Tratamento Farmacológico do DM2

O DM2 mal controlado aumenta o risco para as complicações microvasculares da doença

(retinopatia, neuropatia e doença renal do diabetes), cuja prevalência aumenta de maneira exponencial
com os níveis de HbA acima de 6,5%.
Muitas vezes é uma doença silenciosa, variando de 40 a 50% de subdiagnóstico, implicando retardo
de 4 a 7 anos na sua detecção.
De 80 a 90% dos portadores de DM2 apresentam síndrome metabólica, caracterizada por:
 Obesidade central
 Dislipidemia Doença
 Hiperglicemia Cardiovascular
 HAS
Indivíduos com DM2 tem expectativa de vida reduzida em 5 a 10 anos, se diagnosticados entre os 40
e 60 anos, e apresentam mortalidade 2 a 3 vezes maior do que a população geral (50% morrem de doença
arterial coronariana e 75% por problemas cardiovasculares). Além disso, as complicações
microvasculares são responsáveis por lesões graves como cegueira, insuficiência renal em estágio
terminal e amputações.
Também é associado com hipogonadismo hipogonadotrófico, doença hepática gordurosa não
alcoólica, câncer, doenças psiquiátricas, doença de Alzheimer e outras formas de demência, artrite,
fraturas e outras condições incapacitantes ou fatais.
O principal fator de risco para as complicações é o CONTROLE GLICÊMICO INADEQUADO.
Metas de tratamento
Objetivo principal: diminuir ao máximo as complicações macro e microvasculares.
Podemos conseguir através do controle glicêmico rígido, lipídico e da PA. Idealmente a abordagem
deve ser instituída o mais breve possível.
Metas de Controle Glicêmico para os diabéticos

*Metas mais rigorosas (p. ex., HbA1c < 6,5%), se alcançáveis com segurança, devem ser vislumbradas para
pacientes com curta duração de doença e longa expectativa de vida, sem doença cardiovascular significativa. Em
contrapartida, metas menos restritivas (p. ex., HbA1c < 7,5 a 8,5%) são aceitáveis para idosos frágeis e pacientes
com história de hipoglicemias graves de repetição, doença de longa duração, expectativa de vida limitada,
complicações avançadas etc. ADA: American Association of Diabetes; IDF: International Diabetes Federation;
AACE: American Association of Clinical Endocrinologists; SBD: Sociedade Brasileira de Diabetes.
É fundamental que, paralelamente, haja um controle ideal de outros fatores de risco, como
dislipidemia, HAS e tabagismo. A proporção de pacientes bem controlado tem aumentado, mas ainda é
muito baixa.
Ver adiante: Abordagem da hiperglicemia.

Bases fisiopatogênicas para o Tratamento

A DM2 é marcada por alterações metabólicas. Na sua patogênese, participam fatores genéticos e
ambientais. Coletivamente, podemos reunir os componentes no denominado Octeto Ominoso de
DeFronzo. Além disso, alterações na microbiota intestinal também têm sido sugeridas no surgimento de
resistência insulínica, obesidade e DM2.
 Enquanto as células beta pancreáticas são capazes de aumentar a secreção de insulina para compensar
a RI, a tolerância à glicose permanece normal. Contudo, ocorre progressiva redução na sua quantidade,
em consequência do apoptose aumentada, proliferação diminuída e desdiferenciação em células alfa.
No início eleva-se somente a glicemia pós-prandial; depois a GJ começa a aumentar, levando ao
surgimento do DM2. No diagnóstico, a função das células beta já está reduzida em cerca de 50%.

Defeitos fisiopatogênicos do diabetes melito tipo 2 e as medicações contra eles dirigidas. iSGLT-2: inibidores do
cotransportador de sódio e glicose-2; iDPP-4: inibidores da peptidilpeptidase-4; GLP-1RA: agonistas do receptor do
GLP-1.

Estágios metabólicos evolutivos do diabetes melito tipo 2. NGT: tolerância normal à glicose; IGT: tolerância
diminuída à glicose.
A hiperglicemia prolongada leva ao agravamento da RI e do defeito secretório das células β
(glicotoxicidade), contribuindo, assim, para as falências primária e secundária dos anti-hiperglicemiantes
orais. Do mesmo modo, o aumento dos ácidos graxos livres circulantes (AGL), por um fenômeno
denominado lipotoxicidade, contribui para o agravamento da hiperglicemia por meio de três
mecanismos: (1) inibição da secreção de insulina pelas células β; e (2) aumento da RI no músculo
esquelético (por deposição de AGL), com diminuição da captação de glicose pelo mesmo. Além disso, o
excessivo aporte de AGL para o fígado favorece sua oxidação, contribuindo para gliconeogênese
aumentada (com consequente incremento da produção hepática de glicose), esteatose hepática e maior
síntese hepática de VLDL. Isso culmina na dislipidemia diabética, caracterizada por hipertrigliceridemia,
HDL-colesterol baixo e aumento do número de partículas de LDL pequenas e densas, as quais são mais
aterogênicas.

Patogênese do diabetes melito tipo 2, com ênfase para a lipotoxicidade e a glicotoxicidade, as quais
agravam a resistência insulínica e a disfunção da célula b.
Incretinas são hormônios produzidos por células do intestino delgado em resposta à ingestão de
nutrientes. Os principais representantes do grupo são o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e o
polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP). Eles são responsáveis por mais de 50% da
secreção de insulina após uma refeição e, nos pacientes com DM2, tal efeito incretínico encontra-se
diminuído. De fato, o GLP-1 apresenta atividade insulinotrópica inferior à observada em indivíduos
saudáveis, mas ela ainda é substancial. Já o efeito estimulatório do GIP está quase completamente
perdido, ressaltando-se que a maior parte do efeito enteroinsular na secreção de insulina é determinado
pelo GIP. GLP-1 e GIP são rapidamente degradados pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).
A RI cerebral alteraria os centros hipotalâmicos de controle do apetite, com aumento da ingestão de
alimentos e ganho de peso.
Abordagem da hiperglicemia. Representação dos elementos utilizados na decisão por metas mais rigorosas ou
menos restritivas para a HbA.
Opções de Tratamento
As opções de tratamento da DM2 incluem:
 Modificações no estilo de vida (MVE)
o dieta, atividade física
o perda de peso
o cessar tabagismo
o etc.;
 Uso de medicamentos com diferentes mecanismos hipoglicemiantes
o Agentes antidiabéticos orais
 Biguanidas
 Sulfonilureias (SU)
 Inibidores da DPP-4
 Glinidas
 Glitazonas
 Inibidores da α-glicosidade
 Inibidores do cotransportador 2 de sódio e glicose (iSGLT-2)
o Agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-iRA)
o Insulinas
 Medidas de estilo de vida, incluindo controle do peso, alimentação saudável e implementação de
atividade física são RECOMENDADAS durante todas as fases do tratamento no DM 2, para melhorar o
controle glicêmico.

Adultos não gestantes com diagnóstico recente + AUSÊNCIA de DCV ou Renal + sem
tratamento prévio + HbA < 7,5%
MEV + monoterapia com metformina

A dose da metformina deverá ser reduzida em 50% quando a taxa de filtração glomerular
estimada (TFGe) estiver entre 30-45 mL/min/1,73 m2 e o tratamento deverá ser interrompido
se a TFGe estiver abaixo de 30 mL/min/1,73 m2, devido ao risco de acidose lática.
Os níveis de vitamina B12 deverão ser avaliados anualmente após 4 anos de início da metformina em
função do risco de deficiência, e repostos, se necessário.
Adultos não gestantes com diagnóstico recente + AUSÊNCIA de DCV ou Renal + sem
tratamento prévio + HbA entre 7,5% e 9,0%
MEV + metformina + outro antidiabético

Deve-se sempre avaliar o risco de hipoglicemia antes de se iniciar uma terapia dupla ou associar um
segundo agente à metformina, principalmente se for um secretagogo, em especial quando a HbA1c
estiver próxima de 7,5%.
HbA > 7% ou acima da meta estipulada após 3 meses de tratamento ou deterioração do
quadro

MEV + metformina + segundo fármaco com mecanismo de ação diferente de acordo com as
características ou necessidades do paciente

É RECOMENDADO que a decisão do uso do segundo agente antidiabético seja individualizada,

considerando eficácia, risco de hipoglicemia, proteção cardiovascular, proteção renal, efeito sobre o
peso, tolerabilidade, custo, potenciais efeitos adversos e preferência do paciente.
 Se a prioridade for minimizar o ganho de peso ou promover perda ponderal, deve-se
utilizar medicamentos que sejam benéficos nesse aspecto, como os iSGLT-2 ou
preferencialmente, os GLP-1RA.
 Se a preocupação maior for minimizar a ocorrência de hipoglicemias, devem-se evitar as
sulfonilureias e a insulina, escolhendo medicações raramente associadas a essa complicação
(p. ex., inibidores da DPP-4 ou do SGLT-2, pioglitazona e GLP-1RA).
 Por outro lado, diante de limitações econômicas do paciente, devem-se escolher as
medicações de menor custo (p. ex., metformina, sulfonilureias e pioglitazona)

Adultos não gestantes com diagnóstico recente + AUSÊNCIA de DCV ou Renal + sem
tratamento prévio + assintomáticos + HbA > 9,0%
MEV + metformina + insulina

Adultos com DM2 sintomáticos + HbA > 9,0% ou GJ ≥ 250 mg/dL

MEV + insulina

O uso de insulina no DM2 deve ser considerado preferencial em situações clínicas agudas quando o
paciente estiver internado.
Adultos assintomáticos + DCV ou Renal + HbA acima da meta apesar da terapia dupla
MEV + terapia tripla
 Adultos sem DCV ou Renal + HbA acima da meta apesar da terapia tripla
MEV + terapia quádrupla
ou
MEV + terapia baseada em insulina

O DM2 comumente é uma doença progressiva em termos da redução da capacidade secretória de

insulina pelas células beta e poucos pacientes permanecerão bem controlados após 2 a 3 anos de
monoterapia. Devemos tomar cuidado com a inércia clínica, pois frequentemente há demora excessiva
par a introdução do segundo fármaco.
 A terapia inicial combinada, independentemente do valor da HbA e da presença ou não de doença
aterosclerótica clinicamente significativa, IC, DRC, é uma válida opção de tratamento que deve ser
individualizada e discutida com os pacientes.
Medicamentos disponíveis no Brasil