1

Caso Clínico:

IDENTIFICAÇÃO: NPS, 56 anos, masculino, branco, casado, advogadov

HDA: Primeira vez no consultório, encaminhado do Cardiologista por alteração
da função renal
QUEIXAS: Nenhuma
AP:
-DM tipo 2 há 8 anos. Nega Retinopatia e Neuropatia
-HAS há 12 anos
-DLP
-Ex-tabagista (Cessou hábito há 12 anos, carga de 25 anos. maço)
-DAC. IAM há 5 anos. Submetido a cineangiocoronariografia e angioplastia com 2
stents em ADA e ACD
-IC FE 39%. Internação há 7 meses por IC descompensada perfil B (1 internação no
último ano)

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Caso Clínico:
MEDICAMENTOS EM USO: Losartan 100mg/dia, Metoprolol 100mg/dia,
Espironolactona 25mg/dia, Furosemida 40 mg de manhã e 20mg a tarde (Dose da
tarde introduzida há 1 mês devido a K sérico 5,5), Atorvastatina 40mg/dia,
Metformina 1500mg/dia, Gliclazida 60mg 2x/dia

AO EXAME:
Vigil, corado. Sem edemas
-RCR em 2T, TEC < 2seg, PA: 120X70mmHg, FC 66 bpm
-Eupneico, MV presentes, sem RA
-Abdome sem alterações

EXAMES LABORATORIAIS:
Hb 13,1 g/dL.
HbA1C: 6,4%. Nega episódios de hipoglicemias (<70)
LDL: 66 mg/dL

Creat:2,01 mg/dL (Exames prévios últimos 2 anos: 1,85 - 2,08 - 1,97)

TFGe: 36ml/min/1,73m² (CKD-EPI)
U: 62 mg/dL; K:5,1 mmol/L; Na:141 mmol/L.
Urina tipo 1: ptn +; leuco 3000; hem 1000

3
A/C: 440 mg/g
PERGUNTA 1: Em relação ao tratamento do diabetes,
esse paciente está no alvo terapêutico de controle
glicêmico?
Resposta: Sim. A HbA1C é o parâmetro de escolha para monitorização do con-
trole glicêmico. É confiável nesse caso (não há anemia, DRC 3B sem uso de agen-
tes estimuladores da eritropoiese). Embora esteja com valor < 6,5%, o paciente
não tem apresentado episódios de hipoglicemia, tem elevada expectativa de vida,
comorbidades bem controladas e capacidade de reconhecer e reverter episódios
de hipoglicemia. Apenas precisamos reforçar o cuidado nesse caso devido ao uso
de sulfonilureia (risco de hipoglicemia) e beta-bloqueadores (podem mascarar os
sintomas de hipoglicemia).

4
Justificativa: A avaliação do controle glicêmico pode ser feita por meio da
mensuração da hemoglobina glicada (HbA1C) ou pela glicemia capilar, sendo a
HbA1C o parâmetro utilizado pelos grandes ensaios clínicos e apresenta forte valor
preditivo para as complicações do diabetes.

A HbA1AC é, portanto, a principal ferramenta para avaliação do controle

glicêmico em pacientes já diagnosticados portadores de DM. O KDIGO 2020
recomenda o uso da HbA1C para pacientes com DM e DRC (1C). Estudos
mostram que a HbA1C tem acurácia mantida nos pacientes com DRC e TFG
acima de 30ml/min/1,73m2. Nas fases mais avançadas da DRC é necessá-
ria cautela e avaliação combinada com glicemia capilar.

5
O valor de HbA1C se correlaciona com a glicemia dos últimos 3 meses. Deve ser
dosada ao menos semestralmente em pacientes estáveis, e para aqueles em
ajuste de medicamentos ao menos trimestralmente.
Entretanto, algumas situações que reduzem a meia-vida das hemácias podem
levar a discrepâncias entre a HbA1C e os valores de glicemia, tais como anemias
hemolíticas, transfusão sanguínea recente, DRC e uso de agentes estimuladores
da eritropoiese. Além disso, é importante saber qual método laboratorial é utiliza-
do para determinação da HbA1C, uma vez que a eletroforese em gel ágar superes-
tima a dosagem da HbA1C na presença de valores elevados de ureia.
O uso da glicemia capilar tem papel relevante principalmente quando há frequen-
tes oscilações da glicemia, maior risco de hipoglicemia, nos pacientes em uso de
insulina e nas situações em que a HbA1C é menos confiável.

6
 Causas de inacurácia na dosagem da HbA1C na DRC

Aumento da HbA1C Redução da HbA1C

Anemia
Transfusão Sanguínea
Acidose Metabólica
Agentes estimuladores da eritropoiese
Suplementação de ferro

Alvo de HbA1C

KDIGO 2020: faixa ideal que varia de < 6,5% até < 8,0%, determinando o
melhor alvo conforme características individuais de cada paciente (1C).

ADA 2021: para a maioria dos adultos < 7,0% sem hipoglicemia. Em alguns
casos, desde que haja segurança, é aceitável alvos terapêuticos inferiores
a 7,0%. Para pacientes com baixa expectativa de vida, ou nos quais o
controle mais intensivo pode ser mais prejudicial do que benéfico,
tolera-se um alvo menos intensivo (< 8,0%).

7
< 6,5% HbA1C <8,0%
DRC E1 Estágio DRC DRC E5
Ausentes/Poucas Complicações Macrovasculares Presentes/Graves
Poucas Comorbidades Muitas
Longa Expectativa de Vida Curta
Elevada Capacidade de detecção de Hipoglicemia Baixa
Disponíveis Recursos p/ tratamento de Hipoglicemia Escassos
Baixo Risco de Hipoglicemia com o TTO Alto
Figura 1. Alvo de HbA1C

Alvo de Glicemia
Jejum: 70-130 mg/dL
Pós-prandial: < 180 mg/dL

8
PERGUNTA 2: Como você avalia o tratamento
do diabetes desse paciente em relação ao
esquema hipoglicemiante?
Resposta: Embora o esquema esteja atingindo o alvo terapêutico de contro-
le glicêmico, lembrando que nosso paciente tem DM2 + doença aterosclerótica es-
tabelecida + IC FE reduzida + DRC 3B A3, a melhor associação para ele seria metfor-
mina + inibidor de SGLT2.

Justificativa: Metformina é ainda a medicação de escolha no tratamento do

DM2. Droga amplamente disponível, com baixo custo e geralmente bem tolerada
em relação aos efeitos adversos. É efetiva para reduzir HbA1C com baixo risco de
hipoglicemia, além de ajudar no controle de peso. Estudos também mostraram re-
dução da mortalidade cardiovascular.

9
Além da intolerância gastrointestinal (efeito adverso mais frequente), devemos
estar atentos a deficiência de vitamina B12 associada a redução na sua absorção
em usuários crônicos da metformina (mais de 4 anos) e ajuste na sua dose confor-
me redução da TFG.

TFG (ml/min/1,73m²) Dose de Metformina

30-45 Metade da dose (1,0g/dia)
<30 Suspender

Os inibidores de SLGT2 (iSGLT2) são uma classe relativamente nova de hipoglice-

miantes que mostrou eficácia não somente em auxiliar no controle da glicemia,
mas também relevante impacto em reduzir desfechos cardiovasculares e renais.
Dessa forma, as principais sociedades já recomendam o seu uso como primeira
linha no tratamento adjuvante de DM2 diante dessas comorbidades.
Como os estudos não contemplaram pacientes com TFG < 25ml/min/1,73m2, não
temos evidência de segurança e eficácia para seu uso nessa população.
10
 Esquema hipoglicemiante de escolha para DM2

KDIGO 2020:
- Nós recomendamos tratar com metformina pacientes com DM2, DRC e
TFG ≥ 30ml/min/1,73m2 (1B).
- Nós recomendamos tratar com iSGLT2 pacientes com DM2, DRC e TFG ≥
30ml/min/1,73m2, independente do grau de albuminúria (1A).

ADA 2021:
- Metformina como primeira-linha de tratamento para DM2.
- Para pacientes com doença aterosclerótica manifesta: preferir associa-
ção com iSGLT2 ou análogo de GLP-1.
- Para pacientes com IC (particularmente se FE ≤ 45%) ou com DRC e albu-
minúria: preferir associação com iSGLT2.

11
 Atividade Física
Terapia de Dieta
estilo de vida Perda de Peso

Metformina Inibidor SGLT2

Terapia de TFGe TFGe
primeira-linha <45 <30
Diálise + TFGe Diálise
<30
Dose Suspender Suspender Suspender
Reduzida Não iniciar

GLP-1 Receptor Agonista (Preferido)

-Guiado pelas preferências
Terapia medicamentosa Inibidor
Insulina do paciente, TFGe e custo.
DPP-4
adcional, conforme
necessidade para o
Sulfonilureia TZD
controle glicêmico
Inibidor Alfa Glicosidase

Figura 2. Esquema proposto para tratamento de DM2 12

 Resumo dos principais ensaios clínicos com iSGLT2

Elegibilidade Resultado
Estudo (Ano) N Intervenção Evento Adverso
(Conforme TFG) (Desfecho 1º)

Desfecho Cardiovascular Combinado (MACE)*

Empagliflozina RR 0,86
EMPA-REG (2015) 7020 TFG ≥ 30 Infecção Genital
10 ou 25mg (0,74 - 0,99)

Canaglifozina RR 0,86 Infecção Genital,

CANVAS (2017) 10142 TFG ≥ 30 Fraturas, Amputações
100 ou 300mg (0,75 - 0,97) e Depleção Volêmica

DECLARE-TIMI 58 Dapaglifozina RR 0,93 Infecção Genital,

17160 CI Creat ≥ 60 Cetoacidose, LRA
(2018) 10mg (0,84 - 1,03)

Desfecho Renal**

Canaglifozina TFG 30-90 RR 0,70 Infecção Genital,

CREDENCE (2019) 4401 Cetoacidose
100mg A/C 300-5000MG (0,59 - 0,82)

DAPA-CKD Dapaglifozina TFG 25 - 75 RR 0,61 Depleção Volêmica

4304
(2020)*** 10mg A/C 200-5000MG (0,51 - 0,72)

Desfecho Insuficiência Cardíaca

DAPA-HF Dapaglifozina RR 0,74

4744 TFG ≥ 30 ---
(2019)**** 10mg (0,65 - 0,85)

13
Observações:
* Embora os primeiros estudos tenham sido desenhados para avaliar des-
fecho cardiovascular composto, na análise dos desfechos secundários
destacava o impacto do iSGLT2 em reduzir hospitalizações por IC e pro-
gressão da DRC.
** Desfecho primário: entrar em terapia renal substitutiva ou progredir
DRC (CREDENCE: dobrar creatinina; DAPA-CKD: queda ≥ 50% da TFG) ou
morte de causa renal ou cardiovascular.
*** DAPA-CKD: incluiu 32,5% dos pacientes sem DM. Excluiu DRC por Lúpus
Eritematoso Sistêmico, Vasculite, Glomerulopatias em uso de imunossu-
pressores nos últimos 6 meses e Doença Renal Policística Autossômica
Dominante.
**** DAPA-HF: incluiu pacientes com IC com FE ≤ 40%, CF NYHA II, III ou IV
e NT-BNP elevado.

14
PERGUNTA 3: Há alguma contraindicação ao uso do
iSGLT2? No momento da sua introdução, quais são os
cuidados e orientações que devem ser adotados?
Resposta: Não há contraindicação para o uso nesse paciente. Contudo,
alguns ajustes na prescrição podem ser realizados para minimizarmos efeitos ad-
versos. Como o paciente apresenta-se euvolêmico (em uso de diurético com dose
aumentada recentemente por hipercalemia) e normotenso, considerando o
efeito natriurético e potencial risco de depleção volêmica do iSGLT2, sugerimos
início do iSGLT2 em menor dose aprovada e redução da dose da furosemida, orien-
tando peso diário e sinais/sintomas de retenção hidrossalina e hipotensão.

15
Quanto ao controle glicêmico, embora saibamos que o risco de hipoglicemia com
o uso do iSGLT2 seja baixo, como nosso paciente vem em uso de sulfonilureia e
apresenta já HbA1C abaixo do menor alvo terapêutico (< 6,5%), sugerimos suspen-
são da gliclazida.
Sugerimos retorno ambulatorial em 2-4 semanas para reavaliação da função
renal, tolerância a medicação e efeitos adversos.

Prescrição do paciente após consulta:

iSGLT2 -> Empagliflozina 10mg, Canagliflozina 100mg ou Dapagliflozina 10mg.

+
Metformina 1500mg/dia. (Suspensão da gliclazida).
+
Furosemida 40mg/dia, Atorvastatina 40mg/dia, Losartan 100mg/dia,
Metoprolol 100mg/dia, Espironolactona 25mg/dia.

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 Orientações gerais para o paciente:

- Monitorizar peso diário em jejum.

- Monitorizar PA domiciliar. Informar ao médico se PA muito baixa ou sinto-
mas de tontura, adinamia ou mal-estar.
- Monitorizar glicemia. Informar ao médico se valores < 70mg/dL.
- Evitar dieta com muito baixo teor de carboidratos ou jejuns prolongados
(devido ao risco de cetoacidose).
- Suspender a medicação nos dias em que estiver doente (sick-days), com
evidência de infecção ativa ou náuseas, vômitos, diarreia e baixa ingestão
de alimentos e/ou líquidos.
- Atentar para sintomas de infecção genitourinária (exame da região geni-
tal em busca de feridas ou hiperemia, além de sintomas de prurido, odor
forte e desconforto ao urinar).
- Cuidado com os pés. Evitar andar descalço. Usar sempre calçados fecha-
dos e confortáveis. Lavar os pés com água morna e secá-los bem (inclusi-
ve entre os dedos). Manter os pés sempre hidratados. Examinar os pés
diariamente a procura de feridas.
- Suspender 2 dias antes de uma cirurgia eletiva.

17
Justificativa: A única contraindicação para introdução do iSGLT2 ainda é a
baixa TFG. A TFG limítrofe recomendada pelas diretrizes para o início da droga é de
30ml/min/1,73m2. Contudo, é importante ressaltar que o estudo DAPA-CKD mos-
trou eficácia e segurança do uso da dapagliflozina em pacientes com TFG ≥ 25ml/-
min/1,73m2. Dessa forma, é provável que esse ponto de corte seja revisado. É fun-
damental também ressaltar que o iSGLT2 é uma classe de hipoglicemiante con-
traindicada para pacientes com DM1 devido a falta de estudos mostrando segu-
rança, e ao maior risco de cetoacidose diabética.

18
Os efeitos adversos mais importantes são infecção genital, cetoacidose e risco de de-
pleção volêmica associada à injúria renal aguda. Em apenas um dos estudos, foi evi-
denciado maior incidência de amputações de extremidades e fraturas ósseas.Diante
de pacientes com risco elevado dessas complicações (ex: infecções genituriná-
rias de repetição ou portador de úlcera de extremidades ativa) é fundamental
que seja ponderado o risco e benefício do uso do iSGLT2. A decisão será feita
caso a caso, considerando também a opinião do paciente. Uma vez decidido
introduzir a medicação, deve-se estar atento à necessidade de ajuste de drogas
anti-hipertensivas, hipoglicemiantes e diuréticas.

Menor dose aprovada Dose Máxima

Empagliflozina 10mg 25mg

Canagliflozina 100mg 300mg

Dapagliflozina 10mg 10mg

19
 Fluxograma para prevenção de eventos adversos ao introduzir o iSGLT2

Há condições que SIM Pesar risco e benefício

aumentam o risco de do uso, avaliando
complicações do iSGLT2? cada caso
NÃO

Avaliar: PA, Volemia,

Controle Glicêmico e
Risco de Hipoglicemia

Controle Glicêmico no alvo?

Hipotensão/Hipovolemia Normotensão/Normovolemia
SIM NÃO

Não iniciar iSGLT2. Corrigir Iniciar iSGLT2 na menor Uso de Insulina ou Hipoglicemias
distúrbios. Reduzir dose de dose aprovada e aumentar Sulfonilureia? frequentes?
diuréticos e/ou anti- conforme tolerância.
hipertensivos.
SIM SIM

Reduzir dose da Sulfonilureia

e/ou Insulina.
NÃO NÃO

Orientar sobre sinais/ Iniciar iSGLT2 na menor

sintomas de hipoglicemia e dose aprovada e aumentar
hipotensão. Orientar

20
conforme tolerância.
monitorização.
PERGUNTA 4: Paciente retorna após 4 semanas do
ajuste das medicações conforme recomendado. Sem
queixas. Nega sintomas de hipotensão. Nega hipoglice-
mias. Peso estável.
Ao exame: PA: 120x70mmHg.
Creatinina 2,32mg/dL. A/C 150mg/g. HbA1C 6,5%.
Qual a sua conduta?
Resposta: Não há necessidade de suspensão da droga pela elevação da crea-
tinina. Os iSLGT2 causam uma modesta redução na TFG inicialmente. Trata-se de
um evento hemodinâmico parcialmente reversível. O benefício a longo prazo na
preservação da função renal acontece independente dessa discreta piora inicial,
não havendo, portanto, justificativa para sua suspensão.

21
3
No nosso caso houve aumento de 15% do valor basal da creatinina sérica.
Embora não haja descrito na literatura um ponto de corte de piora da TFG a partir do
qual devemos reconsiderar a manutenção da droga, considerando que esse aumento
da creatinina está relacionado a um processo hemodinâmico assim como ocorre com
a introdução do iECA ou BRA, acreditamos que em situações com elevações acima de
30% da creatinina basal, precisamos repensar a estratégia.
É fundamental sempre os cuidados com ajustes de anti-hipertensivos, diuréticos e
hipoglicemiantes, conforme já dito acima.

Justificativa: O SGLT2 é um cotransportador de glicose e sódio presente no túbulo

contorcido proximal, responsável pela reabsorção de 90% da glicose filtrada. O iSGLT2
bloqueia essa reabsorção, causando consequentemente glicosúria e aumento do
aporte de sódio aos segmentos mais distais dos túbulos renais. O aumento do aporte
de sódio à mácula densa induz a redução da pressão intraglomerular através do co-

22
nhecido feedback tubuloglomerular.
O mecanismo envolve liberação de ATP que induz consequente liberação de adenosina
que, por sua vez, se liga aos receptores presentes na arteríola aferente levando a sua
vasoconstricção. Além do mais, ocorre concomitante inibição local do SRAA, levando a
vasodilatação na arteríola eferente.
Dessa forma, o iSGLT2 reduz a pressão intraglomerular (bloqueando o mecanismo
compensatório de hiperfiltração dos néfrons), o que se manifesta clinicamente por
meio da queda da TFG e proteinúria.
0-
-1 -
-2 -
Taxa de Filtração Glomerular estimada

-3 -
-4 -
-5 -
-6 -
-7 -
TFGe

-8 -
-9 -
-10 -
-11 -
-12 -
-13 -
-14 -
-15 -

23
0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36

4
Dapaglifozina Meses após Randomização
Placebo
PERGUNTA 5: Paciente em seguimento no seu con-
sultório nos próximos 4 anos, evoluindo com piora
progressiva da função renal no último ano.
Trouxe na consulta passada exames com Creatinina
3,05 mg/dL. Retorna com Creatinina 3,12 mg/dL
(TFGe 21ml/min/1,73m2).
Qual a sua conduta em relação ao iSGLT2: suspende
ou mantém?
Resposta: Mantém.

24
Justificativa: Embora não haja embasamento para introdução do iSGLT2 com
TFGe < 25ml/min/1,73m2, os dois estudos que avaliaram desfechos renais (CREDENCE e
DAPA-CKD) mantinham a medicação mesmo com o progredir da perda de função renal
até início de diálise ou transplante renal.

Dessa forma, a recomendação atual é que se suspenda os iSGLT2 apenas

se início de terapia renal substitutiva ou diante de outras complicações
graves (cetoacidose diabética, úlcera de extremidades, infecções
geniturinárias de repetição).

25
 Referências Bibliográficas:

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group: KDIGO clinical practice guideline for diabetes management in
chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2020; 98: S1-115.
2. American Diabetes Association: Standarts of medical care in diabetes. Diabetes Care 2021; 44: S1-232.
3. DeFronzo RA, Reeves WB and Awad AS: Pathophysiology of diabetic kidney disease: impact of SGLT2 inhibitors. Nat Rev Nephrol 2021; 17: 319
-334.
4. Nespoux J and Vallon V: Renal effects of SGLT2 inhibitors: an update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2020; 29: 190 – 198.
5. Bonora BM, Avogaro A, Fadini GP: Extraglycemic Effects of SGLT2 Inhibitors: A Review of the Evidence. Diabetes Metab Syndr Obes 2020;13:
161-174.
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-
-2128.
7. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al: Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644-657.
8. Stephen D. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al: Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 380:347-357.
9. Perkovic V, Jardine MJ,Bruce Neal B, et al: Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019;
380:2295-2306.
10. Heerspink HJL, Stéfansson BV, Correa-Rotter R, et al: Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020; 383:1436-
-1446.
11. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al: Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;
381:1995-2008.