Farmacologia do Diabetes

Parte I
Fisiopatologia da síndrome
Marisa Jádna Silva Frederico

Coordenadora do Curso de Pós Graduação em Farmácia Clínica e

Farmacoterapia
Farmacêutica – Habilitação Análises clínicas - UNISUL

Mestre em Ciências da Saúde - UNESC

Doutora em Bioquímica- UFSC

Pós-doutora em Inovação e em Desenvolvimento de Medicamentos - CIEnP

Pós-doutora em Bioquímica - UFSC

http://www.courses4u.com.br/
 Alarmante número de pessoas que
possuem e desenvolverão diabetes

IDF Diabetes Atlas 7th Edition (2015)

Epidemiologia do Diabetes Mellitus
Crescimento e envelhecimento populacional

Urbanização

Crescente prevalência da obesidade e do

sedentarismo

Maior sobrevida de paciente com DM

Magnitude do Problema no mundo
Principal causa de amputação dos membros inferiores;

Principal causa de cegueira adquirida;

Cerca de 26% dos paciente em programa de diálise;

 Magnitude do Problema no mundo
6° causa mais frequente de internação hospitalar;

30-50% das causas de cardiopatia isquêmica, IAM, AVC e hipertensão

arterial sistêmica;

90% dos casos de diabetes podem ser

prevenidos com dieta e estilo de vida
saudável.
O que é Diabetes Mellitus?

-Decorrente ou resultante da secreção deficiente de insulina pelas

células beta do pâncreas;
-Resistencia a ação da insulina;
- Ou ambas tendo como resultado a HIPERGLICEMIA
Como acontece a regulação hormonal da
glicose sanguínea?
Outros hormônios que contribuem para a regulação hormonal
da glicose sanguínea...
Síntese da insulina
Como ocorre a secreção de insulina?
Fases da secreção de insulina
 Quais são as ações da insulina nos tecidos
alvos?
1. Ligação Insulina –
receptor
2. Ativação da Akt
3. Captação de glicose
4. Síntese de
glicogênio
5. Síntese de ATP
6. Síntese de lipídeos
7. Síntese de proteínas
Glucagon
Polipeptídeo de 29 aa potente hiperglicemiante, sintetizado como pró-hormônio

Seu maior alvo é o fígado, onde promove:

Glicogenólise: quebra de glicogênio em glicose

Gliconeogênese: síntese de glicose a partir de produtos que não carboidratos (Ex:

glicerol, aminoácidos e lactato)

Liberação de glicose das células hepáticas para a circulação sanguínea

Ações do glucagon
Hormônios Incretinas

GLP-1 - peptídeo intestinal de 30 aminoácidos produzido pelas células

L localizadas no íleo distal e colón.

GLP-1 - rapidamente secretado no intestino distal logo após a refeição.

Secreção controlada pela combinação de estímulos neurais e endócrinos.

Contato direto do nutriente com as células L do intestino também

estimulam a secreção do GLP-1.
Hormônios Incretinas

 A maioria do GLP-1 circulante é degradado pela enzima dipeptidil

peptidase 4 (DPP-IV) em apenas 2 minutos.
 Os receptores do GLP-1 são expressos no trato intestinal, pâncreas
endócrino e SNC.
Quais são as ações
do GLP-1 nos
tecidos alvo?
Glicogênese no fígado;

Inibe secreção ácida e diminui

esvaziamento gástrico;

Liberação de insulina e

somatostatina;

Inibe liberação de glucagon;

Inibe consumo de água e alimento

no hipotálamo;

Glicogênese no musculo;

Lipogênese – tecido adiposo

Outros hormônios que contribuem para a
regulação hormonal da glicose sanguínea...
 Classificação etiológica do Diabetes
Mellitus

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2015-2016

Diabetes Tipo 1
É caracterizado por:

Destruição das células beta;

Deficiência de insulina;
Possui 2 subtipos:
Tipo 1A - Autoimune;
Tipo 1B – Idiopática.
 Diabetes Tipo 1

Ocorre a infiltração de linfócitos T ativados nas ilhotas;

Ao longo dos anos este ataque auto imune leva a depleção
gradual da população de células β;

Sintomas ocorrem quando 80-90% das células estão depletadas;

Pâncreas falha em responder adequadamente a ingestão de

glicose e a terapia com insulina é necessária para restaurar o
Limiar Clínico
controle metabólico e prevenir a cetacidose grave.
Metabolismo inadequado – Relações Inter teciduais no DM1
A hiperglicemia resulta do
aumento da gliconeogenese
hepática e da diminuição da
captação da glicose por tecidos
que utilizam o transportador
dependente de insulina GLUT 4

A cetose resulta da
mobilização maciça de
ácidos graxos do tecido
adiposo, seguida por
cetogênese hepática
Diagnóstico Diabetes tipo 1 - Clínico
Durante infância/puberdade;
Poliúria (micção frequente);
Polidpsia (sede excessiva);
Polifagia (fome excessiva);
Fadiga;
perda de peso;
fraqueza.
 Diagnóstico Diabetes tipo 1 - laboratorial

Glicemia de Jejum
Maior ou igual a 126 mg/dL

Anticorpos anti-ilhota ou antígenos específicos da ilhota

anti-insulina;
antidescarboxilase do ácido glutâmico (GAD 65);
antitirosina-fosfatases (IA2 e IA2B);
antitransportador de zinco (Znt) para as células das ilhotas
Diabetes tipo 1 - Tratamento

Insulina exógena (injetada):

Para controlar a hiperglicemia;
evitar a cetoacidose; e
manter níveis aceitáveis de hemoglobina glicosilada (HbA1c).

Objetivo do tratamento:
Manter a concentração de glicose tão próxima do normal quanto
possível e evitar as variações amplas entre seus níveis de glicose que
podem contribuir para as complicações de longo prazo.
 Diabetes tipo 2
É caracterizado por:

Hiperglicemia;

Resistencia à insulina;

Relativa diminuição na
secreção de insulina.
Resistência a insulina e obesidade
 Obesidade é a causa mais comum de resistência a
insulina

 A maioria das pessoas obesas e resistentes a insulina

não se torna diabética

 Pois na ausência de um defeito na função das células β

estes indivíduos podem compensar a resistência a
insulina com níveis elevados deste hormônio

Obesidade
RESISTENCIA A INSULINA E OBESIDADE

Secreção de insulina no indivíduo

obeso e resistente a insulina é 2-3X
maior que no indivíduo normal.
Resistência a insulina e diabetes tipo 2
 Somente a resistência a insulina não levará ao diabete tipo 2.
 Diabetes tipo 2 = resistência a insulina + diminuição da função das
células β.
 Estes pacientes (diabéticos) geralmente são:
 Idosos, obesos fisicamente inativos;
 3-5% de gestantes
 FATOR GENÉTICO É DETERMINANTE
Causas da Resistência a insulina
 Ganho de peso
 Acúmulo de lipídeos
 Níveis elevados de ácidos graxos livres são
importantes no desenvolvimento da resistência a
insulina
 O tecido adiposo é um órgão secretório que
libera:
 Leptina,
 Resistina,
 Adiponectina
 Estão envolvidos na resistência a insulina
 Alterações metabólicas no diabetes tipo 2
 São resultado da resistência a insulina, expressa principalmente no
 FÍGADO
 MÚSCULO
 TECIDO ADIPOSO

 Hiperglicemia
 Hipertriacilglicerolemia
 Fígado: ácidos graxos triglicerídeos VLDLs
 Quilomicra é sintetizado a partir de lipídeos da dieta pelas células da mucosa intestinal
 Lipase lipoproteica do tec adiposo é baixa em diabéticos,
 Os níveis plasmáticos de quilomicra e VLDL aumentam
Metabolismo inadequado– Relações Inter
teciduais no DM 2
Disfunção das células Beta

Tolerancia
a glicose
diminuída
 Sintomas Clínicos e Diagnóstico do
Diabetes tipo 2

Glicemia de Jejum
maior ou igual a 126
mg/dL

 Associada a:
 Obesidade;
 Hipertensão arterial;
 Aterosclerose.
 Diabetes tipo 2 - Tratamento
Redução de massa corporal (exercícios e
modificação da dieta):
diminuem a resistência à insulina
corrigem a hiperglicemia do diabetes tipo 2 em alguns
pacientes.
Hipoglicemiantes orais;
Insulina exógena.

Objetivo do tratamento:
 manter a glicemia dentro da faixa normal e evitar o desenvolvimento das
complicações de longo prazo da doença.
Progressão dos níveis sanguíneos de glicose e insulina em paciente com diabetes tipo2

Indivíduos obesos
desenvolvem a Pacientes diagnosticados Ocorre subsequentemente
resistência a insulina, com diabete tipo 2 disfunção das células β,
que pode preceder o inicialmente mostram marcada por um declínio na
desenvolvimento do resistência a insulina com secreção de insulina e piora
diabete por 10 anos ou hiperinsulinemia na hiperglicemia
mais compensatória
 Outros tipos de específicos de Diabetes
 Síndromes de diabetes monogénicas:
 diabetes neonatal;

 diabetes de início de maturidade dos jovens [MODY]);

 Doenças do pâncreas exócrino:

 fibrose cística;

 Diabetes induzida por fármacos ou químicos:

 tratamento de HIV / AIDS;

 após transplante de órgãos.

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2015-2016
 Diabetes Gestacional
É a alteração da glicemia entre a 24ª-28ª semanas de gestação;

Pode persistir ou desaparecer após o parto;

Semelhante ao DM2;

Principais complicações:
Macrossomia fetal;

Polidrâmnio –excesso de líquido amniótico ao redor do feto;

Hipoglicemia fetal.
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2015-2016
 Diabetes Gestacional
Fatores de risco:

Idade acima de 25 anos;

Obesidade;

História familiar de diabetes;

Crescimento fetal excessivo;

Antecedentes obstétricos de morte fetal ou pré-eclampsia

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2015-2016

 Diabetes Gestacional
Elevação dos hormônios
contrarreguladores da
insulina:
Hormônio lacto gênico
placentário;
Cortisol;
Estrógeno
Progesterona
Prolactina

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2015-2016

Diabetes Gestacional - Tratamento

Dieta;
Exercício;
administração de insulina;
Gliburida e metformina:
 alternativas seguras ao tratamento com insulina para o diabetes
gestacional.

Objetivo do tratamento:
 manter controle glicêmico adequado durante a gestação, para evitar:
 macrossomia fetal (corpo anormalmente grande),
 distocia de ombro (dificuldade no parto), hipoglicemia neonatal.
 Tratamentos farmacológicos
PARTE 1
 Insulina e seus análogos
 Insulina de ação curta
 Insulina de ação média
 Insulina de ação longa
 Análogo sintético: amilina
 Tratamentos farmacológicos
PARTE 2
 Hipoglicemiantes Orais: secretagogos de
insulina
 Sulfoniluréias
 Glinidas
 Tratamentos farmacológicos
PARTE 3
 Hipoglicemiantes Orais: sensibilizadores
de insulina
 Biguanidas
 Glitazonas
 Tratamentos farmacológicos
PARTE 4
 Hipoglicemiantes Orais: Inibidores da
alfa-glicosidase
 Acarbose
 Miglitol
 Tratamentos farmacológicos
PARTE 5
 Hipoglicemiantes Orais: inibidores da di-
peptil peptidase IV
 sitagliptina
 saxaglipitina
 Tratamentos farmacológicos
PARTE 6
 Incretina miméticos
 exenatida
 liraglutida
 Tratamentos farmacológicos
PARTE 7
 Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2)
 Canagliflozina
 Dapagliflozina
Insulina e seus análogos
Como a insulina exógena é produzida?

Tecnologia de DNA recombinante:

cepas especiais de Escherichia coli ou fungos alterados geneticamente para
conter o gene para a insulina humana.

 Insulina regular;

 Insulina com modificações na sequencia de aminoácidos;

 propriedades farmacocinéticas distintas.
Insulina - Tipos
 Lispro, asparte e glulisina
 têm início mais rápido de ação;
 duração de ação mais curta do que a insulina regular, pois elas não se
aglutinam nem formam complexos.

 Insulina NPH
 Ação intermediária;

 Glargina e detemir
 longa ação;
 níveis baixos e prolongados do hormônio após uma única injeção.
Insulina - Via de administração
 Insulina é um polipeptídeo,
 degradada no TGI se administrada por via oral

 Via subcutânea (S.C.)– em geral;

 Via intravenosa – emergência hiperglicêmica.

 Bomba de insulina - infusão SC contínua da insulina:

 se tornou popular;

 não exige injeções diárias múltiplas.

Insulina - Via de administração
Preparações de insulina variam primariamente nos seus tempos de
início e de duração de ação.

Essas variações são as diferenças na sequência de aminoácidos dos

polipeptídeos.
Insulina - Via de administração
Fatores que afetam a duração de ação das várias preparações:
Dose,

Local da injeção,

Vascularização,

Temperatura;

Atividade física;

Inativação da insulina:
Enzima degradadora de insulina (também denominada insulina protease),

Presente no fígado e nos rins.

 Insulina - Reações adversas
 Sintomas de hipoglicemia:
 mais graves e comuns da dosagem excessiva de insulina

 Pacientes diabéticos de longa data produzem quantidades

inadequadas dos hormônios contrarreguladores:
 Glucagon;

 Epinefrina;

 Cortisol;

 Hormônio do crescimento.
 Insulina - Reações adversas
 Aumento de massa corporal,

 lipodistrofia (menos comum com a insulina humana),

 reações alérgicas e reações no local de injeção.

 Os diabéticos com insuficiência renal podem precisar de ajuste na dose

de insulina
Início e duração de ação da insulina
humana e dos seus análogos.

NPH = insulina protamina neutra de Hagedorn.

 Insulinas de ação curta

Insulinas de ação intermediária

Insulinas de ação longa

 Preparações de insulina de ação rápida e
curta
 Quatro preparações estão incluídas nessa classe:
 Insulina regular (insulina zinco cristalina solúvel);

 Insulina lispro;

 Insulina asparte;

 Insulina glulisina.

 Oferecem regimes de tratamento mais flexíveis e podem diminuir o risco

de hipoglicemia
 Insulina Lispro X Regular
 Insulina lispro difere da insulina regular
 Aminoácidos lisina e prolina nas posições 28 e 29 da cadeia B que
estão invertidas;

Isso resulta em
uma absorção
mais rápida após
injeção SC do
que a da insulina
regular;
Insulina Lispro X Regular

 A insulina lispro atua mais rapidamente;

 Picos de insulina lispro - 30 a 90 minutos após a injeção,

 Insulina regular - 50 a 120 minutos.

 Insulina lispro: duração de ação mais curta.

Insulinas asparte e glulisina

 Propriedades cinéticas e dinâmicas similares às da lispro:

 Administradas para imitar a liberação prandial de insulina;

 Geralmente não são usadas sozinhas:

 associadas a uma insulina de longa ação para assegurar controle adequado da
glicose.
 Via SC
Insulinas asparte e glulisina
 insulina lispro é administrada 15 minutos antes ou imediatamente após a
refeição;
 glulisina pode ser tomada 15 minutos antes ou dentro de 20 minutos após
iniciada a refeição;
 A insulina asparte deve ser usada imediatamente antes ou até 15 minutos após
a refeição.
 Todas as formulações de ação rápida são próprias para administração
IV, embora a insulina regular seja a mais usada quando a via IV é
necessária.
 Insulinas lispro, asparte e glulisina:
 bombas externas de insulina.
 Insulina asparte
 Substituição do
aminoácido prolina
(básico) na cadeia B a.a.
28 por ácido aspártico
(ácido)
 Alteraçao no ponto
isoelétrico da insulina –
faz com que seja absorvida
mais rapidamente
 Bombas externas de insulina
 Bombas mecânicas
programadas para liberar
insulina
 Insulinas de ação curta

Insulinas de ação intermediária

Insulinas de ação longa

 Preparações de insulina de ação
intermediária
 Insulina neutra com protamina de Hagedorn (insulina NPH ou
isofana):
 suspensão de insulina zinco cristalina associada em pH neutro a um
polipeptídeo de carga positiva, a protamina.

 Ação intermediaria:
 devido à lenta absorção da insulina por sua conjugação com a protamina,
formando um complexo menos solúvel.
 Preparações de insulina de ação
intermediária
 Só devem ser administradas por via SC (nunca IV);
 útil no tratamento de todas as formas de diabetes;
 exceto o diabetes cetoacidótico e a hiperglicemia de emergência.
 Preparações de insulina de ação
intermediária
 Insulina neutra com protamina de Hagedorn (insulina NPH ou
isofana):
 Usada para controle basal

 geralmente administrada com a insulina de ação rápida ou curta para

controle na hora da refeição.
 Insulinas de ação curta

Insulinas de ação intermediária

Insulinas de ação longa

 Insulina Glargina
 Cadeia A – substituição da
asparagina pela glicina
 Inserção de 2 a.a. –
arginina depois do a.a. 30
na cadeia B
 Altera ponto isoelétrico –
precipita forma compostos
insolúveis – difícil
absorção – longa tempo de
ação
Mecanismo de ação da insulina Glargina
 Novas opções terapêuticas
 Insulina inalável (Exubera)

 Insulina humana – DNA recombinante;

 Inalação oral – absorção pulmonar;

 Insulina de ação rápida:

 Início de ação: 10 min

 Duração de ação: 6 h

 Geralmente indicado o uso de 10 min após uma refeição.

 Insulina inalável - Perfil de tempo e ação
após absorção
 Rápido início de ação – semelhante as insulinas de ação rápida;
 Duração de ação – semelhante a insulina regular.
 Associação de insulinas
 Várias associações de insulinas humanas misturadas estão disponíveis:
 70°/o de insulina NPH + 30°/o de insulina regular;
Insulina neutra com protamina de Hagedorn (insulina NPH ou
isofana):
Associação de insulinas
 Tratamento-padrão versus tratamento
intensivo
 Tratamento-padrão - injeção de insulina duas vezes ao dia.

 Tratamentos intensivos - normalizam a glicemia por meio de injeções

mais frequentes de insulina:
 três ou mais vezes ao dia em resposta à monitoração da glicemia.

 ADA (Associação Americana de Diabetes) recomenda:

 glicemia 154 mg/dL ou menos (normal: 115 mg/dL ou menos);
 HbA1c de cerca de 7°/o ou menos (normal: 5,7°/o ou menos).
 Meta alcançada mais provavelmente com tratamento intensivo.
 Tratamento-padrão versus tratamento
intensivo
 Tratamento intensivo, devidos ao excesso de insulina, alta
frequência:
 episódios hipoglicêmicos,
 coma
 convulsões,

 Tratamento intensivo em geral não é recomendado:

 para pacientes que apesentam diabetes há longo tempo;
 complicações microvasculares;
 idade avançada;
 aqueles com inconsciência hipoglicêmica.
 Tratamento-padrão versus tratamento
intensivo
 Tratamento intensivo, redução significativa das complicações do
diabetes longo prazo:
 retinopatia,
 nefropatia
 neuropatia
 Tratamento intensivo não demonstrou diminuir significativamente
as complicações macrovasculares do diabetes.
A. Efeito do controle rígido dos episódios hipoglicêmicos em uma população de
pacientes com diabetes tipo 1 que recebem tratamento intensivo ou padrão.
B. Efeito do cuidado-padrão ou intensivo nas complicações de longo prazo de
diabetes.
 Análogo sintético: Amilina

 Pranlintida - análogo sintético amilina:

 indicado como auxiliar da insulina na hora da refeição em pacientes com diabetes tipos 1 e 2.

 Atua como amilinomimético:

 retarda o esvaziamento gástrico;

 reduz a secreção pós-prandial de glucagon;

 aumenta a saciedade.
 Análogo sintético: Amilina

 Administrada em injeção - imediatamente antes das refeições.

 Quando a pranlintida é iniciada, a dosagem da insulina de ação rápida

ou curta deve ser reduzida em 50°/o antes das refeições para evitar o
risco de hipoglicemia grave.
 Não deve ser misturada com qualquer preparação de insulina, na
mesma seringa.
 Amilina: efeitos adversos
 Gastrintestinais:
 náuseas,
 anorexia
 êmese.

 Não deve ser administrada:

 em pacientes com gastroparesia diabética (esvaziamento gástrico retardado);

 hipersensibilidade ao cresol;

 história de inconsciência hipoglicêmica.

 Farmacologia do Diabetes
Parte I
Fisiopatologia da síndrome

Marisa Jádna Silva Frederico

Farmacêutica – Habilitação Análises clínicas
Mestre em Ciências da Saúde
Doutora em Bioquímica
Pós-doutora em Inovação e em Desenvolvimento de Medicamentos
Pós-doutora em Bioquímica