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Manejo da hiperglicemia persistente no diabetes

mellitus tipo 2
Autor: Deborah J Wexler, MD, MSc
Editor de seção: David M Nathan, MD
Editor Adjunto: Katya Rubinow, MD

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de
revisão por pares é concluído.

Revisão da literatura atual até:  setembro de 2022. | Este tópico foi atualizado pela última vez:  07 de
outubro de 2022.

INTRODUÇÃO

O tratamento inicial de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inclui mudanças no estilo de
vida com foco na dieta, aumento da atividade física e exercícios e redução de peso,
reforçado pela consulta com um nutricionista registrado e educação em autogestão do
diabetes, quando possível. A monoterapia com metformina é indicada para a maioria dos
pacientes, e a insulina pode ser indicada como tratamento inicial para aqueles que
apresentam características catabólicas (poliúria, polidipsia, perda de peso no contexto de
níveis de glicose muito altos, por exemplo, hemoglobina glicada [A1C] > 9 por cento) ) [ 1 ]. A
história natural da maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 é que as concentrações de
glicose no sangue aumentam gradualmente com o tempo.

Tratamentos para hiperglicemia que não respondem à monoterapia inicial ou uso de

medicação a longo prazo no diabetes tipo 2 são revisados ​aqui. Opções para terapia inicial e
outras questões terapêuticas no manejo do diabetes, como a frequência de monitoramento
e avaliação de complicações microvasculares e macrovasculares, são discutidas
separadamente. (Consulte "Manejo inicial da hiperglicemia em adultos com diabetes
mellitus tipo 2" e "Visão geral dos cuidados médicos gerais em adultos não grávidas com
diabetes mellitus" .)

INDICAÇÕES PARA UM SEGUNDO AGENTE

Para a maioria dos pacientes, adicionamos uma segunda medicação quando a meta de
tratamento glicêmico individualizado não é alcançada em três meses com metformina mais
intervenção no estilo de vida. Isso é consistente com as diretrizes de consenso da American
Diabetes Association (ADA) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD) para
o manejo médico da hiperglicemia ( figura 1 ) [ 1,2 ].

As metas alvo de A1C em pacientes com diabetes tipo 2 devem ser adaptadas ao indivíduo,
equilibrando a perspectiva de complicações microvasculares reduzidas com os efeitos
adversos e o custo dos tratamentos adicionais. A maioria dos pacientes mais jovens sem
complicações estabelecidas deve ter uma meta de A1C <7 por cento (53 mmol/mol) (
calculadora 1 ), se isso puder ser alcançado sem hipoglicemia significativa, outros efeitos
colaterais ou carga excessiva de medicação (devido à complexidade ou custo que pode
limitar a adesão). Adultos mais velhos e aqueles com comorbidades ou expectativa de vida
limitada podem ter metas de A1C de até 8% (64 mmol/mol), 8,5% (69 mmol/mol) ou ainda
mais devido à probabilidade limitada de benefício da terapia intensiva equilibrada em
relação ao efeitos colaterais de medicamentos [ 3]. Os alvos glicêmicos são revisados ​com
mais detalhes separadamente. (Consulte "Controle glicêmico e complicações vasculares no
diabetes mellitus tipo 2", seção "Escolhendo um alvo glicêmico" .)

Para atingir uma meta de A1C <7 por cento, as seguintes metas de glicose são
convencionalmente propostas, mas níveis ligeiramente mais altos geralmente são
suficientes [ 4,5 ]:

● Glicose em jejum 80 a 130 mg/dL (4,4 a 7,2 mmol/L)

● Glicose pós-prandial (90 a 120 minutos após uma refeição) inferior a 180 mg/dL (10
mmol/L)

Após uma resposta inicial bem-sucedida à terapia, os pacientes não conseguem manter os
níveis alvo de A1C (<7%) a uma taxa de 5 a 10% ao ano ( figura 2 ) [ 6-8 ].

● UKPDS – Uma análise do United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

descobriu que 50 por cento dos pacientes "recém-diagnosticados", identificados
clinicamente e originalmente tratados com um único medicamento, necessitaram da
adição de um segundo medicamento após três anos; em nove anos, 75 por cento dos
pacientes precisaram de medicamentos adicionais para atingir o nível alvo de glicose
plasmática em jejum <108 mg/dL (6 mmol/L) e um valor médio de A1C de 7 por cento [
9 ].

● GRADE – No estudo GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A

Comparative Effectiveness), que comparou a eficácia e longevidade de quatro
medicamentos diferentes (U-100 glargina, liraglutida , glimepirida , sitagliptina )
adicionados à metformina , 71 por cento dos participantes teve falha metabólica
 primária do tratamento designado aleatoriamente (definido como um A1C ≥7 por
cento) durante um seguimento médio de cinco anos [ 10 ]. (Consulte 'Sem doença
cardiovascular ou renal estabelecida' abaixo.)

Entre os fatores que podem contribuir para a piora da glicemia estão:

● Diminuição da adesão à dieta, exercício ou regime médico.

● Ganho de peso.

● Doença intercorrente.

● O uso de medicamentos que podem aumentar a resistência à insulina, interferir na

liberação de insulina ou aumentar a produção hepática de glicose, principalmente
glicocorticóides, antipsicóticos atípicos e imunossupressores ( tabela 1 ) [ 11 ].

● Progressão do processo subjacente da doença do diabetes, incluindo diminuição da

secreção de insulina e aumento da resistência à insulina (por exemplo, devido ao
ganho de peso).

● Diabetes tipo 1 não diagnosticado com destruição gradual das células beta
pancreáticas, às vezes chamado de "diabetes autoimune latente em adultos" (LADA).
(Consulte "Classificação de diabetes mellitus e síndromes diabéticas genéticas", seção
sobre 'Diabetes autoimune latente em adultos (LADA)' .)

● A equipe de saúde do paciente pode não ter feito mudanças apropriadas na terapia
com frequência suficiente ou de todo ("inércia terapêutica") [ 12-15 ]. Um estudo de
base populacional de mais de 7.200 pacientes com diabetes tipo 2 demonstrou que
muitos pacientes têm níveis de A1C acima do ideal por anos devido a um atraso (ou
ausência de) mudanças na medicação para melhorar o controle glicêmico [ 12 ]. A
adesão a algoritmos que ditam mudanças no tratamento em intervalos designados e
auxílios de decisão computadorizados podem melhorar a A1C de forma mais eficiente
do que o tratamento padrão [ 14,16,17 ].

NOSSA ABORDAGEM

As opções terapêuticas para pacientes que apresentam deterioração do controle glicêmico

na terapia inicial com intervenção no estilo de vida e metformina são adicionar um segundo
agente oral ou injetável, incluindo a adição de insulina como opção, ou mudar para insulina (
tabela 2 ).

Nossa abordagem descrita abaixo é amplamente consistente com as diretrizes americanas e

europeias [ 1,2,18 ]. As diretrizes enfatizam a importância de individualizar a escolha dos
medicamentos para o tratamento do diabetes, considerando comorbidades importantes
(incluindo doença cardiovascular [DCV], insuficiência cardíaca (IC), doença renal diabética
(DRD), risco de hipoglicemia e necessidade de perda de peso) e fatores específicos do
paciente (incluindo preferências do paciente, necessidades, valores e custo). Também
concordamos com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) de que as
sulfonilureias têm um perfil de segurança a longo prazo, são baratas e altamente eficazes,
especialmente quando usadas conforme descrito abaixo, com educação do paciente e ajuste
de dose para minimizar os efeitos colaterais [ 19 .]. As sulfonilureias de ação curta são
preferidas para reduzir o risco de hipoglicemia.

Nossa seleção de medicamentos descritos abaixo é baseada em evidências de ensaios

clínicos e na experiência clínica em atingir metas glicêmicas, com o reconhecimento de que
existem poucos ensaios comparativos de medicamentos de alta qualidade, de longo prazo e
de comparação direta, particularmente ensaios que examinam a saúde clinicamente
importante desfechos (eventos cardiovasculares, mortalidade) em pacientes sem fatores de
risco existentes ou múltiplos para DCV aterosclerótica (ASCVD). (Consulte 'Sem doença
cardiovascular ou renal estabelecida' abaixo.)

Em uma meta-análise de rede de 296 estudos avaliando os efeitos de combinações

selecionadas à base de metformina na A1C, mortalidade e desfechos vasculares em um
grupo heterogêneo de pacientes com risco cardiovascular variável, a maior redução na A1C
foi observada com a adição de glucagon- como agonistas do receptor do peptídeo 1 (GLP-1),
insulina pré-misturada, insulina basal-bolus, insulina basal ou insulina prandial (reduções na
A1C variando de -0,67 para insulina prandial a -1,33 pontos percentuais para semaglutida
subcutânea ) [ 20 ]. Para pacientes com baixo risco cardiovascular, todos os tratamentos
foram semelhantes ao placebo para desfechos vasculares. Para pacientes com risco
cardiovascular aumentado, semaglutida oral, empagliflozina e liraglutida(todos comparados
com placebo) reduziram a mortalidade por todas as causas e morte cardiovascular (odds
ratios [ORs] variando de 0,5 a 0,87). Os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2
(SGLT2), em geral, tiveram efeitos favoráveis ​na hospitalização por IC e na progressão da
doença renal.

Em outras meta-análises, a terapia combinada com metformina diminuiu os níveis de A1C

mais do que a monoterapia com metformina em aproximadamente 1 ponto percentual [
21,22 ]. A maioria das combinações reduziu de forma semelhante a A1C. Evidência
moderada favoreceu a metformina mais um agonista do receptor GLP-1 sobre a metformina
mais um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) para reduzir os níveis de A1C [ 21 ]. Como
esperado, o uso de tiazolidinedionas, sulfonilureias e insulina foi associado ao ganho de
peso, enquanto metformina, agonistas do receptor GLP-1, inibidores de SGLT2 e inibidores
de DPP-4 foram associados à perda ou manutenção de peso. As sulfoniluréias foram
associadas a maiores taxas de hipoglicemia.
Os comprimidos combinados de metformina e todos os agentes orais estão disponíveis em
várias doses. Para pacientes que estão se saindo bem com essas doses específicas, os
comprimidos combinados oferecem a conveniência de tomar menos pílulas. No entanto, se
o paciente necessitar que a dose de um dos medicamentos seja alterada
independentemente do outro medicamento, então uma combinação fixa é inútil. Além
disso, o custo das combinações de marcas é substancialmente maior do que os
componentes genéricos individualmente.

Falha da monoterapia  —  Para pacientes com deterioração do controle glicêmico durante a
monoterapia oral inicial, muitas classes de medicamentos disponíveis podem ser usadas
com metformina ou em combinação entre si se a metformina for contraindicada ou não
tolerada.

Como a metformina tem um excelente perfil de segurança, geralmente é bem tolerada,

ajuda a estabilizar o peso, reduz a dose necessária do segundo medicamento e é barata,
continuamos e adicionamos outros medicamentos conforme necessário ( figura 1 ). Para
pacientes que desenvolvem contraindicações ou intolerância à metformina, substituímos a
metformina por outros medicamentos [ 1,2 ]. Todos os medicamentos hipoglicemiantes
apresentam vantagens e desvantagens, com perfis de efeitos colaterais amplamente
variados ( tabela 2 ). Todos os medicamentos mais novos que não estão disponíveis na
forma genérica são relativamente caros.

Para pacientes com hiperglicemia persistente em uso de metformina (2000 mg por dia ou
dose máxima tolerada mais baixa), a escolha de um segundo medicamento deve ser
individualizada com base na eficácia, risco de hipoglicemia, comorbidades do paciente,
impacto no peso, efeitos colaterais, e custo.

A1C > 9 por cento (74,9 mmol/mol) ou sintomas persistentes de hiperglicemia  — 
Nessa circunstância, insulina ou um agonista do receptor GLP-1 são os medicamentos de
segunda linha sugeridos, pois demonstraram ter a melhor eficácia glicêmica ( algoritmo 1
) [ 20 ]. Normalmente não usamos um inibidor de SGLT2 neste cenário devido à eficácia
glicêmica inferior [ 23,24 ] e ao potencial para aumentar os sintomas da poliúria.

A insulina é sempre eficaz e é preferida no diabetes catabólico com deficiência de insulina

(por exemplo, poliúria, polidipsia, perda de peso) (consulte 'Início e intensificação da
insulina' abaixo). Embora a insulina basal tenha sido historicamente a medicação preferida
para adicionar à metformina quando a A1C está acentuadamente elevada (mesmo na
ausência de sintomas catabólicos), os agonistas do receptor GLP-1 são uma alternativa
eficaz à insulina basal quando o diabetes tipo 1 não é provável. No entanto, nenhum estudo
de longo prazo comparou insulina e agonistas do receptor de GLP-1 quando a A1C inicial é
muito alta (por exemplo, > 9%), portanto, nesse cenário, geralmente preferimos iniciar a
terapia com insulina. No entanto, para pacientes com ASCVD estabelecida, em particular,
agonistas específicos do receptor GLP-1 que demonstraram benefício
cardiovascular.liraglutida , semaglutida ou dulaglutida ) podem ser preferidos, desde que
atinjam o alvo glicêmico desejado. Os efeitos colaterais gastrointestinais (GI) e as
contraindicações aos agonistas do receptor de GLP-1, bem como o custo, podem limitar seu
uso. (Consulte "Terapias à base de peptídeo 1 semelhante ao glucagon para o tratamento do
diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Efeitos cardiovasculares' e "Terapias à base de
peptídeo 1 semelhante ao glucagon para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2", seção '
Efeitos adversos' .)

● Insulina – Enquanto a insulina protamina neutra Hagedorn (NPH) tem sido

comumente usada na hora de dormir para complementar a terapia com
hipoglicemiantes orais, análogos de insulina de ação mais longa, como insulina
glargina (uma vez ao dia), detemir (uma ou duas vezes ao dia) e degludec (uma vez ao
dia) diariamente), adicionados a agentes orais são igualmente eficazes para reduzir os
valores de A1C e podem causar hipoglicemia noturna marginalmente menor,
dependendo da dosagem e dos alvos glicêmicos. No entanto, os análogos de ação
mais longa são semelhantes à NPH no que diz respeito à hipoglicemia total ou grave e
têm a importante desvantagem de maior custo. Esses dados são revisados ​
separadamente. (Consulte "Terapia com insulina no diabetes mellitus tipo 2", seção
sobre 'Escolha de insulina basal' .)

Parte da justificativa para a combinação de metformina e terapia com insulina é que o

paciente pode manter a conveniência dos agentes orais e o potencial benefício de peso
da metformina, minimizando os requisitos de dose total de insulina e, portanto, o grau
de hiperinsulinemia [ 25 ]. Existem poucos ensaios, no entanto, avaliando desfechos
clinicamente importantes, como mortalidade cardiovascular ou por todas as causas,
com metformina e insulina combinadas [ 26 ].

Em vários estudos e uma meta-análise, o controle glicêmico foi equivalente ou

melhorado com combinações de metformina-insulina em comparação com
monoterapia com insulina ou com combinações de sulfonilureia-insulina, com doses
mais baixas de insulina e menor ganho de peso ( figura 3 ) [ 26-29 ]. No Reino Unido
Prospective Diabetes Study (UKPDS), a combinação de insulina com metformina
também foi associada a um ganho de peso significativamente menor do que injeções
de insulina duas vezes ao dia ou insulina combinada com sulfonilureias [ 30 ]. Isso é
consistente com outras observações de que a metformina sozinha geralmente não
produz ganho de peso .]. A combinação de insulina e sulfonilureia geralmente não é
recomendada, pois elas têm mecanismos de ação semelhantes (fornecendo mais
insulina) e o mesmo efeito de redução da glicose geralmente pode ser alcançado com
uma dose um pouco mais alta de insulina sozinha.
 ● Agonistas do receptor de GLP-1 – Os dados que suportam a seleção de agonistas do
receptor de GLP-1 por injeção subcutânea versus insulina basal (como terapia
adjuvante à metformina ) neste limiar glicêmico são limitados pelo fato de que a
maioria dos estudos não realizou essa comparação direta nem exclusivamente
pacientes inscritos com um alto A1C. Além disso, em alguns ensaios, a insulina muitas
vezes não foi ajustada conforme indicado com base na rotulagem e na prática clínica
habitual [ 31,32 ]. Com essas ressalvas, os agonistas do receptor de GLP-1 de injeção
subcutânea podem ser tão eficazes quanto a insulina basal em pacientes com níveis
inicialmente elevados de A1C [ 33,34 ].

Os agonistas do receptor GLP-1 foram comparados com a insulina basal em

combinação com a metformina , muitas vezes como um terceiro agente adicionado à
metformina e outro medicamento oral para redução da glicose. Na maioria desses
estudos, os agonistas do receptor de GLP-1 alcançaram pelo menos um controle
glicêmico equivalente à adição de insulina basal com o benefício adicional de perda de
peso, em vez de ganho de peso, como é frequentemente visto com insulina basal. Em
um estudo de 26 semanas que envolveu pacientes com valores de A1C tão altos
quanto 11% (média de A1C 8,3%), a redução da A1C foi maior com liraglutida (-1,33
versus -1,09 pontos percentuais com glargina), com perda de peso de 1,8 kg no braço
de liraglutida e aumento de peso de 1,6 kg no braço de glargina [ 31]. Esses ensaios e
ensaios avaliando a metformina, um agonista do receptor GLP-1 e a insulina são
revisados ​separadamente. (Consulte "Terapias baseadas em peptídeo 1 do tipo
glucagon para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2" .)

A1C ≤9 por cento  —  Para selecionar um segundo medicamento, usamos a tomada de
decisão compartilhada com foco nos efeitos benéficos e adversos no contexto do grau de
hiperglicemia, bem como nas comorbidades e preferências do paciente.

Doença cardiovascular ou renal estabelecida  –  Para pacientes com ASCVD, IC ou

DKD albuminúrica existente, um medicamento para baixar a glicose com evidência de
benefício cardíaco ou renal deve ser adicionado à metformina ( algoritmo 2 ).

Como exemplos:

● ASCVD – Para pacientes nos quais ASCVD é a comorbidade predominante,

particularmente no cenário de A1C mais alta ou motivação para perder peso,
normalmente preferimos liraglutida , semaglutida subcutânea ou dulaglutida . Os
inibidores de SGLT2 com benefício cardiovascular ( empagliflozina ou canagliflozina )
são boas alternativas. (Consulte "Terapias à base de peptídeo 1 semelhante ao
glucagon para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Efeitos
cardiovasculares' .)
 ● IC e/ou DKD – Para pacientes nos quais a IC ou DKD (albuminúria [excreção de
albumina na urina >200 mg/dia] e taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] <60,
mas ≥25 mL/min/1,73 m 2 ) é a comorbidade predominante , prescrevemos uma dose
baixa de um inibidor de SGLT2 ( empagliflozina , canagliflozina , dapagliflozina ). No
cenário de declínio da eGFR, a principal razão para prescrever um inibidor de SGLT2 é
reduzir a progressão da DKD. Para o tratamento da hiperglicemia, os inibidores de
SGLT2 não são recomendados para início com eGFR <30 a 45 mL/min/1,73 m 2, com
algumas diferenças em cada medicamento dependendo da rotulagem. No entanto,
benefícios cardíacos e renais foram demonstrados em pacientes com TFGe abaixo
desse limite. (Consulte "Tratamento da doença renal diabética", seção sobre 'Diabetes
tipo 2: tratar com terapia adicional de proteção renal' .)

Na ausência de estudos randomizados comparando diretamente os resultados

cardiovasculares dos agonistas do receptor de GLP-1 e dos inibidores de SGLT2, os seguintes
achados apoiam amplamente nossa abordagem descrita acima:

● Quando comparados com placebo, os agonistas do receptor de GLP-1 liraglutida ,

semaglutida subcutânea e dulaglutida demonstraram resultados ateroscleróticos
cardiovasculares e renais favoráveis, incluindo uma redução na mortalidade
cardiovascular e geral [ 35-42 ]. (Consulte "Terapias à base de peptídeo 1 semelhante
ao glucagon para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Efeitos
cardiovasculares' .)

● Quando comparados com placebo, os inibidores de SGLT2 empagliflozina ,

canagliflozina e dapagliflozina também demonstraram benefício para desfechos
cardiovasculares e renais, especialmente para hospitalização por IC, risco de
progressão da doença renal e mortalidade cardiovascular e geral [ 35,41-47 ]. (Consulte
"Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 para o tratamento da hiperglicemia
no diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Efeitos cardiovasculares' .)

● A maioria dos pacientes nesses ensaios de desfechos cardiovasculares estabeleceu

DCV ou DKD com albuminúria gravemente aumentada e, portanto, essas são as
principais indicações para a adição de um desses medicamentos. Pacientes com alto
risco de DCV, mas sem evento prévio, podem se beneficiar, mas os dados são menos
definitivos [ 41 ]. Da mesma forma, pacientes sem albuminúria severamente
aumentada obtêm algum benefício, mas os benefícios absolutos são maiores entre
aqueles com albuminúria severamente aumentada.

● Em um estudo de coorte de base populacional (mais de 370.000 pacientes com

diabetes tipo 2) avaliando se os inibidores de SGLT2 ou agonistas do receptor de GLP-1
adicionados à terapia de base do diabetes estão associados a benefícios diferenciais de
DCV, o uso de inibidores de SGLT2 em comparação com agonistas do receptor de GLP-1
 foi associado a reduções nas hospitalizações por IC em pacientes com ou sem DCV
subjacente (diferença de taxa para aqueles com história de DCV, -4,97 eventos por
1.000 pessoas-ano, IC 95% -6,55 a -3,39) [ 48]. Para o outro desfecho primário (um
composto de hospitalização por infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral),
houve um pequeno benefício com inibidores de SGLT2 em pacientes com histórico de
DCV (diferença de taxa -2,47 eventos por 1.000 pessoas-ano, IC 95% -4,45 a -0,50). Não
houve diferença nos resultados de DCV entre as duas classes naqueles sem histórico
de DCV.

● Apesar deste pequeno benefício da ASCVD dos inibidores de SGLT2 em alguns estudos
observacionais [ 48 ] e meta-análises de rede [ 35 ], o benefício dos agonistas do
receptor de GLP-1 no acidente vascular cerebral observado nos ensaios de resultados
cardiovasculares semaglutida [ 36 ] e dulaglutida [ 39 ] , bem como sua eficácia para o
controle geral do diabetes, leva muitos, incluindo nós, a favorecê-los sobre os
inibidores de SGLT2 na ausência de IC ou DKD [ 49 ].

É importante notar que os inibidores de SGLT2 têm eficácia glicêmica decrescente à

medida que a eGFR diminui , particularmente com eGFR <45 mL/min/1,73 m 2 e, nesse
cenário, um agente alternativo ou adicional pode ser necessário para atingir as metas
glicêmicas. Os agonistas do receptor GLP-1 são uma alternativa, uma vez que o benefício
glicêmico é independente da função renal. Além disso, os agonistas do receptor de GLP-1
demonstraram diminuir a taxa de declínio na eGFR e prevenir o agravamento da
albuminúria, embora em menor grau do que os inibidores de SGLT2. Os agonistas do
receptor de GLP-1 devem ser titulados lentamente, com monitoramento de efeitos colaterais
gastrointestinais, que podem precipitar desidratação e lesão renal aguda (LRA). (Consulte
"Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 para o tratamento da hiperglicemia no
diabetes mellitus tipo 2"e "Terapias à base de peptídeo 1 semelhante ao glucagon para o
tratamento do diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Resultados microvasculares' .)

Evitamos o uso de inibidores de SGLT2 em pacientes com infecções fúngicas geniturinárias

frequentes ou infecções bacterianas do trato urinário, baixa densidade óssea e alto risco de
quedas e fraturas, ulceração do pé e fatores predisponentes à cetoacidose diabética (p. )
devido ao risco aumentado para cada um durante o uso desses agentes. Os inibidores de
SGLT2 devem ser mantidos para procedimentos, preparação para colonoscopia e com
ingestão oral inadequada para prevenir a cetoacidose diabética. (Consulte "Inibidores do
cotransportador de sódio-glicose 2 para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus
tipo 2", seção 'Contra-indicações e precauções' .)

O tratamento da hiperglicemia no cenário de DRC sem diálise e TFGe <30 mL/min/1,73 m 2 é

revisado separadamente. Em geral, toleramos alvos glicêmicos mais altos e, se for
necessária medicação, preferimos uma sulfonilureia de baixa dose e ação curta (por
exemplo, glipizida ), repaglinida , linagliptina ou uso cauteloso de um agonista do receptor
de GLP-1 ou insulina. (Consulte "Gestão da hiperglicemia em doentes com diabetes tipo 2 e
doença renal crónica avançada ou doença renal terminal", secção 'Tratamento' e
"Sulfoniluréias e meglitinidas no tratamento da diabetes mellitus tipo 2", secção 'Utilização
em doença renal crônica" e "Sulfoniluréias e meglitinidas no tratamento do diabetes mellitus
tipo 2", seção sobre 'Uso clínico de meglitinidas' .)

Sem doença cardiovascular ou renal estabelecida  —  Para a maioria dos pacientes
sem doença renal ou cardiovascular estabelecida que apresentam hiperglicemia persistente
enquanto tomam metformina (2.000 mg por dia ou uma dose máxima tolerada mais baixa),
sugerimos um agonista do receptor de GLP-1 ou insulina basal com base na resultados do
estudo GRADE, um estudo comparativo de eficácia de classes comumente usadas de
medicamentos para baixar a glicose ( algoritmo 2 ) [ 10,50 ].

No estudo GRADE, a escolha de um segundo medicamento redutor de glicose foi avaliada

em 5.047 pacientes com diabetes tipo 2 (A1C 6,8 a 8,5 por cento [50,8 a 69,4 mmol/mol],
índice de massa corporal médio [IMC] 34 kg/m 2 ) e baixa prevalência basal de doença
cardiovascular ou renal [ 10 ]. Os participantes com hiperglicemia apesar de tomarem doses
máximas toleradas de metformina foram aleatoriamente designados para tratamento com
glargina U-100, liraglutida , glimepirida ou sitagliptina. Ao longo de um acompanhamento
médio de cinco anos, todos os quatro medicamentos reduziram os níveis de A1C. A
proporção de pacientes com A1C ≥7 por cento foi modestamente menor com glargina (67,4
por cento, taxa de risco [HR] 0,87, IC 95% 0,80-0,94 em comparação com os outros três
tratamentos combinados) e liraglutida (68,2 por cento, HR 0,84, 95% CI 0,78-0,91) do que
com glimepirida (72,4 por cento, HR 1,01, 95% CI 0,93-1,09) ou sitagliptina (77,4 por cento,
HR 1,37, 95% CI 1,27-1,48). Os medicamentos tiveram um efeito paralelo no resultado
metabólico secundário, com 39 por cento dos participantes tratados com glargina
excedendo A1C > 7,5 por cento em comparação com 46, 50 e 55 por cento com liraglutida,
glimepirida e sitagliptina, respectivamente [ 10 ].

A proporção de indivíduos com ganho de peso ≥10 por cento foi menor no grupo liraglutida
(6,1 versus 13,1, 12,1 e 9,1 por cento para glargina, glimepirida e sitagliptina ,
respectivamente) [ 10 ]. A proporção de indivíduos com hipoglicemia grave foi maior no
grupo glimepirida (2,2 versus 1,3, 1 e 0,7 por cento para glargina, liraglutida e sitagliptina,
respectivamente). A liraglutida apresentou a maior frequência de efeitos colaterais
gastrointestinais.

Os grupos de tratamento não diferiram na taxa de desfechos micro ou macrovasculares

secundários pré-especificados, incluindo albuminúria moderada ou grave, função renal
reduzida, neuropatia periférica, eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM),
hospitalização por IC, mortalidade cardiovascular ou mortalidade [ 50 ]. No entanto, houve
uma pequena redução na incidência de qualquer DCV (definida como primeira incidência de
MACE, hospitalização por angina instável ou IC, ou revascularização em qualquer leito
arterial) com liraglutida (6,6 por cento) em comparação com os outros medicamentos (9, 9,2
e 9,6 por cento para insulina, glimepirida e sitagliptina, respectivamente; HR 0,7, IC 95% 0,6-
0,9 para liraglutida em comparação com os outros três medicamentos combinados).

O estudo GRADE foi projetado e implementado antes da disponibilidade dos inibidores de

SGLT2. Os inibidores de SGLT2 têm menor eficácia glicêmica em comparação com insulina
basal e agonistas do receptor de GLP-1 [ 20 ]. O benefício cardiovascular dos inibidores de
SGLT2 não foi demonstrado naqueles com baixo risco cardiovascular.

Para pacientes que se opõem à terapia de injeção e/ou que recusam ou não toleram
agonistas do receptor de GLP-1 ou insulina, o GRADE demonstrou que outros medicamentos
disponíveis também reduzem efetivamente a A1C. A escolha de um medicamento
hipoglicemiante alternativo é guiada pela eficácia, comorbidades do paciente, preferências,
efeitos colaterais e custo ( algoritmo 2 ).

● Preocupações com custos – Nessa circunstância, as sulfonilureias são agentes

secundários razoáveis ​porque são baratos, eficazes, universalmente disponíveis e têm
um histórico de longo prazo, incluindo a demonstração de risco reduzido de
complicações microvasculares. Esses benefícios são compensados ​pelos riscos de
hipoglicemia e ganho de peso modesto. As sulfoniluréias podem ser usadas com
segurança e eficácia com ajuste de dose, mesmo em pessoas com risco de
hipoglicemia, mas isso requer um pouco mais de atenção. Preferimos uma
sulfonilureia de duração mais curta ou com risco relativamente menor de hipoglicemia
( p .está associada a um maior risco de hipoglicemia, especialmente em pacientes
idosos ou frágeis. Além disso, existem bons dados que garantem a segurança
cardiovascular dessas sulfonilureias. (Consulte "Sulfoniluréias e meglitinidas no
tratamento do diabetes mellitus tipo 2", seção "Efeitos cardiovasculares" .)

A eficácia glicêmica das sulfonilureias em combinação com outros agentes orais é

ilustrada pelos achados de uma meta-análise de estudos nos quais sulfonilureias foram
adicionadas a agentes orais (predominantemente metformina ou tiazolidinedionas) [
51 ]. Comparado ao placebo, a adição de sulfonilureias ao tratamento oral do diabetes
reduziu a A1C em 1,62 pontos percentuais. O uso clínico, efeitos colaterais e
preocupações sobre a segurança cardiovascular das sulfonilureias são revisados ​
separadamente. (Consulte "Sulfoniluréias e meglitinidas no tratamento do diabetes
mellitus tipo 2" .)

● Risco de hipoglicemia – Para pacientes nos quais é desejável evitar qualquer

hipoglicemia, agonistas do receptor de GLP-1, inibidores de SGLT2, inibidores de
 dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) ou, muito menos comumente, pioglitazona são opções,
pois estão associados a um baixo risco de hipoglicemia.

● Preocupações com o peso – Quando a perda de peso é uma prioridade,

medicamentos que promovem a perda de peso, como agonistas do receptor de GLP-1
ou inibidores de SGLT2, ou medicamentos neutros em peso, como inibidores de DPP-4,
podem ser selecionados como segundo agente. Os inibidores de SGLT2 estão
associados a uma modesta perda de peso. Com ambas as classes de medicamentos, os
efeitos da perda de peso são mais fortes quando a medicação é combinada com
esforços sustentados de modificação da dieta.

● NASH – Para pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH), qualquer

medicamento que cause perda de peso pode ser benéfico. Em pacientes com diabetes
mellitus e NASH comprovada por biópsia, a pioglitazona demonstrou melhorar a
fibrose, bem como a inflamação e a esteatose [ 52 ]. Embora menos bem estudado, o
liraglutide parece melhorar a evidência de NASH na biópsia hepática [ 53 ]. Os
inibidores de SGLT2 também estão sob investigação. (Consulte "Gestão da doença
hepática gordurosa não alcoólica em adultos", seção sobre 'Pacientes com NASH e
diabetes' .)

Os benefícios potenciais desses medicamentos devem ser equilibrados com seus

efeitos adversos associados. Em particular, a pioglitazona não é tipicamente um agente
de primeira escolha devido a efeitos adversos, incluindo aumento do risco de ganho de
peso, retenção de líquidos, IC, fraturas e potencial aumento do risco de câncer de
bexiga. Pode desempenhar um papel no tratamento de pacientes selecionados com
resistência grave à insulina, NASH (ou doença hepática gordurosa não alcoólica), com
baixo risco de fratura. Os efeitos adversos da pioglitazona podem ser minimizados
usando 15 a 30 mg em vez da dose de 45 mg (mais alta). (Consulte "Gestão da doença
hepática gordurosa não alcoólica em adultos", seção "Pacientes com NASH e diabetes"
e "Tiazolidinedionas no tratamento do diabetes mellitus tipo 2",e "Terapias à base de
peptídeo 1 do tipo glucagon para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2", seção
sobre 'Efeitos adversos' .)

Ensaios comparando outras combinações são revisados ​separadamente nos tópicos

individuais. (Consulte "Terapias à base de peptídeo 1 semelhante ao glucagon para o
tratamento do diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Eficácia glicêmica' e "Inibidores da
dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2", seção sobre
'Eficácia glicêmica' e "Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 para o tratamento da
hiperglicemia no diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Eficácia glicêmica' .)

Falha do agente duplo  —  Para pacientes que apresentam deterioração do controle
glicêmico na terapia dupla, as opções incluem:
 ● Insulina (iniciando ou intensificando) – pode simplificar o regime eliminando
sulfonilureias ou outros agentes orais relativamente fracos, como inibidores de DPP-4.

● Dois agentes orais e um agonista do receptor de GLP-1, mas os inibidores de DPP-4 e

os agonistas do receptor de GLP-1 não devem ser combinados [ 54 ].

● Um agente oral (geralmente metformina ), insulina basal e um agonista do receptor

GLP-1.

● Muitas permutações de três agentes orais (por exemplo, metformina e sulfonilureia de

ação curta mais inibidor de SGLT2 ou inibidor de DPP-4); muitas outras combinações
são possíveis, mas, novamente, os inibidores de DPP-4 e os agonistas do receptor de
GLP-1 não devem ser combinados [ 54 ]).

Embora as diretrizes sugiram a combinação de inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor

de GLP-1 [ 1 ], raramente o fazemos devido à ausência de dados que mostrem benefícios
cardiovasculares e renais aditivos e aumento da carga do paciente (custo, polifarmácia,
efeitos adversos). No entanto, combinamos os medicamentos se houver fortes indicações
para cada classe (por exemplo, um paciente com diabetes tipo 2, obesidade, A1C > 9% e
albuminúria gravemente elevada).

A escolha da terapia adicional deve ser individualizada, conforme discutido acima para
pacientes com falha da monoterapia, com base na eficácia, alvo glicêmico, risco de
hipoglicemia, comorbidades subjacentes do paciente, impacto no peso, efeitos colaterais e
custo. (Consulte 'Falha da monoterapia' acima.)

● Para a maioria dos pacientes que não atingem a meta de A1C com o tratamento inicial
combinado, sugerimos iniciar ou intensificar a terapia com insulina ou iniciar um
agonista do receptor de GLP-1 (consulte “Início e intensificação da insulina” abaixo). Em
pacientes em uso de sulfonilureias e metformina que estão iniciando a terapia com
insulina, as sulfonilureias são geralmente descontinuadas, enquanto a metformina é
mantida. Em pacientes em uso de inibidor de DPP-4 que estão iniciando um agonista
do receptor de GLP-1, o inibidor de DPP-4 deve ser descontinuado.

● Para pacientes apropriados com comorbidades cardiovasculares e renais, um agonista

do receptor de GLP-1 ou um inibidor de SGLT2 deve ser adicionado ao regime. As
necessidades de dose de insulina podem diminuir vertiginosamente com a adição
desses medicamentos, exigindo educação do paciente e acompanhamento próximo
com ajuste da dose de insulina em curto prazo para reduzir o risco de hipoglicemia.
(Consulte "Terapias à base de peptídeo 1 semelhante ao glucagon para o tratamento
do diabetes mellitus tipo 2", seção "Efeitos cardiovasculares" e "Inibidores do
 cotransportador 2 de glicose e sódio para o tratamento da hiperglicemia no diabetes
mellitus tipo 2", seção em 'Efeitos cardiovasculares' .)

Em uma meta-análise de estudos randomizados avaliando a adição de um terceiro agente

em pacientes inadequadamente tratados com dois agentes (predominantemente
metformina e uma sulfonilureia ou metformina e uma tiazolidinediona), as combinações de
agentes triplos reduziram a A1C em maior extensão do que dois agentes [ 55 ]. Em ensaios
com duração de 52 a 54 semanas, a adição de tiazolidinedionas, agonistas do receptor de
GLP-1 ou inibidores de SGLT2 à metformina e sulfonilureia reduziu a A1C de forma
semelhante. No entanto, esses estudos não compararam diretamente os agentes de terceira
linha entre si.

Para pacientes que não são bem tratados com dois agentes orais, mudar para insulina pode
ser mais barato do que adicionar um terceiro agente oral ou injetável, dependendo de qual
insulina e qual terceiro agente oral ou injetável é selecionado.

Iniciação e intensificação da insulina  –  Se foi tomada a decisão de adicionar insulina à

terapia hipoglicemiante oral em pacientes com diabetes tipo 2, uma dose única diária de
insulina NPH ou detemir administrada na hora de dormir ou insulina glargina ou degludec
administrada pela manhã ou na hora de dormir é um regime inicial razoável [ 1 ]. A
metformina , os agonistas do receptor de GLP-1, os inibidores de DPP-4 e os inibidores de
SGLT2 podem ser continuados quando a insulina é adicionada, enquanto as sulfonilureias e
a pioglitazona são geralmente descontinuadas devido à eficácia reduzida em comparação
com outras combinações e aos efeitos adversos .]. Os pacientes devem medir a glicose no
sangue em horários apropriados, e geralmente uma a duas vezes por dia, dependendo da
insulina usada e do horário de administração. Por exemplo, se o NPH na hora de dormir for
usado, ele deve ser ajustado com base nos níveis de glicose em jejum. Automonitoramento
mais frequente deve ser implementado durante o ajuste da dose de insulina e quando
mudanças nas atividades diárias (viagens, mudanças na dieta ou padrão de exercícios) ou
doença aguda tornam necessários ajustes de insulina. A dose de insulina basal ou de ação
prolongada pode ser ajustada a cada três a quatro dias até que as metas de glicemia de
jejum sejam alcançadas. Uma vez que o regime de insulina esteja estável, o monitoramento
menos frequente da glicose pode ser suficiente. (Consulte "Terapia com insulina no diabetes
mellitus tipo 2", seção sobre 'Dose de titulação' .)

Para pacientes que continuam a ter um controle glicêmico ruim com insulina basal após a
titulação, os padrões de dieta e exercício devem ser revisados. Os próximos passos
potenciais incluem adicionar insulina de ação rápida antes da maior refeição e depois duas
ou três refeições (se necessário), adicionar um agonista do receptor GLP-1 ou mudar para
insulina pré-misturada duas vezes ao dia ( figura 4 ). Estão disponíveis várias
combinações pré-misturadas de insulina basal e prandial ou insulina basal e um agonista do
receptor de GLP-1. (Consulte "Terapia com insulina no diabetes mellitus tipo 2", seção
'Projetando um regime de insulina' e "Princípios gerais da terapia com insulina no diabetes
mellitus" e "Terapias à base de peptídeo 1 semelhante ao glucagon para o tratamento do
diabetes mellitus tipo 2" .

O uso de um regime intensivo de insulina com múltiplas injeções diárias (MDI; semelhante
ao usado no diabetes tipo 1) pode ser necessário no diabetes tipo 2 com deficiência de
insulina. Pacientes com diabetes tipo 2 em uso de MDI ou com deficiência de insulina podem
se beneficiar de dispositivos usados ​mais comumente no diabetes tipo 1, como bombas de
insulina ou monitores contínuos de glicose. (Consulte "Infusão subcutânea contínua de
insulina (bomba de insulina)" e "Monitoramento de glicose no manejo de adultos não
grávidas com diabetes mellitus", seção sobre 'sistemas CGM' .)

O MDI resulta em concentrações séricas de insulina mais altas e melhor controle glicêmico
do que o obtido com um medicamento oral ou terapia com insulina basal isoladamente [ 7 ].
O MDI no diabetes tipo 2 pode exigir grandes doses de insulina para superar a resistência à
insulina e pode estar associado a um ganho de peso substancial (média de 8,7 kg em um
estudo) [ 25 ]. Pacientes com diabetes tipo 2 com obesidade generalizada ou com sobrepeso
central, muitas vezes com doença hepática gordurosa não alcoólica, frequentemente
necessitam de doses de insulina na faixa de 65 a 100 unidades por dia ou muito mais.
Embora a dose diária total de insulina possa ser alta, a dose de insulina por quilograma é
menos notável. Altas necessidades diárias de insulina podem levar à consideração do uso de
insulinas concentradas, como U-300 glargina ou U-500insulina normal . As formulações de
insulina concentrada fornecem insulinas mais potentes em volumes menores, o que é
menos incômodo para os pacientes e facilita a absorção de insulina melhorada. (Consulte
"Princípios gerais da terapia com insulina no diabetes mellitus", seção sobre 'Insulina regular
U-500' e "Princípios gerais da terapia com insulina no diabetes mellitus", seção sobre
'Análogos de insulina basal' .)

Embora o uso de insulinas concentradas seja frequentemente eficaz para o controle

glicêmico, o agravamento da obesidade associado a altas doses de insulina pode resultar
em aumento progressivo das necessidades de insulina. Esse fenômeno pode então levar à
reconsideração da adição de um agente poupador de insulina (por exemplo, agonista do
receptor GLP-1 ou tiazolidinediona) ou cirurgia bariátrica. (Consulte 'Cirurgia bariátrica'
abaixo e "Considerações nutricionais no diabetes mellitus tipo 2" .)

RESULTADOS CARDIOVASCULARES E OUTROS

Na década seguinte à nova orientação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA
lançada em 2008, os medicamentos aprovados para diabetes foram obrigados a ser
avaliados quanto à segurança de doenças cardiovasculares (DCV) com grandes ensaios. A
grande maioria desses estudos de segurança de DCV foi controlado por placebo e envolveu
todos ou a maioria dos pacientes com DCV pré-existente ou com alto risco cardiovascular,
representando uma minoria da população com diabetes tipo 2. Os benefícios e riscos a
longo prazo do uso de um agente em detrimento de outro na ausência de DCV
diagnosticada ou alto risco de DCV aterosclerótica (ASCVD) são menos claros. Assim, os
resultados desses estudos são mais aplicáveis ​a pacientes semelhantes à população do
estudo e não a todos os pacientes com diabetes tipo 2 [ 2,57]. O benefício cardiovascular foi
demonstrado para alguns desses medicamentos quando tomados em combinação com a
metformina , mas o benefício não foi definitivamente estabelecido em pacientes virgens de
tratamento com risco cardiovascular baixo a moderado. (Consulte 'Sem doença
cardiovascular ou renal estabelecida' acima.)

Os efeitos cardiovasculares de cada medicamento para diabetes (quando os dados estão

disponíveis) são revisados ​nos tópicos individuais. (Consulte "Metformina no tratamento de
adultos com diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Efeitos cardiovasculares' e "Sulfoniluréias
e meglitinidas no tratamento do diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Efeitos
cardiovasculares' e "Glucagon-like peptide 1 para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2",
secção "Efeitos cardiovasculares" e "Tiazolidinedionas no tratamento da diabetes mellitus
tipo 2", secção "Efeitos cardiovasculares" e "e "Inibidores do cotransportador de sódio-
glicose 2 para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus tipo 2", seção sobre
'Efeitos cardiovasculares' e "Terapia com insulina no diabetes mellitus tipo 2", seção sobre
'Efeitos cardiovasculares' .)

MEDICAMENTOS NÃO NORMALMENTE RECOMENDADOS

● Inibidores da alfa-glicosidase – Acarbose e miglitol não são medicamentos de

segunda ou terceira linha preferidos, devido à tolerância geralmente baixa devido a
efeitos colaterais gastrointestinais que não diminuem com o tempo [ 2,58 ]. Eles
podem reduzir ligeiramente os valores de A1C (0,5 a 1 ponto percentual) quando
tomados em conjunto com qualquer outra forma de terapia [ 59,60 ]. Eles agem
predominantemente diminuindo as concentrações de glicose após as refeições, mas
podem ser mal tolerados devido à flatulência e outros efeitos colaterais
gastrointestinais (GI). No entanto, se forem iniciados com uma dose baixa (25 mg antes
das refeições) e aumentados lentamente, podem ser eficazes em pessoas que seguem
dietas ricas em carboidratos. (Ver "Inibidores de alfa-glicosidase para tratamento de
diabetes mellitus" .)

● Pramlintide – Pramlintide é um análogo sintético da amilina humana que retarda o

esvaziamento gástrico, reduz os aumentos pós-prandiais nas concentrações de glicose
no sangue e melhora modestamente as concentrações de A1C em pacientes com
 diabetes tipo 1 e tipo 2 quando injetado por via subcutânea três vezes ao dia.
Pramlintide só é aprovado para uso em pacientes que também tomam insulina
prandial e, portanto, geralmente não é usado em pacientes com diabetes tipo 2.
Também tem efeitos colaterais gastrointestinais frequentes. (Consulte "Análogos de
amilina para o tratamento de diabetes mellitus" .)

● Insulina inalada – Uma forma inalada de insulina de ação rápida foi aprovada e
disponível por um curto período de tempo, mas foi descontinuada em 2007 por razões
comerciais. Em 2014, outra preparação de insulina inalada foi aprovada pela Food and
Drug Administration (FDA) dos EUA. A insulina inalada causa um aumento muito rápido
na concentração sérica de insulina (semelhante à insulina subcutânea de ação rápida e
mais rápida do que após insulina regular subcutânea ). Ele é projetado para ser usado
para gerenciar os níveis de glicose pós-prandial. A insulina inalada pode causar tosse
transitória a cada inalação e requer monitoramento pulmonar. É usado com pouca
frequência em pacientes com diabetes tipo 2. (Consulte "Terapia com insulina inalada
no diabetes mellitus" .)

● Colesevelam – O colesevelam é um sequestrante de ácidos biliares que reduz o

colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) em pacientes com
hipercolesterolemia primária (consulte "Redução do colesterol de lipoproteínas de
baixa densidade com outros medicamentos além de estatinas e inibidores de PCSK9",
seção sobre 'Sequestrantes de ácidos biliares' ) . O mecanismo de ação do colesevelam
para melhorar a glicemia é incerto [ 61 ]. Uma possibilidade é que os sequestrantes de
ácidos biliares atuem no trato GI para reduzir a absorção de glicose.

Em uma meta-análise de cinco estudos de curto prazo (16 a 26 semanas) em pacientes

com diabetes tipo 2 tratados inadequadamente com agentes orais ou insulina, a adição
de colesevelam em comparação com placebo reduziu modestamente os níveis de A1C
(diferença média de 0,5 pontos percentuais, 95 % CI -0,6 a -0,4) [ 62 ]. A meta-análise foi
limitada pelo alto ou incerto risco de viés nos ensaios individuais.

Os efeitos colaterais podem incluir constipação, náusea e dispepsia. Em contraste com

seus efeitos sobre o colesterol LDL, o colesevelam aumenta as concentrações de
triglicerídeos em aproximadamente 20% [ 63,64 ]. As implicações clínicas deste
aumento são desconhecidas. (Consulte "Classificação de lipoproteínas, metabolismo e
papel na aterosclerose", seção sobre 'Apolipoproteína C-III' .)

Dada a modesta eficácia na redução da glicose, as despesas e a experiência clínica

limitada, normalmente não recomendamos o colesevelam para melhorar o controle
glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2.
 ● Bromocriptina – A bromocriptina é um agonista da dopamina derivado do ergot que
tem sido usado por mais de duas décadas para o tratamento da hiperprolactinemia e
da doença de Parkinson. (Consulte "Management of hyperprolactinemia", seção sobre
'Visão geral dos agonistas dopaminérgicos' .)

Uma formulação de liberação rápida de bromocriptina foi aprovada pelo FDA para o
tratamento de diabetes mellitus tipo 2 [ 65 ]. Em ensaios clínicos de curto prazo em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a bromocriptina (até 4,8 mg por dia) como
monoterapia ou como terapia adjuvante às sulfonilureias foi minimamente eficaz na
redução da A1C em comparação com placebo (diferença média de 0,4 a 0,5 pontos
percentuais) [ 65 ,66 ]. Os efeitos colaterais comuns incluem náusea, vômito, tontura e
dor de cabeça [ 67 ]. O mecanismo de ação na redução do açúcar no sangue é
desconhecido.

Dado seu efeito modesto de redução da glicose, efeitos colaterais gastrointestinais

muito frequentes e a disponibilidade de medicamentos mais eficazes, não
recomendamos a bromocriptina para o tratamento do diabetes tipo 2.

CIRURGIA BARIATRICA

Procedimentos cirúrgicos bariátricos em pacientes com diabetes tipo 2 e obesidade que

resultam em grande perda de peso sustentada demonstraram levar à remissão do diabetes
em uma fração substancial dos pacientes. O tratamento cirúrgico da obesidade é uma opção
para tratar o diabetes tipo 2 em candidatos cirúrgicos apropriados com [ 68,69 ]:

● Índice de massa corporal (IMC) ≥40 kg/m 2 (IMC ≥37,5 kg/m 2 em americanos asiáticos)
● IMC 35 a 39,9 kg/m 2 (IMC 32,5 a 37,4 kg/m 2 em asiáticos americanos) quando a
hiperglicemia é inadequadamente controlada por medidas de estilo de vida e terapia
médica ideal

O tratamento cirúrgico também foi endossado em pacientes com diabetes tipo 2 com IMC
de 30 a 34,9 kg/m 2 se a hiperglicemia for inadequadamente controlada apesar do
tratamento ideal com medicamentos, especialmente se outras comorbidades relacionadas à
obesidade estiverem presentes. (Consulte "Manejo inicial da hiperglicemia em adultos com
diabetes mellitus tipo 2", seção sobre 'Educação em diabetes' e "Cirurgia bariátrica para
manejo da obesidade: indicações e preparação pré-operatória", seção sobre 'Indicações' .)

Há um número crescente de ensaios não cegos comparando a cirurgia bariátrica com a

terapia médica para o tratamento do diabetes tipo 2 (consulte "Resultados da cirurgia
bariátrica", seção sobre 'Diabetes mellitus' ). Em uma meta-análise de estudos comparando
cirurgia bariátrica com tratamentos médicos/estilo de vida para diabetes tipo 2, a cirurgia
reduziu o peso e melhorou a glicemia de forma mais eficaz do que intervenções
médicas/estilo de vida (redução média de A1C 2 versus 0,5 pontos percentuais para terapia
convencional) [ 68]. Em um estudo observacional prospectivo de 316 pacientes com diabetes
tipo 2, participando anteriormente de um estudo de cirurgia versus terapia médica/estilo de
vida, a remissão do diabetes (A1C ≤6,5 por cento por três meses sem medicação) em três
anos foi alcançada em 37,5 e 2,6 por cento dos pacientes, respectivamente [ 70 ].

Embora os dados observacionais sugiram melhora nos resultados micro e macrovasculares [

71-73 ], não há estudos de longa duração e de alta qualidade (ensaios randomizados) sobre
a melhora das complicações micro e macrovasculares. Além disso, há recaída do diabetes ao
longo do tempo, com 35 a 50 por cento dos pacientes que inicialmente alcançaram a
remissão do diabetes experimentando uma recorrência [ 69,74 ]. A remissão do diabetes é
geralmente definida como um retorno às medidas "normais" do metabolismo da glicose
(A1C <6,5 por cento e glicemia de jejum <100 mg/dL [5,6 mmol/L]) sem medicação para
baixar a glicose por pelo menos um ano [ 75]. No entanto, a cirurgia bariátrica melhora a
glicemia substancialmente e significativamente mais do que a terapia medicamentosa, e a
maioria dos pacientes apresenta melhora substancial no controle glicêmico por pelo menos
5 a 15 anos após a cirurgia.

Apesar desses resultados metabólicos impressionantes, permanecem preocupações sobre

complicações pós-operatórias agudas, incluindo a necessidade de reoperações e
reinternações e eventos adversos raros, mas potencialmente graves; as taxas de sucesso a
longo prazo na manutenção da perda de peso [ 68,76,77 ]; e a reprodutibilidade dos
resultados em pacientes com história extensa de diabetes ou com diferentes equipes
cirúrgicas [ 78 ]. Algum reganho de peso é típico dentro de dois a três anos de
procedimentos bariátricos, e diferentes procedimentos bariátricos resultam em diferentes
níveis de perda de peso e reduções correspondentes na glicemia. Os procedimentos de
cirurgia bariátrica são revisados ​em detalhes em outros lugares. (Consulte "Procedimentos
bariátricos para o manejo da obesidade grave: descrições" e "Cirurgia bariátrica para
manejo da obesidade: indicações e preparo pré-operatório" e "Operações bariátricas:
morbidade e mortalidade precoces (menos de 30 dias)" .)

LINKS DE DIRETRIZES DA SOCIEDADE

Links para diretrizes patrocinadas pela sociedade e pelo governo de países e regiões
selecionados ao redor do mundo são fornecidos separadamente. (Consulte "Links de
diretrizes da sociedade: Diabetes mellitus em adultos" e "Links de diretrizes da sociedade:
Diabetes mellitus em crianças" .)
INFORMAÇÕES PARA PACIENTES

O UpToDate oferece dois tipos de materiais de educação do paciente, "O básico" e "Além do
básico". As peças de educação básica do paciente são escritas em linguagem simples, no
nível de leitura de 5ª a 6ª série, e respondem a quatro ou cinco perguntas-chave que um
paciente pode ter sobre uma determinada condição. Esses artigos são melhores para
pacientes que desejam uma visão geral e que preferem materiais curtos e fáceis de ler. Além
do básico, as peças de educação do paciente são mais longas, mais sofisticadas e mais
detalhadas. Esses artigos são escritos no nível de leitura do 10º ao 12º ano e são melhores
para pacientes que desejam informações detalhadas e se sentem à vontade com alguns
jargões
médicos .

Aqui estão os artigos de educação do paciente que são relevantes para este tópico.
Recomendamos que você imprima ou envie por e-mail esses tópicos para seus pacientes.
(Você também pode localizar artigos de educação do paciente sobre vários assuntos
pesquisando "informações do paciente" e as palavras-chave de interesse.)

● Tópicos básicos (consulte "Educação do paciente: diabetes tipo 2 (o básico)" e

"Educação do paciente: tratamento para diabetes tipo 2 (o básico)" )

● Tópicos além do básico (consulte "Educação do paciente: Diabetes tipo 2: visão geral
(além do básico)" e "Educação do paciente: diabetes tipo 2: tratamento (além do
básico)" e "Educação do paciente: monitoramento da glicose no sangue em diabetes
(além do Básico)" e "Educação do paciente: prevenindo complicações do diabetes (além
do básico)" )

RESUMO E RECOMENDAÇÕES

● Indicação para um segundo agente – Para a maioria dos pacientes, recomendamos

um segundo medicamento quando a meta de tratamento glicêmico individualizado
não for alcançada com metformina mais intervenção no estilo de vida ( Grau 1B ). Esta
decisão é baseada nos resultados do ensaio de hemoglobina glicada (A1C) ( calculadora
1 ) normalmente realizado a cada três a seis meses após a terapia inicial. Após uma
resposta inicial bem-sucedida à intervenção no estilo de vida e à terapia oral, a maioria
dos pacientes não mantém os níveis alvo de A1C durante os três a cinco anos
subsequentes. (Consulte 'Indicações para um segundo agente' acima.)

Falha da monoterapia – Para pacientes que não atingem sua meta de glicemia na
terapia oral inicial, muitas classes de medicamentos estão disponíveis que podem ser
usadas com metformina . As opções incluem agonistas do receptor do peptídeo 1
 semelhante ao glucagon (GLP-1), inibidores do cotransportador sódio-glicose 2
(SGLT2), sulfonilureias de ação curta (por exemplo, glipizida , glimepirida ), repaglinida
(se a sulfonilureia não for escolhida como terapia inicial), insulina, inibidores da
dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e pioglitazona ( figura 1 e tabela 2). Para pacientes
com hiperglicemia persistente enquanto tomam uma dose máxima tolerada de
metformina, a escolha de um segundo medicamento deve ser individualizada com
base na eficácia, risco de hipoglicemia, comorbidades do paciente, impacto no peso,
efeitos colaterais e custo. (Consulte 'Falha da monoterapia' acima.)

● A1C > 9 por cento – Para pacientes com A1C > 9 por cento (74,9 mmol/mol), sugerimos
adicionar insulina ou um agonista do receptor GLP-1 ( Grau 2B ). Os agonistas do
receptor de insulina e GLP-1 demonstraram ter a melhor eficácia glicêmica (
algoritmo 1 ). (Consulte 'A1C > 9 por cento (74,9 mmol/mol) ou sintomas
persistentes de hiperglicemia' acima.)

• Sintomas catabólicos – A insulina é sempre eficaz e é preferida no diabetes

catabólico (por exemplo, poliúria, polidipsia, perda de peso) ou quando é difícil
distinguir entre diabetes tipo 1 e tipo 2.

• Doença cardiovascular existente ou alto risco de doença cardiovascular

aterosclerótica (ASCVD) – Para pacientes com ASCVD estabelecido ou alto risco de
ASCVD, agonistas específicos do receptor de GLP-1 que demonstraram benefício
cardiovascular ( liraglutide , semaglutide subcutâneo ou dulaglutide ) são
preferidos, assumindo que eles atinjam o alvo glicêmico desejado.

• Sem sintomas catabólicos ou doença ASCVD – Para pacientes sem sintomas

catabólicos ou doença cardíaca existente, o agonista do receptor GLP-1 pode ser
favorecido quando a perda de peso é importante. Efeitos colaterais gastrointestinais
(GI), contra-indicações e custo podem limitar seu uso.

● A1C ≤9 por cento – Para pacientes com A1C ≤9 por cento, a escolha de uma segunda
medicação deve ser individualizada principalmente com base na presença de
comorbidades cardiovasculares ou renais ( algoritmo 2 ). (Consulte 'Sem doença
cardiovascular ou renal estabelecida' acima.)

• Comorbidades cardiovasculares e/ou renais – Para pacientes com comorbidades

cardiovasculares e renais existentes que apresentam hiperglicemia persistente
enquanto tomam metformina , recomendamos adicionar um agonista do receptor
GLP-1 ( liraglutida , semaglutida subcutânea ou dulaglutida ) ou um inibidor de
SGLT2 ( empagliflozina , canagliflozina , dapagliflozina ) que demonstrou benefício
cardiovascular e renal ( Grau 1B ). Para selecionar um medicamento, usamos a
tomada de decisão compartilhada com foco nos efeitos benéficos e adversos dentro
 do contexto do grau de hiperglicemia, bem como das comorbidades e preferências
do paciente. algoritmo 2 ). (Consulte 'Doença cardiovascular ou renal
estabelecida' acima.)

A maioria dos pacientes nos estudos de desfechos cardiovasculares e renais

apresentava doença cardiovascular (DCV) ou doença renal diabética (DRD)
estabelecida com albuminúria gravemente aumentada e, portanto, essas são as
principais indicações para um desses medicamentos. Pacientes com alto risco de
DCV, mas sem um evento anterior, podem se beneficiar, mas os dados são menos
favoráveis. Da mesma forma, pacientes sem albuminúria severamente aumentada
têm algum benefício, mas os benefícios absolutos são maiores entre aqueles com
albuminúria severamente aumentada.

• Ausência de ASCVD, insuficiência cardíaca (IC) ou DKD – Para pacientes sem

doença cardiovascular ou renal estabelecida que apresentam hiperglicemia
persistente enquanto tomam metformina , sugerimos um agonista do receptor de
GLP-1 ou insulina basal ( Grau 2C ). Para pacientes que se opõem à terapia de
injeção e/ou que recusam ou não toleram agonistas do receptor de GLP-1 ou
insulina, outros medicamentos disponíveis também reduzem efetivamente a A1C. A
escolha de uma medicação hipoglicemiante alternativa é guiada pela eficácia,
comorbidades do paciente, preferências, efeitos colaterais e custo. ( algoritmo 2
). (Consulte 'Sem doença cardiovascular ou renal estabelecida' acima.)

● Falha do agente duplo – Para pacientes com manejo glicêmico inadequado em terapia
dupla, a escolha da terapia adicional deve ser individualizada da mesma forma que
para pacientes com falha da monoterapia com base na eficácia, risco de hipoglicemia,
comorbidades subjacentes do paciente, impacto no peso, efeitos colaterais e custo.
(Consulte 'Falha de agente duplo' acima.)

Para a maioria dos pacientes que não atingem a meta de A1C com terapia dupla inicial,
sugerimos iniciar insulina ou um agonista do receptor de GLP-1 ( Grau 2B ) (se nenhum
já tiver sido escolhido como segundo agente). Em pacientes em uso de sulfonilureias e
metformina que estão iniciando a terapia com insulina, as sulfonilureias são
geralmente reduzidas e descontinuadas, enquanto a metformina é continuada. Em
pacientes em uso de inibidores de DPP-4 que estão iniciando com agonista do receptor
de GLP-1, o inibidor de DPP-4 é descontinuado, enquanto a metformina é continuada.
(Consulte 'Falha de agente duplo' acima e 'Iniciação e intensificação de insulina' acima.)

Uma alternativa são dois agentes orais e um agonista do receptor GLP-1,

particularmente em pacientes nos quais a perda de peso ou a prevenção da
hipoglicemia é uma consideração primária. Agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores
de DPP-4 não devem ser combinados. Outra opção para pacientes próximos às metas
 glicêmicas são três agentes orais (por exemplo, metformina , sulfonilureia mais:
inibidor de DPP-4, inibidor de SGLT2 ou pioglitazona). Embora as diretrizes sugiram a
combinação de inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor de GLP-1, raramente o
fazemos, dada a ausência de dados que mostrem benefícios cardiovasculares e renais
aditivos e aumento da carga do paciente (custo, polifarmácia, efeitos adversos). No
entanto, combinamos os medicamentos se houver fortes indicações para cada classe
(por exemplo, um paciente com diabetes tipo 2, obesidade, A1C > 9% e albuminúria
gravemente elevada).

● Obesidade classe II ou III – Para pacientes selecionados com diabetes tipo 2 e

obesidade (candidatos cirúrgicos apropriados com índice de massa corporal [IMC] ≥40
kg/m 2 ou IMC 35 a 39,9 kg/m 2 quando a hiperglicemia é inadequadamente controlada
por medidas de estilo de vida e terapia médica ideal), sugerimos cirurgia bariátrica (
Grau 2B ). A cirurgia bariátrica também pode ser uma opção em pacientes com IMC
mais baixo (30 a 34,9 kg/m 2 ) quando a hiperglicemia é inadequadamente controlada
pela terapia médica ideal, especialmente quando outras comorbidades relacionadas à
obesidade estão presentes. Os pacientes que procuram a cirurgia bariátrica devem ser
aconselhados a desenvolver habilidades de enfrentamento, eliminar comportamentos
desadaptativos e compreender os riscos e benefícios da cirurgia. (Ver'Cirurgia
bariátrica' acima e "Cirurgia bariátrica para manejo da obesidade: Indicações e
preparação pré-operatória", seção sobre 'Aconselhamento pré-operatório' .)

RECONHECIMENTO

A equipe editorial do UpToDate agradece a David McCulloch, MD, que contribuiu para as
versões anteriores desta revisão de tópicos.

O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso .

Tópico 1790 Versão 88.0

GRÁFICOS

Glucose-lowering medication in type 2 diabetes: Overall approach

ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; CKD: chronic kidney disease; HF: heart failure; A1C: glycat
glucagon-like peptide 1 receptor agonist; CVD: cardiovascular disease; SGLT2i: sodium-glucose co-transp
dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; SU: sulfonylurea; HFrEF: heart failure reduced ejection fraction; LVEF: lef
cardiovascular outcomes trials; T2D: type 2 diabetes mellitus; eGFR: estimated glomerular filtration rate.

* Actioned whenever these become new clinical considerations regardless of background glucose-lower

¶ Most patients enrolled in the relevant trials were on metformin at baseline as glucose-lowering therap

Δ Proven CVD benefit means it has label indication of reducing CVD events.

◊ Low dose may be better tolerated though less well studied for CVD effects.
§ Degludec or U-100 glargine have demonstrated CVD safety.

¥ Choose later-generation SU to lower risk of hypoglycemia; glimepiride has shown similar CV safety to D

‡ Be aware that SGLT2i labeling varies by region and individual agent with regard to indicated level of eG

† Empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin have shown reduction in HF and to reduce CKD progress
outcome data. Dapagliflozin and empagliflozin have primary HF outcome data.

** Proven benefit means it has label indication of reducing HF in this population.

¶¶ Refer to Section 11: Microvascular Complications and Foot Care[1] .

ΔΔ Degludec/glargine U-300 < glargine U-100 / detemir < NPH insulin.

◊◊ Semaglutide > liraglutide > dulaglutide > exenatide > lixisenatide.

§§ If no specific comorbidities (ie, no established CVD, low risk of hypoglycemia, and lower priority to avo

¥¥ Consider country- and region-specific cost of drugs. In some countries, TZDs are relatively more expe

References:
1. American Diabetes Association. 11. Microvascular Complications and Foot Care: Standards of Medical Care in Diabetes - 20

From: American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabete
Copyright and all rights reserved. Material from this publication has been used with the permission of American Diabetes Associa

Graphic 111617 Version 5.0

Glycemic control in type 2 diabetes

Controle glicêmico, estimado a partir do valor mediano de

hemoglobina A1C, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 no
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) que foram
aleatoriamente designados para receber terapia intensiva com
sulfonilureia ou insulina ou tratamento convencional com dieta;
drogas foram adicionadas se houvesse sintomas de hiperglicemia ou
se a concentração de glicose no sangue em jejum fosse superior a 270
mg/dL (15 mmol/L). Os valores de A1C foram menores no grupo de
terapia intensiva, mas aumentaram em ambos os grupos ao longo do
tempo. Os círculos representam os dados de todos os pacientes,
enquanto as linhas representam os dados dos pacientes
acompanhados por 10 anos.

A1C: HbA1c, hemoglobina glicada.

Dados de: Controle intensivo da glicemia com sulfonilureias ou insulina em

comparação com o tratamento convencional e risco de complicações em pacientes
com diabetes tipo 2 (UKPDS 33). Grupo de Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino
Unido (UKPDS). Lancet 1998; 352:837.

Gráfico 81706 Versão 4.0

Medicamentos que podem prejudicar a tolerância à glicose ou causar
diabetes mellitus evidente

Categoria Agentes Mecanismo*

Anti-infecciosos

Fluoroquinolonas Gatifloxacina ¶ (não disponível Secreção alterada de insulina.

nos Estados Unidos), A associação com
moxifloxacina moxifloxacino é rara.

antirretrovirais para HIV Inibidores de protease Aumento da resistência

Inibidores nucleosídeos da periférica à insulina. Parte da

transcriptase reversa (NRTIs) síndrome metabólica

associada aos antirretrovirais.

Outros anti-infecciosos Pentamidina Função alterada das células

beta pancreáticas. Após o
efeito hipoglicemiante inicial,
pode ocorrer a destruição das
células beta.

Antipsicóticos

Primeira geração Clorpromazina ¶ , Mecanismo não estabelecido.

perfenazina, outras Parece envolver aumento da
fenotiazinas resistência à insulina e
diminuição da secreção de
insulina.

Segunda geração Clozapina ¶ , iloperidona, Mecanismo não estabelecido.

olanzapina ¶ , paliperidona, Parece envolver aumento da
quetiapina, risperidona resistência à insulina e
diminuição da secreção de
insulina.

Cardiovascular

Bloqueadores beta Atenolol, metoprolol, Diminuição da sensibilidade à

propranolol [1] insulina (efeito moderado).

O carvedilol não parece

prejudicar a tolerância à
glicose.

Consulte o tópico do UpToDate

sobre tratamento da
hipertensão em pacientes com
diabetes mellitus.

Hipolipemiante Niacina (ácido nicotínico) ¶ , Niacin – Altered hepatic

estatinas glucose metabolism, probably
 greater with extended-release
form.

Statins – Evidence of impaired

glucose tolerance due to
statins is conflicting, and
overall risk appears low.

Thiazide diuretics Hydrochlorothiazide, Reduced total-body

chlorthalidone, chlorothiazide, potassium, decreased insulin
indapamide secretion, and increased
insulin resistance[2] .

Infrequent with low dosages

(ie, hydrochlorothiazide ≤25
mg or equivalent).

Potassium supplementation
may decrease thiazide-
associated glucose
intolerance.

Vasodilators Diazoxide Reduced insulin secretion and

sensitivity, increased hepatic
glucose production.

Vasopressors Epinephrine¶ , Activation of glycogenolysis,

norepinephrine[3] increased hepatic
gluconeogenesis, stimulation
of glucagon and cortisol,
inhibition of insulin secretion.

Gonadotropin-releasing Class effect in males receiving Refer to UpToDate topic on

hormone agonists androgen deprivation therapy side effects of androgen
for metastatic prostate cancer deprivation therapy.

Glucocorticoids, systemic* Class effect Multifactorial, including

increased hepatic glucose
NOTE: Glucocorticoids are a
production, increased insulin
particularly common cause
resistance, increased
of clinically significant drug-
expression of peroxisome
induced hyperglycemia
proliferator activated gamma
receptors (PPAR-gamma).

Refer to UpToDate topic on

major side effects of systemic
glucocorticoids.

Hormones, growth Somatropin, tesamorelin Increased counterregulatory

responses.

Refer to UpToDate topics on

treatment of growth hormone
deficiency and treatment of
HIV-associated lipodystrophy.
 Immune checkpoint inhibitors

Programmed cell death Nivolumab, pemprolizumab, PD-1 and PD-L1 inhibitors

receptor 1 (PD-1) inhibitors
Programmed cell death
ligand 1 (PD-L1) inhibitors
Cytotoxic T-lymphocyte
associated protein 4 (CTLA-
4) inhibitors
cemiplimab overcome immune
suppression of cytotoxic T cells
Atezolizumab, avelumab, in the tumor milieu; CTLA-4
durvalumab inhibitors overcome immune
suppression of cytotoxic T cells
in secondary lymphoid tissues.
Iipilimumab, tremelimumab Immune checkpoint inhibitors
promote activation of cytotoxic
T cells that act "off target" to
attack and destroy islet cells.

Immunosuppressants Cyclosporine (cyclosporin), Decreased insulin synthesis

sirolimus, tacrolimus and release.

Refer to UpToDate topic on

new-onset diabetes after
transplant in renal transplant
recipients.

* Degree or incidence of hyperglycemia is generally related to dose.

¶ Among agents listed, these have been more frequently associated with hyperglycemia and/or
diabetes mellitus.

Data from:
1. Sarafidis PA, Bakris GL. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control.
QJM 2006; 99:431.
2. Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA 2001; 286:1945.
3. Thomas Z, Bandali F, McCowen K, Malhotra A. Drug-induced endocrine disorders in the intensive care unit. Crit
Care Med 2010; 38:S219.

Graphic 67257 Version 13.0

Summary of glucose-lowering interventions

Expected
decrease in A1C
Intervention Advantages Disadvantages
with
monotherapy (%)

Initial therapy

Lifestyle change to 1.0 to 2.0 Broad benefits Insufficient for most

decrease weight within first year owing
and increase to inadequate weight
activity loss and weight
regain

Metformin 1.0 to 2.0 Weight neutral GI side effects,

contraindicated with
renal insufficiency
(eGFR <30
mL/min/1.73 m2 )*

Additional therapy¶

Insulin (usually 1.5 to 3.5 No dose limit, rapidly 1 to 4 injections daily,

with a single daily effective, improved monitoring, weight
injection of lipid profile gain, hypoglycemia,
intermediate- or analogs are expensive
long-acting insulin
initially)

Sulfonylurea 1.0 to 2.0 Rapidly effective Weight gain,

(shorter-acting hypoglycemia
agents preferred) (especially with
glibenclamide or
chlorpropamide)

GLP-1 receptor 0.5 to 1.5 Weight loss, reduction Requires injection,

agonist (daily to in major adverse frequent GI side
weekly injections) cardiovascular events effects, expensive
(liraglutide,
semaglutide,
dulaglutide) in
patients with
established CVD and
potentially for those
at high risk for CVD

Thiazolidinedione 0.5 to 1.4 Improved lipid profile Fluid retention, HF,

(pioglitazone), weight gain, bone
potential decrease in fractures, potential
MI (pioglitazone) increase in MI
(rosiglitazone) and
 bladder cancer
(pioglitazone)

Glinide 0.5 to 1.5Δ Rapidly effective Weight gain, 3

times/day dosing,
hypoglycemia

SGLT2 inhibitor 0.5 to 0.7 Weight loss, reduction Vulvovaginal

in systolic blood candidiasis, urinary
pressure, reduced tract infections, bone
cardiovascular fractures, lower limb
mortality in patients amputations, DKA
with established CVD,
improved renal
outcomes in patients
with nephropathy

DPP-4 inhibitor 0.5 to 0.8 Weight neutral Possible increased

risk of HF with
saxagliptin, expensive

Alpha-glucosidase 0.5 to 0.8 Weight neutral Frequent GI side

inhibitor effects, 3 times/day
dosing

Pramlintide 0.5 to 1.0 Weight loss 3 injections daily,

frequent GI side
effects, long-term
safety not established,
expensive

A1C: glycated hemoglobin; GI: gastrointestinal; eGFR: estimated glomerular filtration rate; GLP-1:
glucagon-like peptide-1; CVD: cardiovascular disease; MI: myocardial infarction; HF: heart failure;
SGLT: sodium-glucose co-transporter 2; DKA: diabetic ketoacidosis; DPP-4: dipeptidyl peptidase 4.

* Initiation is contraindicated with eGFR <30 mL/min/1.73 m2 and not recommended with eGFR
30 to 45 mL/min/1.73 m2 .

¶ The order of listing of additional therapies does not indicate a preferred order of selection. The
choice of additional therapy should be based on criteria discussed in the UpToDate topics on the
management of hyperglycemia in diabetes mellitus.

Δ Repaglinide is more effective in lowering A1C than nateglinide.

Modified with permission from: Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type
2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement of the American
Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32:193-203. Copyright
© 2009 American Diabetes Association.

Graphic 56876 Version 17.0

Choosing a second diabetes agent: Adults with type 2
diabetes taking metformin with A1C >9% and eGFR >15
mL/min/1.73 m2 *

A1C: glycated hemoglobin (hemoglobin A1C); eGFR: estimated glomerular

filtration rate; GLP-1 RA: glucagon-like peptide 1 receptor agonist; MEN:
multiple endocrine neoplasia; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease;
GI: gastrointestinal; SGLT2: sodium-glucose co-transporter 2; GAD: glutamic
acid decarboxylase; IA-2: tyrosine phosphatase 2.

* Insulin or a GLP-1 RA are the suggested second-line medications as they

have been shown to have the best glycemic efficacy. We do not typically use
an SGLT2 inhibitor in this setting, due to inferior glycemic efficacy and the
potential for increasing symptoms from polyuria.

¶ When the diagnosis of type 1 or type 2 diabetes is uncertain, obtain islet

autoantibodies (eg, GAD-65, IA-2). The presence of 1 or more antibodies is
consistent with type 1 diabetes. Refer to UpToDate content related to
differentiating type 1 and type 2 diabetes.

Δ Consider possibility of undiagnosed type 1 diabetes¶ .

◊ GLP-1 RAs with evidence of cardiorenal benefit include dulaglutide,

liraglutide, and subcutaneous semaglutide. Exclude contraindications and
precautions prior to use (inset box). Refer to UpToDate content for additional
information about GLP-1 RAs.

Graphic 135209 Version 1.0

Combination insulin and oral hypoglycemic therapy

In this study, 96 patients who were inadequately controlled with a

sulfonylurea drug alone were randomly assigned to receive bedtime
intermediate-acting insulin (BI) plus either glyburide, metformin,
glyburide plus metformin, or a second injection of intermediate-
acting insulin in the morning. After 12 months, the group receiving
bedtime insulin plus metformin alone had significantly less weight
gain (panel A) and lower A1C values (panel B) than the other three
treatment groups.
BI: bedtime intermediate-acting insulin; A1C: glycated hemoglobin.

Redrawn from Yki-Järvinen H, Ryysy L, Nikkilä K, et al. Comparison of bedtime insulin

regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 1999; 130:389.

Graphic 80026 Version 4.0

Choosing GLP-1 RAs versus SGLT2i: Adults with type 2 diabetes taking metfo
with A1C above goal but ≤9% and eGFR >15 mL/min/1.73 m2

GLP1-RAs or SGLT2i are preferred in the setting of ASCVD, including HF (SGLT2i), and prevalent kidney
disease (eGFR <60 mL/min/1.73 m2 or albuminuria). Exclude contraindications and precautions prior to u
(inset box). Refer to UpToDate content for additional information about GLP-1 RAs and SGLT2i.

GLP-1 RA: glucagon-like protein 1 receptor agonist; SGLT2i: sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor; A
glycated hemoglobin (hemoglobin A1C); eGFR: estimated glomerular filtration rate; MEN: multiple endoc
neoplasia; UTI: urinary tract infection; DKA: diabetic ketoacidosis; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular
disease; CKD: chronic kidney disease; HF: heart failure.

* The eGFR threshold for use of SGLT2i is evolving. Some experts prescribe SGLT2i for patients with CKD
with an eGFR ≥20 mL/min/1.73 m2 . SGLT2i have little glycemic efficacy with eGFRs in this range, and an
alternative agent is needed to improve glycemia.

¶ GLP-1 RAs with evidence of ASCVD and CKD benefit: dulaglutide, liraglutide, and subcutaneous
semaglutide.

Δ All SGLT2i have shown evidence of benefit for HF and CKD. SGLT2i have decreasing glycemic efficacy as
eGFR declines, particularly with eGFR <45 mL/min/1.73 m2 , and in this setting, an additional agent may b
necessary to achieve glycemic goals.

◊ SGLT2i with evidence of ASCVD benefit: canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin.

Graphic 135210 Version 2.0

Combination injectable therapy for type 2 diabetes mellitus

FBG: fasting blood glucose; A1C: glycated hemoglobin; SMBG: self-monitoring of blood glucose;
GLP-1 RA: glucagon-like peptide-1 receptor agonist.

De: Associação Americana de Diabetes. 8. Abordagens farmacológicas para o tratamento glicêmico: Padrões de
Cuidados Médicos em Diabetes – 2018. Diabetes Care 2018; 41:S73. American Diabetes Association, 2018. Direitos
autorais e todos os direitos reservados. O material desta publicação foi usado com a permissão da American Diabetes
Association.

Gráfico 118049 Versão 1.0

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