou ligantes de
receptores na superfície celular.
Alguns exemplos:
● ApoA e ApoC: a parte hidrofóbica das duas é pequena, ou seja, podem
trocar… HDL, por ter muita PTN, é doadora ou aceptora, em geral. As duas
atuam como cofatores de enzimas: ApoA ativa uma enzima importante
para esterificar colesterol, que é a enzima LCAT (lectina colesterol
aciltransferase): tira AG de fosfolípide, transfere para colesterol). A ApoC2,
por sua vez, é cofatora da enzima lipase lipoproteica, enzima estimulada
pela insulina que retira AG que está no centro hidrofóbico da lipoPTN e leva
para os tecidos. Essa enzima é solúvel, tanto que está presente na
circulação! Mas, por ser solúvel, não consegue penetrar no centro
hidrofóbico. A ApoC2 aproxima os dois, o AG e a enzima, é como um “braço”.
É produzida no fígado.
● ApoB48 e ApoB100: a primeira é sintetizada no intestino. Existe uma
mutação, um código terminal, de forma que ela só tem metade da
sequência de aa (48%), é truncada. Por conta disso, não se liga ao receptor,
é apenas estrutural; a segunda, por sua vez, é sintetizada no fígado, e é
ligante em receptores B/E, receptores LDL.
● ApoE: se liga a um receptor presente no fígado, o receptor de
remanescente ou receptor ApoE. ApoE2 está relacionada à
hipertrigliceridemia, e ApoE4, à hipercolesterolemia.
● Apoa: algumas pessoas apresentam. Quando está em grande quantidade,
é ruim. É semelhante ao plasminogênio, ou seja, recobre a rede de fibrina
mas não tem ação fibrinolítica/catalítica, o que faz dela uma PTN
trombogênica.

Quanto ao transporte em si, existem duas vias: a via endógena e a via exógena.
Antes disso, é preciso ter presente que todas as lipoproteínas são formadas,
metabolizadas e depuradas. A via exógena se inicia com a ingestão de LIP pela
dieta. A partir das micelas, a gordura presente na luz intestinal é internalizada
pelos enterócitos pelo transportador NPC1L1 (PTN 1 semelhante a Niemann-Pick).
Esses lipídeos Ela transporta lipídeos da dieta para a periferia e o fígado. Vitaminas
lipossolúveis, triglicerídeos, colesterol da dieta e da bile compõem o quilomícron
(QM), que é formado no enterócito, alcança o ducto torácico, passa pela circulação
sistêmica e depois é metabolizado pelo fígado. Ele contém ApoE, ApoB48 (em
torno da qual os lipídeos são armazenados) e ApoC2. Os QM, nos tecidos muscular
e adiposo, que secretam a enzima lipase lipoproteica, sofrem ação dela, que
hidrolisa triglicerídeos e tira AG do centro hidrofóbico, com a ajuda da sua
cofatora (vão saindo e entrando no tecido como fonte de energia -músculo- ou
síntese de triglicerídeos -tecido adiposo-). No diabético (tipo I ou II sem insulina),
essa enzima não funciona bem, o que pode levar a uma hipertrigliceridemia. O
QM, hidrolisado pela lipase lipoproteica, se torna QMr (remanescente de QM,
aquele que perdeu grande parte do teor de triglicerídeo do seu centro
hidrofóbico) , e eles são rapidamente retirados da circulação pelo fígado, pela
interação ApoE (a concha externa do QMr permanece igual à do QM) com o
receptor de ApoE na membrana do hepatócito. As HDLs podem atuar como
doadoras ou aceptoras de PTNs… HDLs nascentes/pré-HDLs são aceptoras, de
forma que o QMr, ao interagir com elas, perde fragmentos da sua concha externa,
principalmente aquelas com uma região hidrofóbica pequena, que é o caso da
ApoC2. Perde ApoC, perde capacidade de metabolização intravascular, precisa ser
depurada! Esse raciocínio se repete mais vezes! Isso é relevante também porque a
HDL é parcialmente constituída do excesso de concha externa perdida pela VLDL
e IDL, mas também de QM, durante sua hidrólise pela lipoproteína lipase (LPL),
lipase lipoproteica. Consequentemente, no caso de uma hipertrigliceridemia, no
caso da diabetes, se não se tem a retirada dos triglicerídeos do centro hidrofóbico
dos QMs, não se tem continuidade do processo, não se tem fragmentação da
concha externa, e se reduzem os níveis de HDL (hipertrigliceridemia e baixa de
HDL estão relacionadas). O fígado endocita o QM via receptor de
remanescente/receptor de ApoE, para depuração, e tem início a via endógena.
Antes disso, se tem a liberação da gordura dietética no fígado, de vitaminas, para
que sejam distribuídas por todo o organismo, passando a constituir o pool
hepático de LIP dos hepatócitos.
A via endógena é aquela que transporta LIP hepáticos para a periferia. A PTN
MTP (proteína microssomal de transferência de triglicerídeos) promove a
lipidação, que é a aglomeração do pool hepático de gordura em torno da ApoB
(dessa vez, apoB100, sintetizada no fígado). A PTN MTP é mais ativa com AG
saturado, mais do que colesterol! Por isso, reduzir o consumo de gordura saturada
é importante, através do consumo de frutos do mar, por exemplo, que são ricos
em colesterol mas têm pouca gordura saturada). Forma-se, assim, a VLDL, a
principal enzima que sai do fígado. A VLDL vai para os mesmos capilares de onde
veio o QM, e acontece o mesmo (é degradada pela LPL, nos tecidos adiposo e
muscular, perde seus triglicerídeos e parte da concha externa é fragmentada, se
tornando HDL nascente). A VLDL contém ApoE, ApoC2 e ApoB100, principalmente.
O restante, o remanescente tem aumento na densidade e redução no diâmetro, e
se torna uma IDL=remanescente de VLDL. A quantidade de colesterol e
triglicerídeos é quase a mesma (os triglicerídeos são removidos pela LPL, o
colesterol não). A VLDL não é capaz de se ligar ao receptor B/E, nem ao receptor
de remanescente, por mudanças conformacionais nas apoproteínas B e E. Com o
IDL, é diferente. A partícula tem dois caminhos:
 I. Ser recaptada pelo fígado como as demais, via receptor de
remanescente/receptor de ApoE ou receptor de LDL/receptor B/E;
II. Como a produção de IDL é grande, nem tudo é recaptado. Ela pode sofrer
um catabolismo adicional, modificações mediadas pela HDL. Essas
modificações incluem a perda de ApoE para a HDL, e a perda do colesterol.
Essa última se dá pela ação da enzima CETP (proteína de transferência de
colesterol esterificado), que transfere ésteres de colesterol presentes no
centro hidrofóbico da IDL em troca de triglicerídeos do centro hidrofóbico
do HDL (o destino dessas partículas é ser depuradas, ou seja, HDL está
eliminando colesterol por esse mecanismo). Ou seja, faz IDL perder
triglicerídeos, apoE, e ganhar colesterol, se tornando uma LDL (muito
colesterol + só ApoB100= LDL);
A LDL, por sua vez, é fruto de uma ação mais longa. Poucas vezes ela é
secretada! Por isso, se como muita gordura saturada, secreto muita VLDL, formo
mais IDL e LDL. A LDL=remanescente de IDL, e é a principal transportadora de
colesterol na circulação. Transporta para os tecidos extra-hepáticos, que contém
receptor para LDL na membrana, que reconhece a PTN ApoB100 (receptor LDL ou
receptor B/E). Esse receptor está presente também nos hepatócitos, mas também
são abundantes em outras células do organismo, ao contrário do receptor E, que é
mais abundante nos hepatócitos. Esse transporte é eficaz porque os receptores de
LDL estão saturados, no fígado, pelo IDL, de forma que ele fica disponível para os
tecidos periféricos e é captado por eles. A síntese endógena de colesterol gasta
ATP, de forma que é mais fácil “pegar” o colesterol pronto.
Com relação à HDL, a nascente pode ser sintetizada no fígado ou intestino, ou
são parcialmente constituídas a partir da fragmentação das conchas externas de
outras lipoproteínas ricas em triglicerídeos (QM, VLDL, IDL). Contém ApoA1, ApoE,
ApoC2. O fígado sintetiza a pré-β-HDL, que contém pouco colesterol e
fosfolipídios, enfim, pouco LIP no cerne, e, por isso, pode receber. Vai captando,
até que se torne madura (α-HDL). Ela vai captando as proteínas e se formando.
Faz o transporte reverso de colesterol: retira colesterol livre (sempre livre, nunca
esterificado) das células ou mesmo das placas de aterosclerose (por isso é
protetor) através da ação de uma PTN de membrana. Uma PTN importante nesse
processo é a PLTP (PTN de transferência de fosfolipídios): ela é ubiquamente
expressa em tecidos animais, e tem como função a transferência de fosfolipídios e
colesterol (efluxo de lipídeos), das células para lipoproteínas. Tem função sozinha,
mas quando associada a um transportador específico, associado a HDL, tem sua
função máxima. Esse transportador é o ABCA1 (transportador A1 cassete de ligação
ao ATP), que usa ATP como fonte de energia (é controlador limitante da taxa de
efluxo do colesterol livre para ApoA1, do HDL). Para que não se perca, esse
colesterol transferido é esterificado, o que acontece por ação da enzima LCAT e
seu cofator, doa grupo acil (AG) para reação. Esse colesterol tem dois destinos:
pode ser transferido para IDL, formando LDL, ou então voltar para o fígado, via
receptor SRB1 (não é endocitado! O que o fígado faz é retirar o colesterol do HDL,
esvaziando: a isso se chama transporte reverso do colesterol). Esse é o único
processo pelo qual o colesterol livre dos tecidos periféricos é transportado para o
fígado para o metabolismo ou excreção. Se o HDL retira colesterol em excesso, por
que transferir para LDL e voltar para a circulação? Colesterol é de origem animal,
era difícil de conseguir! É um atalho: tira de 1 tecido, vai para o outro que precisa
mais. Senão, teria que tirar, virar VLDL, passar todo o processo, e então ser
transferido. HDL pode entregar colesterol para a superfície, mas a probabilidade
de isso acontecer é baixa.
Alguns aspectos importantes: lipoproteínas com ApoC estão majoritariamente
entregando LIP para a periferia. Lipoproteínas sem ApoC, com apoB e apoE, estão
sendo depuradas pelo fígado. Quais as lipoproteínas que mais permanecem no
plasma? IDL ou LDL? LDL! IDL tem ApoB e ApoE, enquanto LDL tem apenas
apoB. Ela pode ser depurada! (por isso, existem faixas saudáveis! Ela é,
inevitavelmente, formada!), mas demora mais para que essa depuração ocorra, t1/2
plasmático é maior, a depuração por LDL-R é menor.

Com relação ao receptor LDL-R, ele está presente na superfície das células, e
forma regiões específicas, invaginações, domínios cobertos por clatrina. Quando a
lipoproteína se liga ali, e se forma uma vesícula com receptor + LDL. A clatrina sai,
forma-se um endossoma, e o receptor de LDL é reciclado, volta para a superfície.
O endossoma contendo LDL, ApoB100 e demais componentes se funde com o
lisossoma, as enzimas lisossomais degradam o LDL, liberando aa e AG livre. O
colesterol também é liberado na forma livre, mas o excesso de colesterol rompe a
membrana, extravassa. Por conta disso, esse colesterol livre é esterificado pela
enzima ACAT (acil-CoA-acil transferase), enzima que usa AG para esterificar
colesterol, e assim ele é armazenado (muito colesterol livre na célula estimula
enzima ACAT, que esterifica o excesso). Existe outra coisa que o colesterol em
excesso faz que é o feedback negativo da síntese endógena do colesterol pela
célula. A síntese do colesterol é um processo complexo e que envolve múltiplas
etapas e múltiplos substratos. A etapa limitante envolve a enzima
HMG-CoA-redutase, que converte HMG-CoA em ácido mevalônico (etapa
limitante porque tem sítios suscetíveis, tem múltiplos mecanismos de controle,
reguladores da síntese). Um terceiro mecanismo envolve fatores nucleares do
colesterol, que impedem a expressão do mRNA do receptor de LDL. Ou seja, por
conta dos 3 mecanismos (captação externa cai, síntese cai, e armazenamento),
praticamente não existe colesterol dentro da célula… o problema é fora dela!
Um último detalhe é o que se refere à Ox-LDL. Se a LDL atinge níveis altos, se
acumula no espaço intravascular, e pode ser oxidada. É potencialmente
aterogênica, porque é prontamente capturada por macrófagos que podem
conduzir à aterosclerose.
Por fim, existe uma PTN produzida pelo fígado, a PCSK9, que se liga ao complexo
LDL/LDL-R (na vesícula) e induz a degradação do receptor. Ou seja, quanto
maiores os níveis dessa PTN, maior a velocidade de degradação do receptor. É
uma PTN circulante, que tem afinidade pelo receptor LDL. Compete com ApoB e
ApoE, e, além disso, é endocitada, aumentando a degradação de LDL-R como
mencionado. Algumas pessoas têm ganho de função da PCSK9, e consequente
hipercolesterolemia primária.
 II. Dislipidemias

As dislipidemias podem ser classificadas de muitas formas. Hiperlipidemias são

o aumento dos níveis plasmáticos de uma lipoproteína, enquanto hipolipidemias
são a diminuição ou mesmo ausência de uma lipoproteína no plasma.
Do ponto de vista genético, podem ser primárias (hipertrigliceridemia familiar
pela deficiência do gene de LPL ou de ApoCII; hipercolesterolemia familiar pela
deficiência de ApoB100 ou mutação com ganho de função da PCSK9;
hipercolesterolemia poligênica) ou secundárias/adquiridas (a medicamentos
-corticoides, diuréticos tiazídicos, ácido retinoico usado para tratar acne grave-, a
doenças como diabetes tipo II, obesidade, hipertireoidismo e hipotireoidismo
-que causa diminuição da excreção de colesterol, aumento acentuado de ApoB,
pela diminuição no seu catabolismo e número reduzido de LDL-r).
Existe também a classificação laboratorial, que considera a fração lipídica
alterada, e classifica em 4 tipos: hipercolesterolemia isolada (LDL>/= 160 mg/dL),
hipertrigliceridemia isolada (TG>/= 150 mg/dL ou >/= 175 mg/dL, em jejum -só para
TG isso é relevante), hiperlipidemia mista (os dois fatores de cima juntos) e HDL
baixo (baixa de HDL, isolada ou associada com alta de LDL ou TG). A tabela da
classificação precisa ser olhada com cuidado… exemplo: LDL-c: se tem risco baixo,
pode manter LDL-c abaixo de 130 mg/dL; se o risco é intermediário, manter abaixo
de 100 mg/dL; se o risco é alto, manter abaixo de 70 mg/dL; e se o risco é muito
alto, manter abaixo de 50 mg/dL. Mas, dependendo de como a tabela é lida, pode
parecer que “se está menor que 50 mg/dL, tem risco muito alto de doença
aterosclerótica”, sendo que é o contrário: (não HDL-c, todas com ApoB, incluindo
VLDL, e é colesterol total menos colesterol em HDL)
 Existe uma tabela para esses fatores (em geral, muito alto se já teve doença
antes, como infarto, alto se teve eventos como aneurismas, ateroscleróticos, e
assim sucessivamente. Com base nisso, se calcula o escore de Framingham
(idade/ HDLc/colesterol total/P.A.S. -2 colunas, não tratada e sim
medicada)/glicose se for diabético/tabagismo). Cada fator dá uma pontuação:

Outro escore que se usa é o de Fredrickson, que era muito usado, mas foi
abandonado pela pouca colaboração para a decisão terapêutica. Quanto às
consequências, xantomas/xantelasmas (acúmulo de lipídeos na pele ou tecido
subcutâneo), arco senil (acúmulo de lipídeos na periferia da córnea), além de
pancreatite aguda (hipertrigliceridemia), doença arterial coronariana e déficit
neurológico (abetalipoproteinemia, caracterizada pela ausência de apoB no
plasma, em função da inabilidade de fazer sua síntese; e analfalipoproteinemia,
pela inabilidade de sintetizar apoA). Os três últimos são mais raros.

III. Tratamento

No tratamento de dislipidemias, devem-se priorizar medidas não

farmacológicas. Por exemplo, atividade física, que promove redução dos níveis
plasmáticos de TG e aumento de HDLc, sem impacto nos níveis de LDLc. Além
disso, cessação do tabagismo, redução de bebida alcoólica, medidas dietéticas
(com relação ao colesterol, algumas pessoas são hiporresponsivas, ou seja, a
absorção intestinal é limitada e os níveis de colesterol não aumentam
significativamente após ingestão de grande quantidade, e as hiperresponsivas,
em que ocorre o contrário. Mas, em geral, o colesterol da dieta não influencia
tanto, não estimula tanto a saída de VLDL; mas a gordura saturada é o principal
fator que estimula a liberação de VLDL, que, por sua vez, vai ser convertido em
LDL. Por isso, substituir gordura, AG saturados, por gordura poli-insaturada
-promove queda tanto de LDL, quanto de HDL; a família ômega-6, dos óleos
vegetais como a soja, e ômega-3, dos peixes de água fria como o salmão, são
exemplos, mas o ômega-3, pela ação anti-inflamatória, antiagregante plaquetária
e de reduzir em até 84% os TG plasmáticos, é ainda melhor- ou monoinsaturada
-família ômega-9, como o azeite de oliva, que reduz o LDL e aumenta o HDL-. A
gordura trans é a pior de todas, porque aumenta a fração de LDL e diminui a de
HDL; reduzir a ingestão de carboidratos, que aumentam os níveis de TG;
aumentar a ingestão de fibras solúveis, que reduzem em 5-10% LDLc, enquanto
as insolúveis não reduzem; aumentar o consumo de esteróides vegetais, ou
fitoesteróis: eles competem com o colesterol pelas micelas, ganham na
competição, enchem as micelas e, consequentemente, o colesterol da luz
intestinal não é absorvido. A grande questão é o colesterol biliar! Eles reduzem a
absorção do colesterol biliar e dietético; sem eles, cerca de 50% do colesterol na
luz intestinal é absorvido. Com eles, isso cai para 5%! A margarina é um exemplo.
Eles em si não são absorvidos.). E, a redução de peso. Mas existem também outras
medidas possíveis…

IV. Medidas farmacológicas

1. Estatinas

Aspectos históricos:
● Maior faturamento da história da indústria farmacêutica;
● Primeiro foi descoberto o colesterol; aí, a Compactina foi isolada do fungo
do arroz, e reduz o colesterol; aí, a proposta foi que reduz também em
humanos! Mas, foi retirada de mercado (uma delas, a Cerivastatina), porque
tem risco de miopatia;

Vantagens:
● Primeira escolha: modo primário para terapia da maioria das
hiperlipidemias;
● Usada como prevenção primária e secundária (já teve evento isquêmico,
placa aterosclerótica);
● Alta eficácia (reduz LDLc) e boa segurança (poucos efeitos colaterais);
● Efeitos pleiotrópicos (“aquilo que o fármaco faz fora da ação central dele”,
que é reduzir o colesterol, no caso): melhora a disfunção endotelial, é
antiaterosclerótica -evita a ruptura plaquetária, a formação do trombo,
mantém a estabilidade -, inibe a agregação e ativação plaquetária, ou seja,
o efeito não se limita à redução de colesterol;
Mecanismo de ação:
● Inibidores competitivos reversíveis específicos da HMG-CoA redutase
(enzima chave para síntese endógena, etapa limitante da síntese de
colesterol pela célula);
● Inibe conversão de HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril) em mevalonato,
porque têm estrutura parecida com substrato da enzima: o baixo colesterol
intracelular estimula a síntese de receptores de LDL, de partículas com
ApoB e ApoE -up-regulation-, retirando LDL da circulação. Além disso, o
baixo colesterol diminui a secreção de VLDL;

Reações adversas (raras!):

● Hepatotoxicidade;
● Mialgias (dor muscular), miopatias (rabdomiólise): a hipótese mais aceita é
que os intermediários formados pela síntese do colesterol pós-etapa
limitante são importantes também! (A falta desses intermediários) Leva à
proteólise, defeitos no metabolismo, disfunção mitocondrial e, se falta
colesterol, a membrana fica instável e a célula pode romper. Não se sabe se
causam mesmo miopatias e mialgias, mas é de praxe medir a PTN quinase,
marcador de lesão muscular, quando se faz o tratamento com estatinas -no
caso de uma lesão, é normal a urina ficar escura, porque as PTNs
musculares caem na circulação;

Farmacocinética:
● Via oral;
● Horário de administração relacionado ao t½: curto, administração noturna,
porque a síntese de colesterol é máxima à noite (varia de 2 horas
-sinvastatina-, até 19 horas);
● Efeito observado dentro de 2 semanas;
● Lovastatina e Sinvastatina são pró-fármacos;
● Fluvastatina pode interagir com Varfarina;
● A maioria é metabolizada pelo fígado. No caso de problemas hepáticos,
existem duas alternativas, que são metabolizadas de outra maneira:
Pravastatina e Rosuvastatina;

Exemplos:
● Sinvastatina/Zocor: protótipo, componente básico do SUS, RENAME,
Relação Nacional de Medicamentos que são contemplados pelo SUS;
● Atorvastatina/Lipitor: componente especializado do SUS;
● Lovastatina/Mevacor: componente especializado do SUS;
● Fluvastatina: componente especializado do SUS;
● Pravastatina: componente especializado do SUS;
 2. Ezetimiba

Mecanismo de ação:
● Inibe NPC1L1 (PTN-C1 semelhante a Niemann Pick) nos enterócitos, o
transportador da borda em escova, atua mais na formação de QM;
○ Diminui a absorção de colesterol, diminui a quantidade de colesterol
que chega no fígado pela via exógena, o pool hepático de colesterol,
o que aumenta a expressão celular de LDL-R mas pode levar a um
aumento compensatório na síntese endógena de
colesterol(HMG-CoA redutase), que faz LDLc aumentar novamente;
● Solução? Associar com estatinas! Muitas vezes, a própria estatina não
promove a queda de LDL que se esperava. Nesse caso, a sua associação
com ezetimiba é sinérgica (mais que a soma dos efeitos): se diminui a
entrada de colesterol, o que está chegando de fora, pela ezetimiba, e se
diminui também a síntese endógena, pela estatina;

Reações adversas (raras!):

● Desconforto GI;
● Miopatias (em monoterapia, mais raras ainda! É mais com a associação das
estatinas);

3. Resinas catiônicas

Mecanismo de ação:
● Inibem a reabsorção de sais biliares: aumentam a síntese de sais biliares
pela vesícula, o que consome o colesterol, e aumentam a captação
hepática de colesterol, pelo aumento da expressão de LDL-R;
● Superexpressão da enzima que sintetiza ácidos biliares à partir de
colesterol (colesterol 7α-hidroxilase);

Vantagens:
● Moléculas grandes (não são absorvidas pelo intestino): não têm efeitos
sistêmicos;

Reações adversas:
● Desconforto GI: constipação, náusea, flatulência, azia)

Uso:
● Administrados de 1 a 4 horas antes da refeição, porque têm que estar no
intestino no momento do esvaziamento biliar, quando os sais biliares são
liberados na luz intestinal;
● O pó deve ser misturado com 120 a 180 mL de água, suco de fruta, sopas,
mas nunca engolido a seco;
● Suspensões previamente preparadas reduzem os efeitos colaterais GI;
 ● Podem diminuir a absorção de qualquer fármaco absorvido pela via oral,
por isso outros fármacos devem ser administrados de 1 a 3 horas depois;

Exemplos:
● Colestiramina: pó higroscópico e insolúvel;
● Colestipol: pó higroscópico e insolúvel;
● Colesevelam: gel insolúvel em água;

4. Fibratos

Mecanismo de ação:
● Agonistas do PPAR-α (receptor alfa ativado pelo proliferador de
peroxissoma), que se liga ao DNA-PPRE (elementos responsivos ao
proliferador de peroxissomas), que se liga ao fator transcricional, que regula
a expressão gênica: (não é o PPAR-γ da DM!!!!!)
○ Estimula a síntese de ApoA1, ApoA2 nos hepatócitos, aumentando a
HDL plasmática;
○ Reduz a síntese de ApoC3 nos hepatócitos e aumenta a expressão da
LPL nos leitos vasculares dos músculos, o que aumenta a captação
de AG nas células musculares e a oxidação de AG nessas mesmas
células, reduzindo o TG plasmático;
○ Aumenta a oxidação de AG nos hepatócitos, reduzindo a síntese, e,
consequentemente, os níveis plasmáticos de TG;

Vantagens:
● Primeira escolha para hipertrigliceridemias;
● Primeira escolha para aumentar HDL, junto com niacina;

Reações adversas:
● Náusea, vômito, diarreia, dispepsia, mialgia;
● Aumento do risco de miopatias, em associação com estatinas;
● Aumento da excreção biliar de colesterol, que pode levar a cálculos biliares;

Exemplos:
● Genfibrozila: RENAME;
● Fenofibrato: RENAME;
● Bezafibrato;
● Etofibrato;

5. Niacina/Ácido nicotínico/Vitamina B3

Mecanismo de ação (mais aceito):

● Agonista do receptor GPR109A, no tecido adiposo. Receptor acoplado à
proteína Gi: é ativado, inibe adenilato-ciclase, que produz cAMP. A PKA
(proteinocinase dependente de cAMP) possui duas subunidades catalíticas
 ligadas a duas subunidades regulatórias (R2C2); quando a concentração de
cAMP está baixa, R inibe C; quando está alta, 4 moléculas de cAMP se
ligam ao complexo R2C2 (2 para cada subunidade R), que reduz a afinidade
por C e a ativa. A subunidade C fosforila seus substratos; no caso da Gi, a
produção de cAMP é menor, a PKA não é ativada, fosforila menos, diminui a
entrada de Ca+ na célula, o que diminui a atividade da lipase sensível a
hormônio (HSL), diminui a lipólise de TG, diminui a liberação de AG na
circulação;

Vantagens:
● Fármaco mais eficaz para promover aumento de HDL (provavelmente, por
ação na CEPT);
● Primeira escolha para aumentar HDL, junto com fibratos;

Reações adversas:
● Rubor e prurido cutâneo: dependente de prostaglandinas, que cessam
com o uso de AAS (AINE). Mas, esse efeito está sujeito à taquifilaxia, de
modo que passa ao longo do tempo, permitindo retirar o AINE:
○ Fosfolípides são convertidos pela PLA2, fosfolipase A2, em ácido
araquidônico, AA, que pela ação das ciclooxigenases 1 (constitutiva) e
2 (induzível), COX1 e COX2, é convertida em prostaglandinas e
tromboxano A2, e pela ação das lipooxigenases, é convertido em
leucotrienos;
○ O ácido nicotínico interage com o receptor GRP109A, aumenta os
níveis de cálcio e estimula a entrada de cálcio e a ativação da nos
vasos, o que promove a vasodilatação responsável pelo rubor;
○ AAS inibe a COX1 e a COX2, evitando a conversão do AA em
prostaglandinas e a vasodilatação causada por elas;
● Desconforto GI;
● Miopatias (rara em monoterapia, mais quando associada à estatinas);

6. Inibidores da PCSK9

Mecanismo de ação:
● Inibem a PCSK9, que marcam LDL-R para degradação, o que aumenta a
meia vida do receptor (ao invés de 12 horas, fica 18 horas na membrana),
aumentando a capacidade de retirar LDL da circulação;

Uso:
● Pacientes com risco cardiovascular elevado, tratados com estatinas,
associado ou não a ezetimiba, que não tenham alcançado metas de LDLc
ou não HDLc;
Exemplos:
● Alicorumabe: Ac anti-PCSK9; injeção subcutânea que é dada a cada 2
semanas);
● Evolucumab: Ac anti-PCSK9; injeção subcutânea que é dada uma vez ao
mês;

D. TGI

I. Fisiologia

Como se dá a inervação e a regulação hormonal do TGI? Existem três zonas

importantes: cardíaca, pilórica, gástrica (corpo ou fundo). A zona cardíaca possui
fossetas gástricas, que são invaginações que aumentam a área de superfície
(permitindo conter mais glândulas, por exemplo), e que estão repletas de células
mucosas, cuja principal função é a produção de muco para lubrificação do bolo
alimentar e evitar atrito mecânico com a mucosa gástrica. A zona gástrica, corpo
ou fundo, possui glândulas gástricas extremamente desenvolvidas. Possui células
principais/pépticas, basófilas (ácidas), coradas por hematoxilina, e que produzem
e secretam pepsinogênio; células parietais/oxínticas, acidófilas (básicas),
secretoras de H+ e Cl- (não secreta HCl, porque energeticamente o nosso
organismo não consegue), e de FI. Função? Diminuir o pH gástrico, porque o
pepsinogênio, para ser ativado e convertido em pepsina, depende desse pH mais
baixo; além disso, regula secreção hormonal e é bactericida -poucas bactérias
sobrevivem, principalmente as transitórias, que estão com o alimento); células
mucíparas, acidófilas, coradas pela eosina, e que secretam muco. Qual a
importância do muco? Lubrificação de alimentos, proteção da mucosa dos atritos,
proteção química da mucosa… por que química? Por dois motivos: primeiro, o pH
dele é fisiológico, mais básico, e por conta disso tira a enzima (pepsina) do seu pH
perfeito de atuação, impedindo-a de agir na parede do estômago. Além disso, o
muco é proteico: é glicoproteína, é degradada para proteger as células da
degradação. E o muco é sempre renovado. Por esses dois motivos, ele protege as
células da ação da enzima.
Componentes do suco gástrico:
● HCl: CO2 é produzido no metabolismo das células, de qualquer célula. O
-
citoplasma é aquoso. Nesse meio, CO2 + H20 = H2CO3 = H+ + HCO3 , pela ação
da AC (anidrase carbônica). O H+ é secretado para o lúmen, através de uma
bomba H+/K+ ATPase (gasta energia, bomba de prótons, o potássio volta e o
próton é secretado), que não é constitutiva, não fica na superfície o tempo
todo, mas fica dentro de túbulo-vesícula, e a gastrina, histamina e Ach
promovem ancoragem na membrana. Quanto mais atividade metabólica,
mais H+ é secretado, que é exatamente o que acontece na digestão.
- -
Quanto ao bicarbonato, existe um trocador HCO3 /Cl , na membrana
 - -
basolateral, de forma que o HCO3 volta para a circulação, e o Cl é secretado
na membrana apical, voltada para o lúmen do TGI, via canais específicos;
● Pepsinogênio: pró-enzima, é ativado pelo meio ácido. Ocorre alteração
conformacional que o converte em pepsina. A pepsina quebra PTN em
oligopeptídeos. E existe uma alça: quanto mais produto, mais pepsinogênio
é produzido. Por que secretar a pró-enzima? Para não degradar PTN da
própria célula que a produz;
● Lipase gástrica: hidrolisa LIP, mas tem um impacto bastante pequeno;
● Muco;
-
● HCO3 e FI, importante para vitamina B12 (cobalamina). Qual dos dois é
mais importante? O FI. O único local do organismo em que produzimos FI
é aqui. Essa é a única função exclusiva, que nenhum outro órgão faz. O
resto, digestão de PTN, que nem é a principal função do estômago. A PTN
R, da saliva, se liga à vitamina B12 na cavidade oral. A acidificação estomacal
desfaz esse complexo (PTN R/B12), e FI se liga. Absorção é no intestino
delgado, mas o enterócito não tem transportador para B12, só para FI. Em
procedimentos bariátricos, é preciso tomar muito cuidado com essa
questão. Tem estoque de B12 no fígado, pode monitorar por um tempo,
mas chega uma hora em que a suplementação é necessária;
Qual a principal função do estômago? Armazenamento! Não é digestão. O
principal local de digestão é o duodeno!
Agora, como que se dá a regulação da secreção do HCl pelas células parietais?
Primeiramente, existe um SNAE (entérico). É como um “cérebro GI”, e existem
dois plexos (esôfago até ânus!). O plexo mioentérico e o submucoso (geral,
histologicamente: lúmen, mucosa -epitélio, muscular da mucosa fina, que
delimita a submucosa-, submucosa -tecido conjuntivo, vasos e plexo submucoso,
de Meissner-, muscular -muscular interna, circular, o plexo mioentérico, de
Auerbach entre ela e a muscular externa, longitudinal-, serosa -revestindo o tubo-
ou adventícia -se não reveste, se funde com outro órgão): o conteúdo luminal e a
extensão do tubo digestivo é percebida por neurônios sensoriais, que enviam
informação para neurônios dos dois plexos, que se comunicam entre si, e
mandam respostas eferentes/motoras. Se o tubo digestivo é isolado do resto, ele é
capaz de perceber e responder a estímulos, independente do SNC. Esse circuito
pode ser de alça curta, que não vai para o SNC, mas vias aferentes podem chegar
ao SNC e voltar com via eferente (SN Extrínseco, diferente do primeiro caso,
intrínseco). Pode ser simpático, NOR, geralmente inibitório de motilidade e
secreção, ou parassimpático, Ach, geralmente excitatório. Quanto à regulação,
além de nervosa, é também endócrina: células G, no antro, secretam gastrina,
peptídeo que estimula a liberação de HCl pelas células parietais, e o crescimento
da mucosa gástrica. Como estímulos, a liberação de GRP (peptídeo liberador de
gastrina)=bombesina por terminações vagais, estimulação vagal, distensão
estomacal, entre outros. Além dela, a secretina e a colecistoquinina Primeiro, o
quimo chega no duodeno e leva a um reflexo neural que promove a secreção de
Ach no pâncreas, que, por sua vez, promove a secreção de suco pancreático,
atuando também na vesícula biliar, para liberação da bile, uma secreção geral. À
medida que a digestão acontece, existem sensores que respondem à presença de
produtos de digestão, enquanto a digestão está sendo feita, e, dependendo da
necessidade, promovem a digestão fina pela liberação desses hormônios. A
-
secretina, liberada por células S do duodeno promove a secreção de HCO3
pancreático e biliar, que neutraliza os prótons. Se o quimo chega ácido demais,
tem produção de secretina. Ela atua no pâncreas, fazendo com que ele libere um
suco rico em bicarbonato, para neutralizar o ácido que chegou ali. O estímulo é a
presença de H+ no duodeno, e de AG (o pH ótimo de lipases pancreáticas é entre 6
e 8, esse ajuste é fundamental para digestão de gordura). A colecistoquinina
(CCK), secretada por células I da mucosa do duodeno e jejuno, depende do
conteúdo do quimo. CHO é fácil de digerir, a hidrólise é simples. Se tem muito no
quimo, basta o suco pancreático. Agora, no caso de LIP e PTN, a digestão é mais
demorada e complexa. Nesse caso, a CCK é secretada, e atua no pâncreas
estimulando um suco rico em enzimas digestivas (não é só suco pancreático, é
suco pancreático + “algo a mais de enzima”). Atua também na vesícula biliar,
promovendo contração mais forte, para secretar mais bile. Com relação à bile, a
maior parte está no sistema de recirculação: age, é reabsorvida, volta para o
fígado, ele mexe e secreta novamente. A excreção renal e eliminação nas fezes da
bile é incipiente, ela dura bastante nessa circulação entero-hepática. A síntese
hepática de bile é de 0,2 a 0,6 g por dia, muito pouco em relação ao que é
secretado no duodeno. Para que serve a bile sintetizada então? Para uma
sobrecarga! A vesícula armazena a bile para fornecer bile extra no caso de
necessidade! Por isso não tem tanto impacto retirá-la. Só quando come algo
muito rico em gordura. O perigo aqui não está na ressecção da vesícula, mas em
alguma lesão no local onde a bile é reabsorvida (íleo). Aí sim teria uma sobrecarga
hepática e problema com gordura. Além disso, os sais biliares precisam ser
metabolizados pela microbiota para se tornarem funcionais (sais biliares
secundários) e produzirem micelas. Mas voltando ao CCK, ao mesmo tempo que
libera tudo isso, ele inibe a secreção de HCl no estômago, para não chegar nada
muito ácido no duodeno. Isso reduz a capacidade do estômago de fazer digestão,
mas essa não é a função principal dele! Existem outras substâncias, substâncias
neuroendócrinas como o VIP (peptídeo intestinal vasoativo), a substância P
cossecretada com o Ach… e substâncias parácrinas, como a somatostatina (células
D do piloro, inibem secreção de gastrina) e a histamina (células enterocromafin
like/tipo-enterocromafim, ECL, estimulam secreção de prótons por células
parietais). O que é mais relevante?
Reflexo vago vagal (núcleo do trato solitário)! Quando o alimento chega no
esôfago, encontra barreira que é o esfíncter esofágico inferior. Está tonicamente
contraído. O alimento chega e precisa passar, mas a onda peristáltica por si só não
consegue abrí-lo (força de contração>força de peristalse). Mas, a perturbação da
parede do esôfago, antes que o alimento chegue lá, gera reflexo em que se
liberam mediadores como VIP, NOR/epinefrina, que promovem relaxamento da
musculatura, por esse reflexo vago vagal. Uma vez no estômago, a perturbação
mecânica que é feita ali libera esses mesmos mediadores, pelo reflexo vago vagal
(VIP, NOR), que, em um primeiro momento, relaxam a musculatura e promovem
o enchimento gástrico. O esvaziamento é regulado pelo esfíncter pilórico. Ele
também está tonicamente contraído, mas não obstrui a passagem, permite a
passagem do alimento (não precisa ser relaxado), mas no tamanho adequado. Se
o alimento não tem o tamanho suficiente para passar, ele volta e fica no
estômago aguardando uma nova onda de peristaltismo (Ach!), de contração, que
aliás não acontece em todo estômago, só na porção final dele, até mesmo porque
poderia aumentar a chance de refluxo, se fosse todo ele. É importante ressaltar
que quem promove o relaxamento do esfíncter não é a Ach, mas os mediadores
(VIP, NOR). Por isso que atropina, por exemplo, que é um antagonista
muscarínico, não interfere na abertura do esfíncter. Quem secreta Ach é o nervo
vago!
Mas, voltando para o estômago, existem dois eixos que regulam a atividade das
células parietais: (vai olhando nessa imagem, ela é boa! Principalmente quem
interage com quem!!!)

● Ach (reflexo vago vagal, muitas vezes referido como SNAP!, ou

“parassimpático”! Traduz para Ach, quando aparecer): neurotransmissor,
duas vias. Existe um reflexo neural pela chegada de alimento no estômago,
que promove a liberação de Ach; e existem terminações colinérgicas
próximas à mucosa gástrica que fazem essa liberação. O mesmo
mecanorreceptor leva a um reflexo que faz o estômago se adaptar ao
volume, um reflexo que libera Ach, que age nas células parietais, e a
liberação do GRP. A acetilcolina se liga em receptores M3, (muscarínicos), na
célula parietal, que são acoplados à PTN Gq. Os receptores muscarínicos
(SNAP) ímpares (M1, M2, M3) estão acoplados a essa PTN, enquanto que os
 pares, 2 e 4, estão acoplados à PTN G inibitória (e Gi? Outros receptores,
como do SNAS, alfa e beta adrenérgicos!). Acontece assim: o agonista (Ach
no caso) sensibiliza o receptor, que ativa a PLC (fosfolipase C), que hidrolisa
fosfolipídeos da membrana para gerar IP3 (trifosfato de inositol) e DAG
(diacilglicerol). O IP3 difunde até o RE, onde ativa receptor do IP3, causando
liberação do Ca2+ armazenado no RE. A liberação de Ca2+ faz com que ele se
ligue à PKC (PTN cinase C), que ganha mobilidade, mas está inativa. O
complexo vai até o DAG, que tem duas pernas hidrofóbicas e está na
membrana, diferente do IP3, hidrofílico, e é ativado. A PKC fosforila muitos
alvos, dentre os quais um canal para cálcio, promovendo sua abertura e o
aumento dos níveis de cálcio dentro da célula. O cálcio faz com que bomba
de prótons se ancore na membrana, e fica ativa.
● Gastrina: hormônio peptídeo (mais importante que Ach para estímulo!). Se
liga em receptor CCKB, na célula parietal. Também acoplado à PTN Gq, faz a
mesma coisa (aumento do cálcio intracelular, que promove ancoragem da
bomba na membrana). Pode atuar diretamente na célula parietal, ou na
enterocromafim estimulando a liberação de histamina.
Gastrina e Ach (parassimpático! Ele atua nas células enterocromafins para
liberação de histamina) estimulam as células tipo-enterocromafim a liberarem
histamina (hormônio local), do piloro. A histamina existe em todos os tecidos, mas
principalmente em alguns, dentre os quais o estômago. Atua como
neurotransmissor no SNC (termorregulação, regulação cardiovascular, estado de
vigília), promove secreção das células parietais, está associada à reação clássica de
hipersensibilidade do tipo I. As ações locais se devem a dois receptores: H1 e H2. O
primeiro ativa terminações nervosas associadas à dor, prurido, entre muitas outras
ações. O segundo, está relacionado à secreção de H+, aumento da frequência e
força cardíacas, entre muitas outras também. Os antagonistas são, em geral,
inibidores da degranulação do mastócito. Podem ser seletivos para H1, de primeira
e de segunda geração, que atuam nos brônquios sem alterar secreção gástrica
nem contratilidade miocárdica (tem mais H2 nessas duas regiões), sendo que a
segunda geração não atravessa a BHE, não causa sonolência por depressão do
SNC. Hoje, são pouco usadas para alergia, e mais pelos efeitos colaterais: sedação
(e não gera dependência, Dramin), anti-emético e anti-cinestósico (enjoo devido
ao movimento), anti-muscarínico, antagonista de alfa-adrenérgicos. Já os
antagonistas seletivos para H2, que serão abordados adiante, são reguladores
gástricos, porque bloqueiam a bomba de prótons e praticamente não agem em
H1, são bem seletivos. Mas a histamina se liga em receptores H2 da célula parietal,
associados à PTN GS. Ela estimula a adenilato ciclase, que produz cAMP, ativa PKA
e aumenta os níveis de cálcio intracelulares, pela fosforilação de canais.
Consequentemente, a bomba é ancorada na membrana e ativada. Três respostas
possíveis ao mesmo estímulo. Bloquear M3 não é possível, porque ele não é
expresso só ali, mas também na musculatura lisa e no endotélio, entre outros, o
que causaria efeitos colaterais desagradáveis. Não existe bloqueio farmacológico
para CCKB. Dessa forma, estratégias interessantes são bloquear a própria bomba
(bloqueio covalente, forte, de forma que uma outra bomba tem que ser
sintetizada, o que leva 18 horas, bem eficaz), ou bloquear os receptores H2, que são
os antagonistas (bloqueadores reversíveis, se aumenta muito a histamina, ela
compete com ele, ou seja, eficácia média).
E o que inibe isso? Também existe mais de uma via. A somatostatina é secretada
por células D do piloro. Quando o alimento está na porção distal do estômago ou
no duodeno, as células D produzem hormônio que inibe a gastrina. Ou seja, é um
processo dinâmico: assim que liga (pela digestão), desliga (pelo esvaziamento
gástrico) a secreção de gastrina. Não esvaziou tudo? Volta, liga de novo, promove
acidificação, aí um novo desligamento… e assim vai! A somatostatina tem três
pontos de regulação: em células G, onde se liga ao receptor SST2 (SST2R), acoplado
à PTN Gi, e inibe a secreção de gastrina; em células ECL, onde se liga ao mesmo
receptor, inibindo a liberação basal de histamina, e em células parietais,
inibindo-a diretamente. As células parietais possuem receptores M3, H2 e CCKB,
que servem para a gastrina. Além da somatostatina, prostaglandinas, que
também fazem a bomba parar.
A barreira mucosa gástrica depende de uma série de fatores. Um deles são as
prostaglandinas, como PGE2, que são citoprotetoras. Se ligam em receptores EP2/3
(EP2/3R), nas células enterocromafins. Nesse sentido, AINEs e AIEs, corticóides,
inibem a formação de PGE. A PLA2, como visto anteriormente, pode seguir
diferentes “pathways”: lipoxigenase (LOX), P450, COX1 e COX2. Esse último leva à
síntese de PGH2, que produz PGF2, PGD2, PGE2, TXA2 (principal prostanóide
derivado de plaqueta, potente vasoconstritor e ativador plaquetário, está dentro
da plaqueta e só é liberado na hora da lesão, antagônico à prostaciclina),
prostaciclina (=PGI2, principal prostanóide do endotélio vascular, é antagonista
fisiológico do tromboxano, inibe a agregação plaquetária, é vasodilatador), via
PG/TX sintases. As ações são diversas, mas a PGE2 promove vasodilatação,
hiperalgesia (aumento da sensibilidade à dor), diminuição da secreção de HCl e
aumento da secreção mucoestomacal. O efeito colateral desses medicamentos
são gastrite, ulceração, sangramento, enfim, desconforto gástrico (aspirina, AINEs
que inibem COX, e não atuam sobre LOX, por exemplo, mas também AIEs, que
oferecem risco, embora menor -maior se em associação com AINE- disso, como
prednisona, prednisolona, dexametasona, betametasona). Diminuem a secreção
de muco e bicarbonato pelas células epiteliais e mucosas. Infecções bacterianas e
virais também podem lesar a parede, como certas drogas.
Condições patológicas: úlcera péptica (duodenal ou gástrica), DRGE (doença do
refluxo gastro-esofágico), síndrome de Zollinger-Ellison (raro tumor que promove
hipersecreção de gastrina).
 II. Medidas farmacológicas

1. Úlcera péptica:

Fatores que aumentam a acidez:

● Helicobacter pylori: principal fator de causa das úlceras; Só antibacterianos
tratam a ulceração, nesse caso (terapia dupla, 7-14 dias como será abordado
adiante). Como cresce? Células da mucosa. Ela sobrevive em pH ácido?
Não. Uma enzima chave nesse processo é a urease. Pega ureia e a água
presentes no suco gástrico, e isso transforma a ureia (hidrólise) em amônia
+ CO2. A amônia se junta então ao HCl, e forma NH4Cl, que cria um
ambiente favorável ao redor da bactéria. Ela consome muco ao se proliferar,
o que leva a uma perda da barreira mucosa, e, além disso, cria
microrregiões de pH mais básico ao seu redor, pH natural (produz essas
substâncias que neutralizam a acidez). Ao redor dela, ilhas de pH mais alto.
Ou seja: avalia o pH estomacal… se é ulceração não relacionada à H. pylori,
pH mais baixo, como seria de se esperar. Ou então, existe um teste que faz
essa medição: dá suco de laranja que contém uréia marcada com
carbono-13. Se o paciente tem urease, ou seja, se a bactéria está presente,
ao expirar em uma bolsa plástica, o CO2 com carbono marcado vai ser
detectado. Em 30 minutos saiu o resultado, não é um procedimento
invasivo, não precisa de biópsia… é padrão ouro! E se não é possível? Cultura
de bactéria após coleta da biópsia, ou PCR (existem PTNs dela, Ag fecal). A a
úlcera que ela causa vai drenando o HCl, ele vai entrando para submucosa,
formando regiões extensas de ulceração. Além disso, gera um processo
inflamatório que lesa as células D, reduzindo a produção de somatostatina
(que regula 3 pontos! Sem ela, a célula G libera mais gastrina, ciclo vicioso)
e estimula a gastrina, o que leva a produzir mais ácido: H. pylori com
atividade urease eleva o pH estomacal. Essa elevação no pH estimula as
células G, que secretam mais gastrina, que aumenta o número e a
atividade das células parietais, liberando mais ácido! Com o antiácido
acontece o mesmo: ele eleva o pH temporariamente, porque logo em
seguida vem uma secreção ácida rebote, pela gastrina. E o antiácido é
fonte extra de sódio, perigoso em casos de hipertensão. Na ulceração por
acidez excessiva, ela costuma ser bem localizada. E se for por diminuição
da produção de muco? O muco é visível, fica esbranquiçado, é possível
fazer essa distinção.
● AINEs;
● Pepsina;
● Fumo;

Fatores protetores:
● Muco;
● Prostaglandinas;
Antagonistas H2:
● Mecanismo de ação: inibem a secreção ácida estimulada pela histamina.
Bloqueio do receptor H2.
● Vantagens: segunda escolha para quem não pode tomar inibidor da
bomba de prótons; primeira escolha no caso da gravidez, porque são bem
seguros (exceto a cimetidina, que bloqueia receptores androgênicos na
dose farmacológica, é antagonista de receptor androgênico, o que pode
desenvolver ginecomastia em homens, por exemplo); via oral;
● Desvantagens/efeitos adversos: não é bloqueio covalente, é reversível (fluxo
grande de histamina desloca do lugar); aumento rebote da secreção de
gastrina -se para de tomar o remédio, vai ficar pior do que antes, pelo
aumento no número e na atividade das células G; diarreia, tontura, dor
muscular, erupções cutâneas transitórias;
● Exemplos: cimetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina;

Inibidores da bomba de prótons:

● Mecanismo de ação: todos eles são pró-fármacos, que são ativados só na
célula parietal (precisa de revestimento entérico, para não partir! Ou seja,
não pode quebrar o comprimido. São absorvidos no intestino, a proteção à
acidez entérica é importante). Se ligam irreversivelmente à bomba H+/K+
ATPase, inibindo o transporte de H+ para a luz do estômago;
● Vantagens: via oral, é eliminada pelo fígado e pode persistir por até 3 dias,
bloqueio covalente, eficaz;
● Desvantagens/efeitos adversos: além de inibir a bomba, leva a um acúmulo
de H+ dentro da célula, o que desloca aquela reação da anidrase carbônica
para a esquerda. Consequentemente, se toma por muito tempo, pode
demorar para voltar ao normal a produção do íon. Afeta também o
bicarbonato (alcalose pós-prandial: após comer, precisa acidificar muito,
produz muito H+ e muito HCO3-; ele vai para a circulação, e é um dos fatores
da sonolência); náusea, dor abdominal, constipação, diarréia, flatulência; e,
tem gente que toma cronicamente por anos… por uso prolongado (anos!),
câncer gástrico já foi relatado. O inibidor deixa o ambiente mais ácido por
muito tempo, rebote de secreção de gastrina: com o tempo, as células
parietais aumentam muito em número, o que pode levar ao tumor;
● Exemplos: Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol;

Antiácidos:
● Mecanismo de ação: aumentam o pH do lúmen (HCl + base -o antiácido!- =
sal + H20);
● Vantagens: efeito local, não tem receptor;
● Desvantagens/efeitos adversos: secreção ácida rebote;
● Exemplos: hidróxido de alumínio (Al(OH)₃/sal produzido: AlCl3), que pode
causar constipação e acumular, pela depuração difícil; hidróxido de
magnésio (Mg(OH)2/sal produzido: MgCl2), que pode causar efeito laxativo;
 a indústria, hoje, combina esses dois últimos. Além deles, bicarbonato de
sódio (NaHCO3/sal produzido: NaCl + CO2) e carbonato de cálcio (CaCO3/sal
produzido: CaCl2);

Protetores de mucosa (adjuvantes):

● Quelato de bismuto: ação antibacteriana contra H. pylori (diminui o
crescimento), porque não deixa o ambiente ao redor ideal para o seu
crescimento, uma vez que potencializa a liberação de prostaglandinas e
estimula a secreção de bicarbonato. A dose oral é pouco absorvida, e ele
escurece as fezes, o que pode mascarar condições mais graves (se tem
úlcera, em estados mais graves tem sangue nas fezes!); Adjuvante porque,
para tratar a infecção, a terapia é inicialmente tripla: 2 antibióticos + IBP
(inibidor da bomba de próton) ou antagonista H2. Mas, se teve de novo: 2
antibióticos + IBP ou antagonista H2 + quelato de bismuto (para liberar
tratamento, teste tem que dar negativo; e se uma pessoa teve em casa,
todas tem que tratar);
● Sucralfato: estimula a secreção de muco, bicarbonato, prostaglandina. Esse
complexo de alumínio e sacarose sulfatada juntos promovem a formação
da barreira protetora. A administração é por via oral, e como efeitos
adversos se tem constipação e a formação de um bezoar sólido, complexo
sólido, além de reduzir a absorção de uma série de outros fármacos. Ele é
usado na ulceração que não responde a redutores da produção de ácido
(se não melhora com 2 antibio + IBF/antag. H2, acrescenta);
● Misoprostol (cytotec): análogo (agonista do receptor) da PGE2, impede a
ação ulcerogênica dos AINEs. Aumenta a produção de muco e bicarbonato.
Por que foi tirado, o cytotec? É abortivo (não pode ser usado em grávidas),
só usa comprimido vaginal para induzir contração uterina no parto ou no
aborto, para liberar tudo. Outros efeitos adversos são diarreia e dor
abdominal. Tem boa absorção oral;

Terapia anti H. pylori:

● Antibióticos: destroem a bactéria, por variados mecanismos de ação
(claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, metronidazol: todos de amplo
espectro, probiótico pode ajudar em associação). A claritromicina é um
macrolídeo que interfere na síntese proteica, impedindo a movimentação
do ribossomo na cadeia (translocação); a amoxicilina é uma penicilina, beta
lactâmico inibidor da síntese de parede celular, porque tem semelhança
com o substrato da PBP (penicillin binding protein), impedindo a
construção da parede (quem mata é a autolisina); a tetraciclina interfere na
síntese proteica por se ligar à porção menor do ribossomo (pode quelar
íons cálcio, não deve ser administrada com leite ou em crianças);
metronidazol é um nitroimidazol, mais eficaz contra bactérias anaeróbias,
que recebe elétrons da ferredoxina (do processo de fermentação), e “joga”
para a primeira biomolécula que encontra, induzindo estresse oxidativo;
 ● Terapia tripla (7 dias, 80-85% de eficácia): IBP ou Antag. H2 (o IBP é melhor…
no caso do antagonista, existem outros receptores, como o de Ach ou de
gastrina, que ainda induzem a liberação de ácido) + Amoxicilina +
tetraciclina ou metronidazol + claritromicina (tem que ser 2 antibióticos de
mecanismos diferentes);
● Terapia quádrupla (3 dias, 80-85% de eficácia): adicionar bismuto à tripla;

Antieméticos:
● Vômito: resposta defensiva do organismo para eliminar material tóxico ou
irritante (bactérias, fármacos citotóxicos, liberação de mediadores nas
células ECL e ativação de fibras eferentes vagais). O controle é feito pela
zona do gatilho quimiorreceptora (quimiorreceptores, receptores D2 e
5-HT3), TGI (mecanorreceptores, quimiorreceptores, 5-HT3), centro do
vômito (H1 e M1) e sistema vestibular (H1 e M1). O reflexo inclui respostas
parassimpáticas e atividade motora eferente, (contração do TGI é
necessária);
● Antagonistas H1: ação no núcleo vestibular e no centro do vômito. Uso em
cinetose (“(...) o resultado de uma incompatibilidade entre o movimento
que se enxerga e a sensação percebida pelos ouvidos, mais
especificamente pelo aparelho vestibular”, é o enjoo de movimento, “(...)
uma perturbação no reconhecimento do movimento feito pelo sistema
vestibular, pois o corpo está parado, mas o ambiente está em movimento,
gerando conflito de informações e perturbação do equilíbrio corporal”).
Efeitos colaterais são sonolência e sedação (com cinarizina e ciclizina,
menos), e alguns exemplos desses fármacos: cinarizina, ciclizina, meclizina,
dimenidrinato -Dramin-, prometazina -fenergan-;
● Antagonistas muscarínicos: ação antiemética relacionada com ação no
núcleo vestibular e centro do vômito. Exemplos: escopolamina (hioscina),
buscopan que é muito usado para cólicas. Usada em cinetose, e como
efeitos colaterais, tontura, amnésia, e efeitos relacionados aos receptores
muscarínicos:
○ (lembrar que M1, M3 e M5 estão acoplados à PTN Gq, e M2 e M4, à PTN
Gi): M1, M2, M4 e M5 estão em neurônios do SNC, mas tem mais M1 e
M5, M2 tem pouco e M4 mais ou menos, ou seja, prevalece a inibição
dos dois primeiros, a depressão do SNC, o que leva ao relaxamento
da musculatura lisa, dilatação de ureteres, alívio de broncoespasmo.
Além disso, reduz secreção glandular (M3 lá, ou seja, causa boca
seca), relaxa a musculatura ciliar e da íris (aumenta pressão
intraocular, porque se relaxo a musculatura, o caminho para drenar o
humor aquoso da câmara posterior, onde ele é produzido, para a
câmara anterior, onde se localiza o canal de Schlemm, fica mais
estreito. Se uso pilocarpina, agonista muscarínico, estimulo a
 contração dessa musculatura e facilito a drenagem), diminui a
contração do TGI e TGU (retenção urinária);
● Antagonista de receptores 5-HT3: ação na zona de gatilho quimiorreceptora
e nas terminações do nervo vago no TGI. Uso em náusea e vômito
pós-operatório, ou causado por radioterapia/agentes citotóxicos. É bem
tolerado, e exemplos dessa classe são: ondansetrona, granisetrona,
tropisetrona, dolasetrona;
● Antagonistas de receptores de dopamina (D2): ação na zona de gatilho
quimiorreceptora, e nas terminações do nervo vago no TGI. Mesmo uso que
a classe de cima. Efeitos adversos: sedação, hipotensão, efeitos
extrapiramidais -distonias e discinesia tardia-. Exemplos: metoclopramida
(plasil), domperidona, clorpromazina, ferfenazina, proclorperazina,
trifluoroperazina;