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12 de jun. de 2020 6 min

Dapaglifozina em
diabéticos e não
diabéticos com ICC:
subanálise do DAPA-HF

Thiago Marques Mendes -

Cardiologista do Hospital
Israelita Albert Einstein.
Especialista em Insuficiência
Cardíaca e Transplante pelo
Incor-HCFMUSP.

Fernando Bacal - Diretor

Científico da SBC

Fundamentação: Nos mais recentes

Trials envolvendo o uso da classe de
SGLT-2 para pacientes
conhecidamente diabéticos foi
verificada a diminuição do risco de
hospitalização por Insuficiência
Cardíaca. Desta forma, um ensaio
clínico específico para indivíduos
com Disfunção Ventricular
estabelecida (ICFER) tratados com
SGLT-2 X placebo se fez necessário. O
DAPA-HF (Dapagliflozin and
Prevention of Adverse Outcomes in
Heart Failure) foi desenhado neste
sentido, porém, embasado no
racional de efeitos cardioprotetores,
antifibróticos e metabólicos da
Dapaglifozina, incluiu indivíduos
diabéticos e não diabéticos. Os
resultados deste impactante estudo
foi publicado em novembro de 2019
[1] e demonstrou diminuição de risco
de piora de Insuficiência Cardíaca e
Morte Cardiovascular em pacientes
com Fração de Ejeção abaixo de 40%
e tratados com Dapagliflozina (vs
placebo) independente da presença
ou não de diabetes. Recentemente,
no JAMA [2] foi publicada subanálise
do DAPA-HF comparando de forma
ainda mais pormenorizada a
diferença de desfechos em pacientes
Diabéticos e não Diabéticos.

Metodologia: Conforme previsto

desde início do DAPA-HF Trial, foi
realizada uma análise exploratória
cuja inclusão e randomização de
pacientes ocorreu em 20 países e 410
locais (estudo duplo-cego também).
Foram alocados 4744 indivíduos com
mais 18 anos, portadores de ICFER
(menor ou igual a 40% de Fração de
Ejeção), com elevação significativa de
Biomarcadores (NT-ProBNP >600
pg/ml, >400 pg/ml se hospitalizado
no último ano ou >900 pg/ml se
presença de Fibrilação Atrial/Flutter
Atrial) em 2 grandes braços
Dapagliflozina 10 mg/dia x Placebo.
Ambos os grupos deveriam estar
com suas terapias farmacológicas
bem estabelecidas (betabloqueador,
vasodilatador e antagonista
mineralocorticoide) bem como a
presença de dispositivos permitida
conforme indicação habitual clínica
(CDI, TRC, CDI+TRC). Foram excluídos
da randomização indivíduos com uso
recente de SGLT-2, Pressão Sistólica
inferior a 95 mmHg, DM tipo 1, além
de taxa de filtração glomerular <30
ml/min/1.73m2. Neste ínterim, foram
definidos como subgrupo de
diabéticos a presença de HBA1c≥6.5%
ou histórico de Diabetes estabelecida;
por outro lado, definiram-se como
não diabéticos pacientes com
HBA1c<5,7%. A faixa intermediária de
5.7% a 6.5% de hemoglobina glicada
era definidora de pré-diabetes. Este
desenho proporcionou a
randomização, seguimento e análise
de desfechos para seguintes
subgrupos: 1 - Dapaglifozina (1298
indivíduos não diabéticos x 1075
diabéticos) 2- Placebo (1306
indivíduos não diabéticos x 1063
diabéticos). No que diz respeito aos
desfechos, foram estabelecidos como
primários a combinação de piora de
Insuficiência Cardíaca (internou ou
PS para diurético IV) ou Morte por
causa Cardiovascular. Analogamente,
dentre os desfechos secundários, o
de maior destaque era internação
por IC + Morte por causa
Cardiovascular. Especificou-se,
ademais, como desfecho secundário
o número de admissões hospitalares
por IC descompensada, modificação
no baseline do tradicional Kansas
City Cardiomyopathy Questionnaire
(KCCQ), desfecho renal (piora ou
falência renal).

Principais Resultados: O estudo

recrutou pacientes no período de
2017 a 2018, com idade média de 67
anos, divididos em grupos com mais
70% de homens, brancos sobretudo,
e com pelo menos 50% de portadores
de miocardiopatia isquêmica em
todos os subgrupos; A Classe
Funcional predominante era NYHA II
(62 a 70%), com mediana semelhante
de Fração de Ejeção 31% e NT-
PROBNP >1400 pg/ml. Quanto aos
desfechos pré-estabelecidos, durante
o seguimento médio de 18 meses, o
subgrupo de não diabéticos
apresentou 4.5% (17,7% vs 13,2% -
NNT=22) de redução absoluta para o
desfecho primário (piora da IC e
Morte CV) sendo benefício
comparável ao subgrupo de
Diabéticos cuja magnitude da
redução para o mesmo desfecho foi
de 5,5% (25,5% vs 20% - NNT= 18).
Todavia, se analisarmos isoladamente
apenas o Desfecho Morte de origem
Cardiovascular a dimensão da
redução em não DM-II foi de 1,4% x
2,7% em DM II (NNT 71 e 37
respectivamente). Houve incremento
em qualidade de vida (KCCQ) mais
pronunciadamente em ambos os
subgrupos tratados com
Dapagliflozina. Em uma análise post
hoc interessante, os benefícios
encontrados para redução do
desfecho primário são
correspondentes mesmo em doentes
com Hemoglobina Glicada normal e
pré-diabéticos - 4,8% vs 4,3% de
decréscimo respectivamente.

Outrossim, há um acréscimo no
hematócrito, atenuação da Pressão
Arterial e Peso em ambos subgrupos
que receberam Dapagliflozina. Não
houve distinção significativa de
tolerabilidade entre os grupos, ainda
que a droga ou o placebo tenha sido
interrompidos em 10 a 11% dos
pacientes majoritariamente por
hipovolemia e Insuficiência Renal
Aguda.

Conclusão: Neste estudo de análise

exploratória do DAPA-HF Trial houve
a demonstração de redução
significativa em termos absolutos
para piora de Insuficiência Cardíaca e
Morte por causa Cardiovascular em
indivíduos com Insuficiência
Cardíaca de Fração de Ejeção
Reduzida (FEJ<40%) tratados com
Dapaglifozina em associação à
terapia padrão (betabloqueador,
vasodilatador e espironolactona). O
benefício encontrado foi
independente da presença ou não de
Diabetes Mellitus.

Impacto Clínico: O estudo original

DAPA-HF apresentado no ESC de
2019 e posteriormente publicado no
NEJM foi o primeiro grande ensaio
clínico randomizado duplo-cego
placebo controlado para avaliação de
uma droga da classe dos SGLT-2 em
doentes com disfunção ventricular
crônica e sintomáticos. Não Obstante
ao avanço da terapia farmacológica
dos últimos anos, permanecem
elevados os índices anuais de
descompensação clínica e Morte por
causas Cardiovasculares [3]. Ressalta-
se que o estabelecimento e
otimização da terapia padrão
(Betabloqueador + IECA/BRA/ARNI +
Espironolactona) foi condição sine
qua non para randomização no
estudo original e deve permanecer
da mesma forma na prática clínica,
não se devendo alterar a ordem dos
fatores de forma geral.

Além disso, a demonstração da

redução dos desfechos primários
combinados e secundários, ainda que
advindas de uma subanálise, devem
ser consideradas dado
homogeneidade e significância
estatística dos resultados em todos
os subgrupos manejados com a
Dapaglifozina de 10 mg,
dissociadamente do nível de
hemoglobina glicada basal. Não
houve notavelmente hipoglicemia e
cetoacidose diabética, complicações
que poderiam preocupar maioria dos
cardiologistas de consultório.

Há uma ampla discussão na literatura

no que diz respeito aos efeitos
somatórios ao bloqueio da bomba de
sódio-glicose no túbulo renal (SGLT-2)
que reconhecidamente proporciona
diurese, controle volêmico e
diminuição de pré-carga [4].
Trabalhos recentes demonstram
sinergicamente diminuição de pós
carga, mediado pela melhora de
função endotelial vascular [5,6].
Postula-se, adicionalmente, que a
classe de drogas em questão pode
melhorar a eficiência do
metabolismo miocárdico e
mitocondrial. Hipótese que poderia
advir do uso mais eficiente de corpos
cetônicos disponíveis sincretizados
pela amplificada disponibilidade de
oxigênio celular através da melhora
microcirculatória. [7,8]

Contudo, como pontos de atenção

em termos práticos, 10% de
interrupção da medicação é
relevante, ainda que semelhante ao
placebo, sendo uma boa
recomendação o monitoramento do
status volêmico do doente de forma
individualizada e próxima,
preferencialmente com bioquímica
atualizada (Ureia, creatinina, etc) para
assegurar em primeiros retornos ao
consultório a boa tolerância da
medicação. O monitoramento de
Infecção genital e urinária também
deve fazer parte da anamnese com o
emprego da classe dos SGLT-2 de
forma geral.

Em resumo, conjectura-se que a

classe dos SGLT-2 e neste estudo em
particular - a Dapaglifozina - pode
exercer papel cardioprotetor e seu
benefício pode transcender o efeito
diurético, com impacto em termos
hemodinâmicos, anti-fibróticos [9] e
metabólicos ao nível do Miocárdio.
Acredita-se que a medicação
estudada deve ser incorporada nas
próximas Diretrizes e Atualizações
Terapêuticas para o tratamento de
pacientes com Insuficiência Cardíaca
de Fração de Ejeção Reduzida que
persistam sintomáticos a despeito do
emprego da terapia tripla
previamente otimizada.

Referências Bibliográficas:

1. McMurray JJV, Solomon SD,

Inzucchi SE, et al Dapagliflozin
in patients with heart failure
and reduced ejection fraction.
N Engl J Med 2019;381:1995-
2008.

2. Petrie MC, Verma S, Docherty

KF, et al. Effect of Dapagliflozin
on Worsening Heart Failure
and Cardiovascular Death in
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JAMA. 2020;323(14):1353–1368.
doi:10.1001/jama.2020.1906

3. Savarese G, Lund LH. Global

Public Health Burden of Heart
Failure. Card Fail Rev.
2017;3(1):7-11.
doi:10.15420/cfr.2016:25:2

4. Seman L, Macha S, Nehmiz G,

Simons G, Ren B, Pinnetti S,
Woerle HJ, Dugi K .
Empagliflozin (BI 10773), a
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Dependent Glucosuria in
Healthy Subjects. Clin
Pharmacol Drug Dev.
2013;2(2):152. Epub 2013 Mar 27

5. Li H, Shin SE, Seo MS, et al. The

anti-diabetic drug dapagliflozin
induces vasodilation via
activation of PKG and Kv
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Epub 2018 Feb 1.

6. Striepe K, Jumar A, Ott C, Karg

MV, Schneider MP, Kannenkeril
D, Schmieder RE. Effects of the
Selective Sodium-Glucose
Cotransporter 2 Inhibitor
Empagliflozin on Vascular
Function and Central
Hemodynamics in Patients
With Type 2 Diabetes Mellitus.
Circulation. 2017;136(12):1167.

7. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E

. CV Protection in the EMPA-
REG OUTCOME Trial: A "Thrifty
Substrate" Hypothesis.
Diabetes Care. 2016;39(7):1108.

8. Lopaschuk GD, Verma S .

Empagliflozin's Fuel
Hypothesis: Not so Soon. Cell
Metab. 2016;24(2):200.

9. Lee TM, Chang NC, Lin SZ .

Dapagliflozin, a selective SGLT2
Inhibitor, attenuated cardiac
fibrosis by regulating the
macrophage polarization via
STAT3 signaling in infarcted rat
hearts. Free Radic Biol Med.
2017;104:298. Epub 2017 Jan 26.

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