INSULINAS E ANTIBIABÉTICOS

Diabetes: doença metabólica caracterizada pela presença de hiperglicemia crônica, resultado

de uma deficiente ou ausência de secreção de insulina, podendo estar combinado a resistência
periférica ou hormônio produzido pela célula beta pancreática.

A secreção de insulina é aumentada por glicose, AA, secretina, glucagon; inibida pelo jejum e
trauma.

Substâncias secretagogas: glicose, GLP-1 e GIP.

Tecidos insulino-dependentes: musculo, fígado e tecido adiposo. Com a insulina, há o aumento

da entrada de glicose, da lipogênese e diminuição da lipólise.

No fígado ela inibe a glicogenólise, a conversão de ac graxos e AA em cetoacidos e a conversão

de AA em glicose. Já em relação as ações anabólicas: induz glicogênio sintase, aumenta a
síntese de TG e a formação de VLDL.

No musculo: aumenta a síntese de ptn, transporte de AA, síntese ribossomal de ptn, síntese de
glicogênio e transporte de glicose.

No tecido adiposo: aumenta o armazenamento de TG, transporte de glicose, esterificação de ac

graxos e inibe a lipase intracelular.
São necessários dois marcadores alterados ou um marcador com sintomatologia.
DM 1 x DM 2:

Disturbios metabolicos na DM1:

Marcada pela ausencia de insulina, doença autoimune. Paciente num quadro agudo se
encontra desidratado, com hiperglicemia – perfil glicotoxico, diurese osmotica – agua, glicose e
eletrolitos, deficiencia de cations na celula - hipotensão e choque hipovolemico,
hiperventilação – para ajustar o pH, leva tb ao aumento da desidratação, paciente com
hiperemese.

Disturbios metabólicos na DM2:

Não há tanto acumulo de acidos graxos e corpos cetonicos, dessa forma, há menos chance de
cetoacidose. O numero de receptorees de insulina diminuido se dá principalmente pelo
aumento do LDL, gerando inflamação na célula , o que faz com que ela perca a capacidade
sintetica do receptor de insulina, levando então a resistencia periferica e hiperinsulinemia.

A resistencia insulinica se dá de algumas formas: pela alteração no pré receptor, defeitos no

receptor – receptor mutante, deficiencia pós-receptor- cascata de sinalização GLUT4 deficiente,
pois é o glut que sofre invaginação na celula e permite a entrada de glicose.

Etiopatogenia da DM2:

>40 anos, 80% obesos, combinação da resistência insulínica e disfunção da célula beta, efeito
glicotóxico e lipotóxico, ambos levam a inibição de secreção de insulina.

Nos obesos, os níveis séricos aumentados de ácidos graxos, levam a seu acumulo, que vão
oxidar, levar a liberação de TNF-α, levando a inflamação, consequentemente, perda da
capacidade de expressar o receptor e sintetizar insulina.
Síndrome metabólica:

Diabetes Gestacional:
Inicio entre a 24 a 28 semana. O tratamento de acordo com a sociedade brasileira é
apenas insulina, mas atualmente há flexibilização.
A DG aumenta a chance de pré eclampsia e necessidade de parto cesário.
Complicações neonatais:
A hiperglicemia materna leva a hiperglicemia fetal, podendo causar má formação
congênita, aumento do risco de aborto e hiperinsulinemia fetal – pode levar a
imaturidade pulmonar fetal e macrossomia fetal. Além disso, esse efeito leva a
hipoglicemia, seguido de lipogênese, por isso os bebês nascem gordos/grandes.
Tratamento:

Impacto clinico da DM: nefropatia diabética, doenças cardiovasculares aumentadas,

retinopatia diabética, neuropatia diabética.

Diagnóstico ocorre por 2 marcadores alterados, pessoas com algum tipo de anemia
pode levar a dosagem de HbA1C alterada, não devido ao diabetes.
A HbA1C determina a média de glicemia em 3 meses, se 5,7% estima-se 117mg/dL de glicemia
e se 6,5%, 140 mg/dL.
A hipoglicemia ocorre na hiperinsulinemia, que pode ser iatrogênica – superdosagem;
insulinomas; mutações do canal de k/ATP das células beta - potássio retido nas células,
despolarização, abertura do canal de cálcio, entrada do cálcio fará com que haja a exocitose
das vesículas com insulina, levando então a secreção de insulina.

INSULINAS

a insulina é um medicamento potencialmente perigoso.

Degradada pelo TGI, adm via SC, origem bovina, suína ou humana.
Em paciente com DM1, você tem mimetizar o perfil insulinêmico endógeno, dessa forma, faz
uso de insulina rápida e basal.

A rápida, imita a insulina pós prandial, em que há um pico de liberação após alimento, já a
lenta, é aquela que é liberada para manutenção das atividades celulares.

Em um indivíduo com DM2, há a perda da primeira fase de secreção de insulina e atraso na 2º

fase.
Tipos de insulina:

Ultra-rapida (lispro/aspart) – inicio de ação rápida e duração curta, permitindo a aplicação

antes ou pós refeição. Não indicada para pediatria; na DM1 indicado 3 aplicações dia, antes das
refeições; Na DM2 0,1U/Kg em aplicação imediatamente antes das refeições.

Função hepática e renal devem ser monitoradas, em relação a última, deve haver o ajuste de
dose ClCr >50, dose padrão, entre 10-50, 75% da dose e <10, 50% da dose.

Interação medicamentosa:

Atenolol, clonidina, carvedilol, esmolol, fluoxetina, gatifloxacino, lítio, norfloxacino, cipro,

levotiroxina e pentamidina podem causar hipo/hiperglicemia ou hipertensão.

Levotiroxina, moclobemida, octreotida, selegilina e procarbazina podem causar hipoglicemia.

Efeitos adversos: hipoglicemia é o principal, pode haver tb hipocalemia, formação de

anticorpos contra insulina e ganho de peso.

curta (regular) – a única que pode fazer EV 0,1U/kg/h, se bolus, 0,15U/kg, indicado para
paciente com cetoacidose ou sd hiperosmolar. É indicada para diabetes descompensada,
choque e infecções. Neonatal: não eficácia e segurança estabelecidas, mas faz uso EV 0,01-
0,1U/kg por hora. Pediatria: iniciar com 0,2U – 0,6U/kg/dia em doses divididas. 0,4U/kg/dia
evita hipoglicemia. Obesos pode chegar a dose 1,2U/kg/dia. DM1 3 aplicações dia, 40 minutos
antes das refeições. DM2 0,1U/kg 40 min antes das refeições.

Fazer ajuste de dose segundo o clearance de creatinina.

Interação medicamentosa e efeitos adversos iguais ao da lispro.

intermediária (NPH/detemir) – não indicada para cetoacidose ou situações emergenciais.

Aplicação antes do café da manhã e antes de dormir, seu efeito máximo são 12h.
lenta (glargina U100), ultralenta (glargina U300/degludeca) - ação de até 28h.

Esquemas de tratamento: há maior segurança nas insulinas de perfil achatado.

Novas opções terapêuticas:

Insulina inalável – indicado adm 10 min antes das refeições. Possui duração até 6h.

Farmacocinética:

Metabolizada 60% no fígado e 40% nos rins.

Complicações:

HIPOGLICEMIA, comportamento confuso – SNC, taquicardia, sudorese, tremores (SNS), náusea

e fome (SNP), produção de anticorpos contra a insulina (IgA, IgD, IgE,- alergia, IgM e IgG –
resistência imune), lipodistrofia no tecido adiposo.

Insulinas que estão disponíveis no SUS são: regular e NPH.

HIPOGLICEMIANTES ORAIS

Condições que justificam o uso de insulina, pós terapia oral: falha no controle glicêmico com
terapia hipoglicemiante, emagrecimento rápido e inexplicado, hiperglicemia
grave+cetoacidose, doença renal/hepática, gravidez, infecção, cirurgia, pós IAM ou AVC.

As terapias orais buscam controlar os níveis de glicemia ao diminuir a velocidade de abs de

açucares pelo TGI; aumentam a secreção de insulina pelas células beta e sensibilizam as células
alvo à ação da insulina.
  Secretagogos (sulfonilureias e derivados do ácidos benzóico)

Sempre iniciar a terapia com secretagogos, a não ser que paciente não tenha mais secreção de
insulina endógena, uma vez que seu mecanismo de ação é baseado na estimulação das células
beta a produzirem mais insulina, pelo bloqueio do canal de k sensível a ATP. Essa classe
estimula a liberação de somatoestatina, diminuem a degradação de insulina hepática e
diminuem a liberação de glucagon a longo prazo.

Efeitos adversos e toxicidade: HIPOGLICEMIA, hepatotoxicidade e icterícia colestática com

Clorpropamida, reação tipo dissulfiram com álcool, trombocitopenia, reações alérgicas. Esses
efeitos são das drogas de 1º geração.

Náusea e vomito, ulcera péptica, cefaleia, fraqueza, exantema cutâneo grave, leucopenia,
estimulam o apetite – uso em idosos emagrecidos, distúrbios cardiovasculares – pois não há
seletividade para os canais de k só do pâncreas.

Interações: aumentam biotransformação da digoxina, beta bloq diminuem liberação de

insulina, AINE,cimetidina, clofibrato, IMAO, sulfonamidas aumentam a hipoglicemia, ceto e
miconazol diminuem a biotransformação das sulfonilureias, já o fenobarbital, aumenta.

Derivados do acido benzoico: mecanismo semelhante da sulfonilureia, porém atua em outro

sitio no cal de k. Possui ação mais curta e rápida, por isso a posologia não é tão confortável,
contudo, causa menos hipoglicemia e possui associação segura com as biguanidas. Perfil de
efeitos adversos semelhante das sulfonilureias.

 Biguanidas (metformina)

Atua diminuindo a glineogenese hepática, aumenta a utilização da glicose pelo metabolismo

anaeróbico, diminui a abs intestinal da glicose, aumenta a captação da glicose pelo musculo
esquelético, e a aumenta a atividade do receptor de insulina.
Efeitos adversos: distúrbio epigástrico, devido a característica acida do medicamento; náusea,
vomito, diarreia, acidose lática devido ao uso a longo prazo e altas doses; o uso prolongado
diminui abs de B12; não estimulam o apetite – liberação de leptina; diminui LDL e VLDL.

É excretada inalterada na urina, dessa forma, só pode ser usada em pacientes com ClCr maior
que 30. A dose máxima é 2,5g, dividido em 3x ao dia.

Contraindicações: insuficiência renal, gravidez, doença hepática, alcoolismo, doença hipoxica

pulmonar crônica.

 Inibidores da α glicosidase (acarbose)

Devem ser adm antes das refeições, isso pq sua ação é local. Sua ação se dá pela inibição das
enzimas da borda escova do intestino delgado, além de inibidas as glicosidases, dessa forma, a
abs de carboidratos é retardada. Seu uso é indicado para pacientes comm hiperglicemia pós
prandial. Deve-se monitar os níveis séricos das transaminases, mas esse efeito é reversível após
a interrupção do uso.

É uma opção segura para os idosos, umas vez que seus efeitos, seja terapêutico seja
adverso(diarreia, desconforto abdominal, flatulência), são locais.

 Tiazolidinedionas (glitazonas)

Atuam no PPARg, esse receptor participa na transcrição de genes à resposta insulínica –

estimula a sensibilidade dos receptores resistentes à insulina; e na regulação do metabolismo
lipídico nos adipócitos. Reduzem a gliconeogênese, oferta de glicose e produção hepática de
TG; aumetna a captação e utilização da glicose pelo musculo e aumenta a captação de glicose e
reduz a oferta de ac graxos no tec adiposo. Pode ser utilizada em monoterapia ou combinada
com met ou sulfonilureia.

Sofre metabolismo hepático pela CYP2C8 e CYP3A4 – interações medicamentosas

Os efeitos adversos são dose dependentes: retenção hídrica – edema, anemia leve; ganho de
peso; não há segurança na gravidez/lactação; não produzem acidose lática, dessa forma, se o
paciente usa metformina e teve esse efeito colateral, a primeira escolha será a glitazona,
mesmo em casos de insuf renal.
Correção de dose:
  Novas opções terapêuticas:

Incretinas: hormônio secretado pelas cels endócrinas do intestino delgado, GLP- e GIP.

Exenatida – associado a metformina e/ou sulfonilureia. Aumenta a secreção d insulina em caso

de hiperglicemia, supressão do glucagon, retarda o esvaziamento gastrico e reduz a ingesta
calórica, restaura a 1º fase de secreção de insulina. E.A: náusea, vomito, hipoglicemia leve e
pancreatite.

Liraglutida – efeitos adversos semelhantes a exenatida.

Ação dos análogos de GLP-1 nos tecidos alvos: coração – aumenta a cardioproteção e debito
cardíaco; SNC – aumenta a neuroproteção e diminui o apetite; estomago – retarda o
esvaziamento gástrico; pâncreas – aumenta a biossíntese de insulina e proliferação de cel beta,
diminui apoptose de cel b; musculo esquelético – aumenta a secreção de insulina, melhora sua
sensibilidade e diminui secreção de glucagon; fígado - diminui a produção de glicose.

Inibidores de DPP-4 (vildagliptina, sintagliptina, saxagliptina): prolongam a sobrevida das

incretinas, auxiliando o pâncreas a fornecer insulina quando a glicemia está elevada, há
redução da liberação de glicose hepática. Efeitos adversos: nasofaringite e infecção do trato
respiratório superior, hipoglicemia.

Saxagliptina (mais potente) pode causar tb cefaleia, infecção urinaria e alterações cutâneas.
iSGLT2 (dapaglifozina, empaglifozina e canaglifozina): atuam no tubulo contorcido proximal,
nos receptores de reabsorção de glicose, impedindo que aconteça, dessa forma glicose será
excretada. Deve sempre ser assocaido a outro medicamento, para evitar eliminação extensa de
glicose.

Pode causar infecção urinaria e genital, alteração na musculatura esqueletica – dor nas costas,
devido a glicosuria, poliúria. Não devem ser utilizados de ClCr <60mL/min, depleção de
volume, hipotensão, confusão mental, aumento do LDL, cetoacidose diabética, aumento
transitorio de creatinina.

Essa classe promove proteção cardiovascular por diminuir a viscosidade do sangue, diminui PA,
reduz peso, redução de eventos cardiovasculares.