14/08/2023, 21:18 Encefalopatia hepática em adultos: Tratamento - UpToDate

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Encefalopatia hepática em adultos: Tratamento

AUTOR: Bruce A Runyon, MD, FAASLD
EDITOR DE SEÇÃO: Bruce A Runyon, MD, FAASLD
EDITOR ADJUNTO: Kristen M Robson, MD, MBA, FACG

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão
por pares é concluído.

Revisão da literatura atual até: julho de 2023.

Última atualização deste tópico: 17 de maio de 2023.

INTRODUÇÃO

A encefalopatia hepática ou encefalopatia portal-sistêmica representa um

comprometimento reversível da função neuropsiquiátrica associado ao comprometimento
da função hepática. Apesar da frequência da condição, não temos uma compreensão clara
de sua patogênese. No entanto, décadas de experiência sugeriram que um aumento na
concentração de amônia está implicado e que pode haver um papel para a
neurotransmissão inibitória através dos receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA) no
sistema nervoso central e alterações nos neurotransmissores centrais e aminoácidos
circulantes. (Consulte "Encefalopatia hepática: Patogênese" .)

As terapias disponíveis para encefalopatia hepática são baseadas nessas hipóteses (

tabela 1 ). Alguns tratamentos são baseados em observações clínicas, alguns na
extrapolação de dados experimentais obtidos em modelos animais de encefalopatia
hepática e um número menor em ensaios randomizados. No entanto, há uma série de
problemas que interferem na interpretação dos dados desses estudos:

● Um problema comum é a variedade de condições clínicas que são resumidas sob o

termo "encefalopatia hepática". As características clínicas da encefalopatia hepática
incluem uma ampla gama de sintomas neuropsiquiátricos, desde sinais menores, não
prontamente discerníveis, de função cerebral alterada (encefalopatia hepática mínima),
até sintomas psiquiátricos e/ou neurológicos evidentes, até coma profundo. Como
resultado, os métodos para quantificar os efeitos e desfechos do tratamento são
altamente variáveis. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos: manifestações
clínicas e diagnóstico" .)

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● Não se sabe se os dados relativos ao tratamento em pacientes com encefalopatia

hepática evidente podem ser extrapolados para encefalopatia hepática mínima e vice-
versa. No entanto, muitos estudos incluíram pacientes com encefalopatia hepática
evidente e mínima.

● Outra variável importante é o tratamento dos grupos de controle. Muito poucos

estudos usam um placebo; na maioria dos casos, a nova droga foi comparada com o
"tratamento padrão" (que por si só pode ser altamente eficaz) ou especificamente com
a lactulose .

● O tamanho da amostra da maioria dos estudos publicados foi pequeno.

Este tópico revisará o manejo da encefalopatia hepática em pacientes com doença hepática
crônica. A patogênese, as manifestações clínicas e o diagnóstico da encefalopatia hepática e
a abordagem de pacientes com encefalopatia hepática no cenário de insuficiência hepática
aguda são discutidos em outro lugar. (Consulte "Encefalopatia hepática: Patogênese" e
"Encefalopatia hepática em adultos: Manifestações clínicas e diagnóstico" e "Insuficiência
hepática aguda em adultos: Manejo e prognóstico", seção sobre 'Encefalopatia hepática' .)

O manejo da encefalopatia hepática também foi abordado em uma diretriz conjunta de 2014
da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado e da Associação Europeia
para o Estudo das Doenças do Fígado. A discussão que se segue é consistente com esta
diretriz [ 1 ].

VISÃO GERAL DA GESTÃO

Encefalopatia hepática evidente — Pacientes com encefalopatia hepática evidente têm

prejuízos clinicamente aparentes na função cognitiva e neuromuscular. O tratamento inclui
determinar o ambiente apropriado para o tratamento, corrigir quaisquer condições
predisponentes e reduzir os níveis de amônia no sangue com medicamentos como lactulose
, lactitol ou rifaximina . A restrição de proteína na dieta não é recomendada para a maioria
dos pacientes.

A gravidade da encefalopatia hepática manifesta é graduada de I a IV com base nas

manifestações clínicas ( tabela 2 e figura 1 ). (Consulte "Encefalopatia hepática em
adultos: manifestações clínicas e diagnóstico", seção 'Manifestações clínicas' .):

● Grau I: Alterações no comportamento, confusão leve, fala arrastada, sono desordenado

● Grau II: Letargia, confusão moderada
● Grau III: Confusão acentuada (estupor), fala incoerente, dormindo, mas despertável
● Grau IV: Coma, sem resposta à dor

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O tratamento irá variar dependendo da gravidade da encefalopatia hepática do paciente.

Um nível elevado de amônia sérica na ausência de sinais clínicos de encefalopatia hepática
não é uma indicação para tratamento. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos:
manifestações clínicas e diagnóstico", seção 'Amônia' .)

Triagem do paciente — Os pacientes com encefalopatia hepática leve (grau I) podem ser
tratados como pacientes ambulatoriais, desde que os cuidadores estejam disponíveis para
procurar sinais de piora da encefalopatia hepática e levar o paciente ao hospital, se
necessário. A internação de um paciente com encefalopatia grau II no hospital dependerá
do grau de letargia e confusão. Se houver alguma preocupação de que um paciente não
consiga aderir ao tratamento ou se não houver cuidadores disponíveis que possam
monitorar o paciente, o paciente deve ser internado no hospital para atendimento.
Pacientes com encefalopatia hepática mais grave (graus III a IV) requerem internação
hospitalar para tratamento, geralmente em uma unidade de terapia intensiva. Além disso,
deve-se considerar a intubação desses pacientes para proteção das vias aéreas. (Ver
"Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre
'Categorização e classificação' .)

Cuidados gerais de suporte — Os cuidados gerais de suporte para pacientes com

encefalopatia hepática incluem o fornecimento de suporte nutricional adequado, evitando
desidratação e anormalidades eletrolíticas e proporcionando um ambiente seguro.
Precauções para prevenir quedas devem ser instituídas para pacientes desorientados.

Pacientes hospitalizados com encefalopatia hepática podem ficar agitados. A agitação

geralmente desaparece com o tratamento da encefalopatia hepática; no entanto, os
pacientes podem representar um risco para si mesmos e seus cuidadores até que o
tratamento faça efeito. O manejo pode incluir o uso criterioso de contenções, que pode ser
uma opção mais segura do que o tratamento farmacológico, uma vez que pacientes com
doença hepática avançada e encefalopatia hepática podem ser particularmente vulneráveis ​
à sedação excessiva com medicamentos. Caso sejam necessários medicamentos, o
haloperidol é uma opção mais segura do que os benzodiazepínicos, com base
principalmente na experiência clínica e em alguns dados limitados [ 2]. Pacientes com
cirrose avançada podem ser particularmente sensíveis aos benzodiazepínicos devido ao
aumento da concentração de ligantes de receptores de benzodiazepínicos no cérebro. (Veja
'Flumazenil' abaixo.)

Suporte nutricional — O suporte nutricional deve incluir a manutenção de uma ingestão

energética de 35 a 40 kcal/kg/dia, com uma ingestão proteica de 1,2 a 1,5 g/kg/dia. Os
pacientes com cirrose são frequentemente desnutridos e as restrições de proteína estão
associadas ao aumento da mortalidade; portanto, os pacientes com encefalopatia hepática
geralmente não devem ter sua ingestão de proteína restrita [ 3-5]. Pacientes com

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encefalopatia hepática leve a moderada geralmente podem receber nutrição por via oral.
Pacientes com encefalopatia hepática grave geralmente não recebem nutrição oral. Assim
que melhorarem, uma dieta padrão pode ser dada. Os pacientes devem ser instruídos a
comer pequenas refeições ao longo do dia com um lanche noturno de carboidratos
complexos porque o jejum resulta na produção de glicose a partir de aminoácidos, com
produção de amônia resultante [ 6 ] . (Consulte "Avaliação do estado nutricional em adultos
com cirrose" .)

Em pacientes cujos sintomas pioram com a ingestão de proteínas, a substituição de

proteínas de peixe, leite ou carne por proteínas vegetais pode melhorar o balanço de
nitrogênio e o estado mental [ 7 ]. Outra alternativa para pacientes intolerantes à proteína é
a adição de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) a uma dieta pobre em proteínas. A
suplementação de BCAA é indicada apenas em pacientes com intolerância severa a
proteínas. Como regra geral, apenas os pacientes que tiveram um shunt portossistêmico
intra-hepático transjugular ou shunt portossistêmico cirúrgico têm encefalopatia hepática
grave o suficiente para justificar o uso de proteína vegetal ou restrição de proteína com
suplementação de BCAA. (Consulte 'Aminoácidos de cadeia ramificada' abaixo.)

Terapia aguda — O manejo inicial da encefalopatia hepática aguda em pacientes com

doença hepática crônica envolve duas etapas:

● Identificação e correção das causas precipitantes

● Medidas para diminuir a concentração de amônia no sangue

Correção das causas precipitantes — O primeiro passo no tratamento da

encefalopatia hepática é a identificação e correção das causas precipitantes. O tratamento
das causas precipitantes combinado com a terapia padrão geralmente está associado a uma
melhora imediata do estado mental e da encefalopatia hepática.

Uma avaliação cuidadosa deve ser realizada para determinar se algum dos seguintes está
presente ( tabela 3 ) (consulte "Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas
e diagnóstico", seção 'Avaliação de causas precipitantes' ):

● Sangramento gastrointestinal
● Infecção (incluindo peritonite bacteriana espontânea e infecções do trato urinário)
● Hipocalemia e/ou alcalose metabólica
● Insuficiência renal
● Hipovolemia
● hipóxia
● Uso de sedativos ou benzodiazepínicos
● Hipoglicemia
● Constipação

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● Raramente, carcinoma hepatocelular e/ou oclusão vascular (trombose da veia hepática

ou da veia porta)

Quando possível, essas causas precipitantes devem ser tratadas.

Diminuir a amônia no sangue – O segundo passo no tratamento da encefalopatia

hepática é o início de medidas para diminuir as concentrações de amônia no sangue
(independentemente de os valores estarem francamente elevados) com medicamentos
como lactulose , lactitol ou rifaximina .

É importante notar que um nível elevado de amônia sérica na ausência de sinais clínicos de
encefalopatia hepática não é uma indicação para terapia de redução de amônia. (Consulte
"Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico", seção 'Amônia' .)

A correção da hipocalemia também é um componente essencial da terapia, uma vez que a

hipocalemia aumenta a produção renal de amônia. No entanto, a restrição de proteína na
dieta geralmente não é recomendada. (Consulte 'Tratamentos comumente usados' abaixo e
'Suporte nutricional' acima.)

A terapia medicamentosa é a base do tratamento para diminuir a concentração de amônia

no sangue. Nossa abordagem à terapia medicamentosa é a seguinte ( algoritmo 1 ):

● Sugerimos iniciar a terapia medicamentosa para encefalopatia hepática aguda com

lactulose ou lactitol. A lactulose e o lactitol atuam através de uma variedade de
mecanismos que levam à diminuição da absorção de amônia no trato gastrointestinal.
A dose de lactulose (30 a 45 mL [20 a 30 gramas] por via oral duas a quatro vezes por
dia) deve ser titulada para atingir duas a três fezes moles por dia. Uma dose
equivalente de lactitol é de aproximadamente 30 a 60 gramas (pó), diluída de acordo
com o rótulo (por exemplo, em 100 mL de água), administrada por via oral em duas a
quatro doses divididas por dia. Lactulose ou enemas de lactitol podem ser
administrados se o paciente não puder tomar um dissacarídeo inabsorvível por via
oral. Não administramos terapia por sonda nasogástrica devido ao risco de aspiração.
(Consulte 'Lactulose e lactitol' abaixo.)

A ornitina-aspartato, que estimula o metabolismo da amônia, é uma alternativa para o

tratamento da encefalopatia hepática, mas não está disponível nos Estados Unidos.
(Consulte 'L-ornitina-L-aspartato' abaixo.)

● Para pacientes sem melhora do estado mental em 48 horas ou que não podem tomar
lactulose ou lactitol, sugerimos o tratamento com rifaximina . A dose de rifaximina é de
550 mg por via oral duas vezes ao dia ou 400 mg por via oral três vezes ao dia. Faltam
dados comparando regimes de dosagem e não observamos nenhuma diferença na

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eficácia com base na dose. A segurança e a tolerabilidade da rifaximina foram

demonstradas por até 24 meses [ 8 ].

Como regra geral, os antibióticos são adicionados, em vez de substituídos, por

lactulose ou lactitol. (Consulte 'Antibióticos orais' abaixo.)

Se uma condição que precipitou a encefalopatia hepática (por exemplo, hipocalemia)

foi resolvida e não houve recorrência da encefalopatia hepática em três meses, a
rifaximina pode ser descontinuada [ 9-11 ].

A neomicina tem sido usada como terapia de segunda linha em pacientes que não
responderam aos dissacarídeos, mas não se mostrou eficaz em estudos randomizados
e pode estar associada a ototoxicidade e nefrotoxicidade. Reservamos a neomicina
para pacientes que não podem tomar ou não podem obter cobertura de seguro para a
rifaximina . Várias doses têm sido usadas, mas geralmente usamos 1 grama duas vezes
ao dia ou 500 mg três vezes ao dia. Outros antibióticos que podem ser usados ​incluem
vancomicina e metronidazol .

Outras alternativas para pacientes refratários à terapia convencional incluem L-

ornitina-L aspartato e aminoácidos de cadeia ramificada. (Consulte 'L-ornitina-L-
aspartato' abaixo e 'Aminoácidos de cadeia ramificada' abaixo.)

Terapia crônica — Em pacientes com encefalopatia recorrente, sugerimos administração

contínua de lactulose ou lactitol. A dose de lactulose (30 a 45 mL [20 a 30 gramas] por via
oral duas a quatro vezes por dia) ou lactitol (30 a 60 gramas [pó] diluído de acordo com o
rótulo [por exemplo, em 100 mL de água], administrado por via oral em duas a quatro doses
divididas por dia) devem ser tituladas para atingir duas a três fezes moles por dia. Se
necessário (por exemplo, se a encefalopatia hepática não for adequadamente tratada ou
recorrer apesar da lactulose ou lactitol), a rifaximina pode ser adicionada ao regime.
(Consulte 'Lactulose e lactitol' abaixo e 'Antibióticos orais' abaixo.)

Assim como no tratamento agudo da encefalopatia hepática, os pacientes que recebem

terapia crônica geralmente não devem ter sua ingestão proteica restringida. (Consulte
'Suporte nutricional' acima.)

Se os fatores precipitantes responsáveis ​pela encefalopatia hepática recorrente forem

controlados, a terapia profilática pode ser descontinuada. Só deve ser dado se necessário.

Adesão à medicação — A adesão ao regime de lactulose é tipicamente muito baixa.

Em nossa experiência, muitos pacientes não aderem à terapia sem o apoio de um cuidador.
A encefalopatia hepática relacionada à não adesão à medicação é uma indicação comum de
hospitalização entre pacientes com cirrose [ 12 ]. Embora a lactulose seja o agente de
primeira linha no tratamento da encefalopatia hepática, a solução de polietilenoglicol (PEG)
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é uma alternativa razoável, com o objetivo de duas a três evacuações moles por dia. Este
autor descobriu que a adesão à terapia é melhor com solução de PEG do que com lactulose.
(Consulte 'Polietileno glicol' abaixo.)

Encefalopatia hepática mínima - Em comparação com pacientes com cirrose, mas sem
encefalopatia hepática mínima, os pacientes com encefalopatia hepática mínima parecem
ter maior risco de desenvolver encefalopatia hepática evidente, requerendo hospitalização,
requerendo transplante de fígado ou morrendo [ 13 ] . No entanto, os dados são limitados
sobre o valor do tratamento nesses pacientes [ 14 ].

Pacientes com encefalopatia hepática mínima podem se beneficiar do tratamento com

lactulose ou lactitol, mas a decisão de tratar deve ser individualizada com base nos
resultados dos testes psicométricos e no grau em que a encefalopatia tem impacto na
qualidade de vida [ 1 ]. Normalmente, reservamos o tratamento com lactulose ou lactitol
para pacientes com encefalopatia hepática mínima que apresentam qualidade de vida
prejudicada atribuível à encefalopatia hepática mínima.

Um nível elevado de amônia sérica na ausência de sinais clínicos de encefalopatia hepática

não é uma indicação para tratamento. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos:
manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre 'Diagnóstico' e 'Uso em encefalopatia
hepática mínima' abaixo.)

Suporte nutricional — Pacientes com cirrose e encefalopatia hepática mínima são

aconselhados a implementar terapia nutricional oral. Em um estudo que comparou uma
dieta diária de 30 a 35 kcal/kg e 1,0 a 1,5 g de proteína vegetal/kg sem intervenção dietética
em 120 pacientes com encefalopatia hepática mínima, a taxa de reversão da encefalopatia
hepática mínima foi maior naqueles recebendo nutrição terapia (71 versus 23 por cento) [ 15
]. Além disso, a encefalopatia hepática evidente se desenvolveu em menos pacientes no
grupo de terapia nutricional (10 versus 22 por cento). A encefalopatia hepática mínima foi
diagnosticada usando o escore psicométrico de encefalopatia hepática, que é discutido
separadamente.

TRATAMENTOS ESPECÍFICOS

Tratamentos comumente usados ​— Os tratamentos comumente usados ​para a

encefalopatia hepática visam reduzir a produção e a absorção de amônia. Isso é feito
corrigindo a hipocalemia, administrando dissacarídeos sintéticos (como lactulose ) e/ou
antibióticos e favorecendo a colonização com bactérias não produtoras de urease.

O trato gastrointestinal é a fonte primária de amônia, que entra na circulação pela veia
porta. A amônia é produzida pelos enterócitos a partir da glutamina e pelo catabolismo

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bacteriano colônico de fontes nitrogenadas, como proteína ingerida e uréia secretada. Um

fígado saudável limpa quase toda a amônia da veia porta, convertendo-a em glutamina e
impedindo sua entrada na circulação sistêmica. Elevações de amônia são detectadas em 60
a 80 por cento dos pacientes com encefalopatia hepática, e a terapia voltada para a redução
do nível de amônia circulante geralmente resulta em melhora do estado mental e resolução
da encefalopatia. No entanto, um nível elevado de amônia sérica na ausência de sinais
clínicos de encefalopatia hepática não é uma indicação de tratamento. (Ver "Encefalopatia
hepática em adultos: Manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre 'Amônia' e
"Encefalopatia hepática: Patogênese" .)

Corrigir a hipocalemia — A correção da hipocalemia, se presente, é um componente

essencial da terapia para a encefalopatia hepática, uma vez que a hipocalemia aumenta a
produção renal de amônia. A alcalose metabólica frequentemente concomitante pode
contribuir para a encefalopatia hepática ao promover a entrada de amônia no cérebro ao
favorecer a conversão de amônia (NH 4 + ), uma partícula carregada que não consegue
atravessar a barreira hematoencefálica, em amônia (NH 3 ), uma substância neutra partícula
que pode [ 16 ]. (Consulte "Disfunção renal induzida por hipocalemia", seção sobre 'Aumento
da produção de amônia' .)

Lactulose e lactitol — A lactulose e o lactitol são dissacarídeos sintéticos que são um dos
pilares da terapia da encefalopatia hepática evidente, embora haja evidências limitadas de
estudos randomizados bem desenhados mostrando sua eficácia. Os dados disponíveis
sugerem que aproximadamente 70 a 80% dos pacientes com encefalopatia hepática
melhoram com o tratamento com lactulose [ 17-19 ]. A lactulose está amplamente
disponível, mas o lactitol não está disponível em alguns países, incluindo os Estados Unidos.

A dose da medicação deve ser titulada para atingir duas a três fezes moles por dia. (Consulte
'Terapia aguda' acima e 'Terapia crônica' acima.)

O tratamento geralmente é bem tolerado e os principais efeitos colaterais incluem cólicas

abdominais, diarreia e flatulência. Lactulose e lactitol também podem ser administrados
como enemas em pacientes incapazes de tomá-los por via oral (consulte o banco de dados
de medicamentos Lexicomp para dosagem e administração de dissacarídeos).

Mecanismo de ação — O tratamento com lactulose ou lactitol baseia-se na ausência

de uma dissacaridase específica na membrana das microvilosidades dos enterócitos no
intestino delgado humano, permitindo assim a entrada dos dissacarídeos no cólon. No
cólon, a lactulose (beta-galactosidofrutose) e o lactitol (beta-galactosidosorbitol) são
catabolizados pela flora bacteriana, resultando em um pH ácido. A redução do pH favorece a
formação do NH 4 + inabsorvível a partir do NH 3 , aprisionando o NH 4 + no cólon e
reduzindo assim as concentrações plasmáticas de amônia.

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Outros efeitos que podem contribuir para a eficácia clínica da lactulose e do lactitol incluem [
17 ]:

● Aumento da incorporação de amônia por bactérias para síntese de compostos

nitrogenados.
● Modificação da flora colônica, resultando no deslocamento de bactérias produtoras de
urease por Lactobacillus não produtores de urease [ 20 ].
● Efeitos catárticos de uma carga hiperosmolar no cólon que melhora o trânsito
gastrointestinal, permitindo menos tempo para absorção de amônia.
● Aumento da excreção fecal de nitrogênio (até quatro vezes) devido ao aumento do
volume das fezes [ 21 ].
● Formação reduzida de ácidos graxos de cadeia curta potencialmente tóxicos (por
exemplo, propionato, butirato, valerato) [ 22 ].

Eficácia — Uma revisão sistemática descobriu que o uso de lactulose ou lactitol foi
mais eficaz que o placebo na melhora da encefalopatia hepática (risco relativo de nenhuma
melhora 0,6, IC 95% 0,5 a 0,8), mas não melhorou a sobrevida [ 23 ] . No entanto, o benefício
na encefalopatia não atingiu mais significância estatística quando a análise foi confinada a
estudos com a mais alta qualidade metodológica. Os autores também descobriram que os
antibióticos pareciam ser mais eficazes do que a lactulose ou o lactitol. (Consulte
'Antibióticos orais' abaixo.)

Pelo menos duas meta-análises sugerem que o lactitol é pelo menos tão eficaz quanto a
lactulose , é mais palatável e pode ter menos efeitos colaterais [ 24-26 ]. Em pacientes com
deficiência de lactase, a lactose não digerida tem quase os mesmos efeitos que os
dissacarídeos sintéticos e é muito mais barata [ 27 ].

A lactulose também foi estudada para a prevenção da encefalopatia hepática recorrente. Em

um estudo randomizado com 140 pacientes que se recuperaram de encefalopatia hepática,
os pacientes designados para lactulose (30 a 60 mL em duas a três doses divididas para que
os pacientes passassem de duas a três fezes moles por dia) tiveram significativamente
menos episódios de encefalopatia hepática manifesta recorrente do que os pacientes que
receberam placebo durante 14 meses de acompanhamento (20 versus 47 por cento) [ 28 ].
No entanto, não houve diferenças significativas em mortes ou taxas de reinternação por
outras causas além da encefalopatia hepática.

Os enemas dissacarídicos também são eficazes na remoção de substratos amoniagênicos do

cólon. Um estudo randomizado que incluiu 20 pacientes com encefalopatia hepática sugeriu
que 1 a 3 L de uma solução de 20 por cento de lactose ou lactitol administrado como um
enema foi mais eficaz do que enemas de água da torneira [ 29 ] . Uma possível explicação
para esse achado é que a acidificação colônica, em vez da limpeza intestinal, foi o
mecanismo terapêutico.
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Não está claro se a via de administração de dissacarídeos inabsorvíveis afeta sua eficácia. No
entanto, a conveniência da administração oral geralmente a torna a via preferida.

Uso na encefalopatia hepática mínima — A maioria dos ensaios de dissacarídeos

incluiu pacientes com encefalopatia hepática evidente. No entanto, o uso de dissacarídeos
inabsorvíveis também pode beneficiar pacientes com encefalopatia hepática mínima [ 14,30
]. Um estudo que mostrou isso incluiu 61 pacientes com encefalopatia hepática mínima [ 31
]. O tratamento com lactulose foi associado com melhora na qualidade de vida relacionada à
saúde e função cognitiva. No entanto, outros estudos falharam em mostrar o benefício do
tratamento de pacientes com encefalopatia hepática mínima. Como resultado, não está
claro se o tratamento deve ser rotineiro em pacientes com encefalopatia hepática mínima.
(Consulte 'Encefalopatia hepática mínima' acima.)

Antibióticos orais – Os antibióticos não absorvíveis também são eficazes no tratamento

da encefalopatia hepática aguda ou na prevenção da encefalopatia hepática recorrente. A
rifaximina é usada com mais frequência. (Consulte 'Encefalopatia hepática evidente' acima.)

Para o tratamento da encefalopatia hepática aguda ou para prevenir episódios recorrentes,

os antibióticos são normalmente adicionados (em vez de substituídos) à lactulose ou lactitol.
No entanto, todos os antibióticos causam alterações na flora intestinal e alguns são
substancialmente mais caros do que os dissacarídeos inabsorvíveis. Como resultado, eles
podem ser mais adequados para pacientes que não toleram ou não respondem
suficientemente aos dissacarídeos.

Uma meta-análise de cinco estudos randomizados de rifaximina para encefalopatia hepática

descobriu que ela tinha eficácia semelhante aos dissacarídeos não absorvíveis para
encefalopatia hepática aguda e crônica, mas talvez fosse um pouco melhor tolerada [ 32 ].
Um estudo randomizado publicado após a meta-análise descobriu que, durante seis meses
de acompanhamento, a rifaximina foi mais eficaz do que um placebo na prevenção de
episódios recorrentes de encefalopatia hepática em pacientes com cirrose com história
documentada de encefalopatia hepática recorrente e em remissão no início do julgamento [
9 ]. Oitenta e dois pacientes no grupo placebo do estudo de fase 3 aderiram a um estudo de
manutenção (OLM) aberto de 24 meses [ 33]. Trinta e nove dos pacientes (48 por cento)
tiveram um episódio de encefalopatia hepática durante o estudo randomizado original, em
comparação com 14 pacientes (17 por cento) durante o estudo OLM. Outros estudos
randomizados descobriram que a rifaximina melhorou a qualidade de vida [ 34,35 ] e o
desempenho em um teste de direção simulado em pacientes com encefalopatia hepática
mínima [ 36 ].

Outro estudo randomizado comparou a combinação de rifaximina e lactulose com lactulose

isoladamente em 120 pacientes hospitalizados com encefalopatia hepática evidente [ 37 ].
Os pacientes foram acompanhados até receberem alta hospitalar ou falecerem. Os
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pacientes que receberam rifaximina e lactulose foram mais propensos do que aqueles que
receberam lactulose isoladamente a ter resolução completa de sua encefalopatia hepática
(76 versus 44 por cento) e menor mortalidade (24 versus 49 por cento). Uma meta-análise de
19 estudos mostrou que a rifaximina tem um efeito benéfico na encefalopatia hepática e
pode reduzir a mortalidade [ 38 ].

A rifaximina desempenha um papel no reparo da barreira intestinal, e essa função pode

melhorar a translocação bacteriana e a endotoxemia sistêmica em pacientes com cirrose [
39 ].

A neomicina foi usada por muitos anos para tratar a encefalopatia hepática, mas os estudos
chegaram a conclusões variáveis ​sobre sua eficácia, e há preocupação com sua associação
com ototoxicidade e nefrotoxicidade se usada em longo prazo. Um estudo inicial descobriu
que a neomicina era tão eficaz quanto a lactulose em 33 pacientes [ 18 ], e um estudo
randomizado subsequente que comparou a neomicina com a rifaximina em 49 pacientes
com cirrose descobriu que ambos os tratamentos foram igualmente eficazes na redução dos
sinais neuropsiquiátricos de encefalopatia hepática e sangue níveis de amônia [ 40]. Por
outro lado, um estudo randomizado de 39 pacientes comparando neomicina em uma dose
de 6 g por dia com placebo não relatou nenhuma diferença nos resultados entre os dois
grupos de tratamento [ 41 ].

Outros antibióticos, como o metronidazol e a vancomicina oral , foram eficazes no

tratamento da encefalopatia hepática em ensaios clínicos limitados e não estão associados
às mesmas toxicidades que a neomicina [ 42,43 ]. No entanto, o metronidazol está associado
à neurotoxicidade e há preocupações sobre a resistência bacteriana em pacientes
recebendo vancomicina. Como resultado, nenhum dos dois é usado comumente.

L-ornitina-L-aspartato — Oral L-ornitina-L-aspartato (LOLA) é frequentemente

administrado a pacientes com encefalopatia hepática fora dos Estados Unidos [ 44 ]. O
tratamento com L-ornitina-L-aspartato mostrou benefício em comparação com placebo,
embora sejam necessários estudos comparando LOLA com terapia padrão (ou seja, lactulose
ou lactitol) [ 44-47 ]. LOLA melhora a qualidade relacionada à saúde e é bem tolerado [ 48 ].

Em uma meta-análise de quatro ensaios, pacientes com encefalopatia hepática evidente que
receberam L-ornitina-L-aspartato tiveram maior probabilidade de melhorar clinicamente em
comparação com aqueles que receberam placebo (OR 3,71, IC 95% 1,98-6,98) [ 46 ] .

Em um estudo com 40 pacientes submetidos à colocação de shunt portossistêmico intra-

hepático transjugular, o uso profilático da infusão de LOLA foi seguro e eficaz na redução
dos aumentos pós-prandiais na concentração de amônia venosa [ 49 ] . (Consulte "Shunts
portossistêmicos intra-hepáticos transjugulares: cuidados e complicações pós-
procedimento", seção sobre 'Problemas relacionados ao shunt portossistêmico' .)

https://www.uptodate.com/contents/hepatic-encephalopathy-in-adults-treatment/print?search=encefalopatia hepática&source=search_result&s… 11/35

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L-ornitina-L-aspartato não parece ser eficaz para pacientes com encefalopatia hepática no
cenário de insuficiência hepática aguda [ 50 ]. (Consulte "Insuficiência hepática aguda em
adultos: tratamento e prognóstico", seção sobre 'Encefalopatia hepática' .)

A L-ornitina-L-aspartato reduz as concentrações plasmáticas de amônia ao aumentar o

metabolismo da amônia em glutamina. A amônia é removida do corpo pela formação de
uréia nos hepatócitos periportais e/ou pela síntese de glutamina a partir do glutamato nos
hepatócitos perivenosos. Em pacientes com cirrose, as atividades da carbamil fosfato
sintetase e da glutamina sintetase (enzimas-chave para a síntese de ureia e glutamina) são
prejudicadas e o fluxo de glutaminase é aumentado de forma compensatória, resultando
em hiperamonemia. A ornitina serve tanto como ativador da carbamil fosfato sintetase
quanto da ornitina-carbamil transferase nos hepatócitos periportais e como substrato para a
ureagênese. A ornitina (via alfa-cetoglutarato) e o aspartato aumentam a remoção de
amônia por essas células por meio da estimulação da síntese de glutamina.

Aminoácidos de cadeia ramificada — Sugeriu-se que aumentos na proporção de

aminoácidos aromáticos plasmáticos (AAA) para aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA)
como consequência da insuficiência hepática podem contribuir para a encefalopatia. A
proporção alterada poderia então aumentar os níveis cerebrais de precursores de
aminoácidos aromáticos para neurotransmissores de monoamina e contribuir para a
excitabilidade neuronal alterada. Como resultado, vários estudos avaliaram os efeitos do
fornecimento de BCAA, administrado por via intravenosa ou oral. A eficácia dos BCAAs foi
examinada em uma meta-análise de 16 estudos com 827 participantes com encefalopatia
hepática [ 51 ]. Os pacientes nos grupos de controle receberam placebo/sem intervenção (2
ensaios), intervenções dietéticas (10 ensaios), lactulose(2 ensaios) ou neomicina (2 ensaios).
O tratamento com BCAAs não resultou em benefício em relação à mortalidade (risco relativo
[RR] 0,8, IC 95% 0,7-1,1), mas teve um efeito benéfico na encefalopatia hepática (definida
como melhora nas manifestações da encefalopatia hepática; RR 0,7, IC 95% 0,6-0,9).

● Infusões de BCAA – Vários estudos randomizados avaliaram o uso de nutrição

parenteral com soluções modificadas de aminoácidos com alto teor de BCAA e baixo
teor de AAA [ 52,53 ]. Uma meta-análise sugeriu que a recuperação mental foi
consistentemente mais rápida em pacientes que receberam BCAA [ 53]. Três estudos
sugeriram menor mortalidade em pacientes tratados com BCAA, enquanto outros dois
sugeriram que o tratamento com BCAA aumentou a mortalidade. Os estudos incluídos
nesta meta-análise diferiram em relação às soluções de aminoácidos utilizadas, aos
protocolos do estudo, à seleção dos pacientes e à duração do tratamento e, portanto,
não podem ser comparados diretamente. Além disso, todos os estudos foram de
duração relativamente curta. Atualmente, não consideramos infusões de soluções de
aminoácidos modificados ou BCAA como tratamento padrão de pacientes com
encefalopatia hepática.
https://www.uptodate.com/contents/hepatic-encephalopathy-in-adults-treatment/print?search=encefalopatia hepática&source=search_result&s… 12/35
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● Suplementos orais de BCAA – O benefício do BCAA oral não é claro. Melhora

significativa na encefalopatia hepática crônica foi descrita em alguns estudos. Como
exemplo, um estudo randomizado com 64 pacientes descobriu que uma dieta pobre
em proteínas suplementada com BCAA oral tinha maior probabilidade de melhorar o
desempenho mental em três meses do que a suplementação com caseína (80 versus
35 por cento) [ 54 ] . Além disso, alguns pacientes que não melhoraram com caseína
melhoraram rapidamente quando mudaram para BCAA. Outro estudo avaliou 37
pacientes hospitalizados com cirrose que eram intolerantes a proteínas [ 55]. A adição
de BCAA à dieta permitiu aumentar a ingestão diária de proteínas para até 80 g sem
piorar a função cerebral; em comparação, muitos pacientes de controle (recebendo
caseína como fonte de proteína) pioraram após aumentar a ingestão de proteína na
dieta. Nenhum benefício da suplementação de BCAA foi observado em pacientes
tolerantes a proteínas. Um estudo randomizado subsequente de 116 pacientes que
tiveram um episódio anterior de encefalopatia hepática não encontrou benefício de
BCAA na encefalopatia recorrente, embora a suplementação parecesse melhorar a
encefalopatia hepática mínima e a massa muscular [ 56 ] . Com base nesses resultados,
acreditamos que a suplementação dietética de BCAA é indicada apenas em pacientes
com intolerância severa a proteínas. (Consulte 'Suporte nutricional' acima.)

Modificação da flora colônica (prebióticos e probióticos) — Os probióticos são

formulações de microorganismos que possuem propriedades benéficas para o hospedeiro
(ver "Probióticos para doenças gastrointestinais", seção 'Mecanismos de benefício' ). Os
prebióticos são substâncias que promovem o crescimento desses organismos. A terapia com
prebióticos e probióticos parece diminuir as concentrações de amônia no sangue,
possivelmente por favorecer a colonização com bactérias resistentes a ácidos e não
produtoras de urease [ 57 ]. O prebiótico mais utilizado para o tratamento da encefalopatia
hepática é a lactulose, embora também atue alterando o pH colônico, melhorando o trânsito
gastrointestinal e aumentando a excreção fecal de nitrogênio. A fibra fermentável é outro
prebiótico que pode promover o crescimento de bactérias benéficas. (Veja 'Mecanismo de
ação' acima.)

A maioria dos produtos probióticos comerciais são derivados de fontes alimentares,

especialmente produtos lácteos cultivados. A lista desses microorganismos continua a
crescer e inclui cepas de bacilos láticos (por exemplo, Lactobacillus e Bifidobacterium ), uma
cepa não patogênica de Escherichia coli (por exemplo, E. coli Nissle 1917), Clostridium
butyricum, Streptococcus salivarius e Saccharomyces boulardii (um cepa não patogênica de
levedura). As espécies mais eficazes para a encefalopatia hepática parecem ser Lactobacilli e
Bifidobacteria [ 44 ].

A alteração da flora intestinal (com prebióticos ou probióticos) tem sido associada à melhora
da encefalopatia hepática. Uma meta-análise de 21 estudos que incluiu 1.420 participantes
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mostrou recuperação melhorada em comparação com placebo ou nenhum tratamento, mas

falhou em mostrar um benefício em resultados clinicamente significativos quando os
probióticos foram comparados com a lactulose [ 58 ]. No entanto, os grupos probióticos
reduziram as concentrações plasmáticas de amônia em comparação com os grupos
placebo/sem intervenção, mas não quando comparados aos grupos lactulose. Estudos
adicionais são necessários antes que os probióticos possam ser rotineiramente
recomendados para o tratamento ou prevenção da encefalopatia hepática.

Os probióticos podem prevenir a encefalopatia recorrente. A prevenção da encefalopatia

hepática recorrente foi investigada em um estudo randomizado não cego. Duzentos e trinta
e cinco pacientes que se recuperaram de encefalopatia hepática foram designados para
receber lactulose , VSL#3 (contendo quatro espécies de lactobacilos e três de bifidobactérias
e Streptococcus thermophilus ) ou nenhuma terapia [ 59 ]. A encefalopatia hepática recorrente
ocorreu em menos pacientes que receberam lactulose ou probióticos em comparação com
nenhum tratamento (27 e 34 por cento, respectivamente, versus 57 por cento). A diferença
nas taxas de recorrência entre aqueles que receberam lactulose e aqueles que receberam
probióticos não foi estatisticamente significativa.

Tratamentos que requerem mais estudo — Vários tratamentos adicionais para

encefalopatia hepática parecem ser eficazes, mas são necessários estudos adicionais antes
que possam ser recomendados rotineiramente.

Polietilenoglicol — A solução de polietilenoglicol (PEG) é um catártico que pode ajudar a

tratar a encefalopatia hepática ao aumentar a excreção de amônia nas fezes. O PEG foi
comparado com a lactulose em um estudo que incluiu pacientes com cirrose internados no
hospital com encefalopatia hepática [ 60]. Os pacientes foram randomizados para receber
quatro litros de PEG em quatro horas ou lactulose (três ou mais doses de 20 a 30 g em 24
horas). Após 24 horas, os pacientes que receberam PEG tiveram mais melhora no escore do
algoritmo de pontuação da encefalopatia hepática (HESA) em comparação com aqueles que
receberam lactulose (de uma média de 2,3 para 0,9 em comparação com 2,3 para 1,6). Além
disso, o tempo médio de resolução da encefalopatia hepática foi menor com PEG (um versus
dois dias).

A solução de PEG pode ser usada para terapia de longo prazo.

Acarbose — Acarbose (um inibidor da alfa glicosidase que é aprovado para o tratamento
de diabetes mellitus) inibe as enzimas gastrointestinais superiores (alfa-glucosidases) que
convertem carboidratos em monossacarídeos. Também promove a proliferação da flora
bacteriana sacarolítica intestinal, enquanto reduz a flora proteolítica que produz
mercaptanos, substâncias semelhantes aos benzodiazepínicos e amônia. Essa redução da
flora proteolítica teoricamente poderia melhorar a encefalopatia hepática. Esta hipótese
pareceu ser confirmada por um estudo cruzado randomizado envolvendo 107 pacientes
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com cirrose, diabetes mellitus e encefalopatia hepática grau I-II [ 61]. O tratamento foi
associado a uma redução significativa nos níveis de amônia no sangue e melhora na
encefalopatia. (Consulte "Inibidores de alfa-glucosidase para tratamento de diabetes
mellitus" .)

Benzoato de sódio — O benzoato de sódio reduz os níveis de amônia ao reagir com a

glicina para formar hipurato, que é excretado pelos rins. Para cada mol de benzoato usado,
um mol de nitrogênio residual é excretado na urina.

Um estudo randomizado de 74 pacientes com encefalopatia hepática aguda descobriu que o

tratamento com benzoato de sódio (5 g duas vezes ao dia) resultou em melhorias
semelhantes na encefalopatia como lactulose [ 62 ]. O custo da lactulose foi 30 vezes maior
que o do benzoato de sódio. Embora este estudo seja encorajador, não recomendamos o
benzoato de sódio como terapia de primeira linha até que os resultados sejam confirmados
em estudos randomizados adicionais, dada a experiência muito mais ampla com a lactulose.

Flumazenil — Embora alguns pacientes com encefalopatia hepática tenham benefícios a

curto prazo com o antagonista dos receptores de benzodiazepínicos flumazenil , ele não
pode ser recomendado como terapia de rotina. Entretanto, o flumazenil pode ser útil em
pacientes que receberam benzodiazepínicos. (Consulte "Envenenamento e abstinência de
benzodiazepínicos" .)

Em uma meta-análise de nove estudos incluindo 824 pacientes com encefalopatia hepática,
mais pacientes tratados com flumazenil melhoraram em comparação com pacientes que
receberam placebo (RR de falha em melhorar 0,75, IC 95% 0,71-0,80); no entanto, a duração
do acompanhamento foi inferior a um dia na maioria dos ensaios [ 63 ]. Embora os
pacientes possam responder ao flumazenil dentro de alguns minutos após a administração
intravenosa, o efeito é transitório e a maioria dos pacientes piora dentro de duas a quatro
horas [ 64-68 ]. Em uma meta-análise de 11 estudos incluindo 842 pacientes, o flumazenil
não teve efeito na mortalidade por todas as causas [ 63 ].

O complexo receptor do ácido gama-aminobutírico (GABA) parece contribuir para a inibição

neuronal na encefalopatia hepática. Este complexo, na membrana pós-sináptica, é a
principal rede inibitória do sistema nervoso central. Consiste em um sítio de ligação ao
GABA, um canal de cloreto e sítios receptores de barbitúricos e benzodiazepínicos. A
transmissão GABAérgica pode interagir com amônia na patogênese da encefalopatia
hepática [ 69 ]. Aumentos na transmissão podem ser causados ​por aumentos em ligantes
para qualquer um dos três receptores. Uma vez que há evidências de um aumento nos
ligantes dos receptores de benzodiazepínicos em pacientes com encefalopatia hepática, os
efeitos dos antagonistas dos receptores de benzodiazepínicos, como o flumazenil , foram
estudados [ 70,71 ]. (Ver "Encefalopatia hepática: Patogênese" .)

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Zinco — O zinco foi sugerido como tendo valor potencial em alguns pacientes com
encefalopatia hepática crônica ou recorrente, mas existem poucas evidências para
documentar sua eficácia.

A deficiência de zinco é comum em pacientes com cirrose e naqueles com encefalopatia

hepática [ 72 ]. O zinco está contido em vesículas nos terminais pré-sinápticos de algumas
classes de neurônios, a maioria dos quais é uma subclasse dos neurônios glutamatérgicos [
73 ]. A liberação estimulada de zinco pode modular a função do canal iônico e a
neurotransmissão [ 74 ]. O zinco também pode aumentar a conversão hepática de
aminoácidos em ureia [ 75 ].

Pouca informação está disponível sobre os efeitos clínicos da suplementação de zinco na

encefalopatia hepática evidente. Foi descrito um paciente que exibia uma relação entre
deficiência de zinco e encefalopatia hepática recorrente grave [ 76 ]. O estudo incluiu um
período em que a deficiência de zinco foi induzida artificialmente por histidina oral. Ocorreu
um episódio de encefalopatia evidente que foi idêntico aos episódios anteriores e
respondeu ao zinco oral. A suplementação de zinco a longo prazo melhorou
significativamente a encefalopatia hepática recorrente grave, refratária à restrição de
proteínas, lactulose e neomicina .

No entanto, este relato anedótico não foi confirmado em estudos maiores. Como exemplo, a
suplementação de zinco a curto prazo não teve efeito clinicamente significativo em 15
pacientes com encefalopatia hepática crônica estudados em um estudo cruzado
randomizado [ 77 ]. Como resultado, não recomendamos a suplementação de zinco para o
tratamento da encefalopatia hepática.

Melatonina — Um dos sintomas mais frequentemente descritos de formas subclínicas de

encefalopatia hepática são os distúrbios do sono ou, de forma mais geral, alterações no ciclo
sono/vigília. As alterações no ciclo sono/vigília podem ser incapacitantes para alguns
pacientes. O sono insatisfatório também é característico de pacientes com cirrose que não
têm encefalopatia (48 por cento dos pacientes em um estudo [ 78 ]).

As anormalidades no sono podem ser devidas em parte a alterações no ritmo de 24 horas

do hormônio melatonina, considerado o sinal de saída do "relógio" biológico. Em uma série
de pacientes com cirrose, o início do aumento das concentrações plasmáticas de melatonina
e a ocorrência do pico de melatonina durante a noite foram retardados por horas [ 79 ].
Além disso, os níveis plasmáticos de melatonina em pacientes com cirrose foram
significativamente mais elevados durante o dia, uma hora em que a melatonina é
normalmente muito baixa ou ausente. (Consulte "Farmacoterapia para insônia em adultos",
seção 'Melatonina' .)

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Esses achados suportam a hipótese de que uma alteração da ritmicidade circadiana da

melatonina é responsável pela interrupção do ciclo sono/vigília frequentemente observada
na cirrose. A melatonina pode influenciar seu próprio ritmo quando administrada em
horários definidos durante o dia, deslocando a curva para frente ou para trás [ 80 ]. Algumas
autoridades tentaram administrar melatonina por via oral em pacientes com cirrose que têm
um ciclo sono/vigília alterado. No entanto, nossa experiência clínica com essa droga não
revelou benefício em pacientes com cirrose. (Consulte "Farmacoterapia para insônia em
adultos", seção 'Melatonina' .)

Ornitina fenilacetato — Ornitina fenilacetato é um eliminador de amônia que está sendo

estudado para o tratamento de encefalopatia hepática [ 81-83 ]. Em um estudo que incluiu
231 pacientes hospitalizados com cirrose e encefalopatia hepática, não houve diferença
significativa no tempo de melhora clínica para pacientes que receberam fenilacetato de
ornitina mais tratamento padrão (por exemplo, lactulose com ou sem rifaximina ) versus
tratamento padrão sozinho [ 81 ]. Os eventos adversos relacionados ao tratamento não
foram significativamente diferentes entre os grupos.

Tratamentos experimentais — Várias abordagens experimentais estão sendo avaliadas

em modelos animais para o tratamento da encefalopatia hepática. Poucos receberam
qualquer teste em ensaios clínicos.

● L-Carnitina – A carnitina é um metabólito na via de degradação do aminoácido

essencial lisina e é sintetizada pela oxidação de E-amino-trimetil-lisina. Ele serve como
um transportador de ácidos graxos de cadeia curta através da membrana mitocondrial.
Dados em ratos com derivação portacava sugerem que a L-carnitina é protetora contra
a neurotoxicidade da amônia [ 84,85 ]. (Consulte "Metabolismo da carnitina e
deficiência na doença renal e diálise", seção sobre 'Papel da carnitina no metabolismo
intermediário' .)

Os dados clínicos disponíveis são insuficientes para avaliar o papel da L-carnitina na

doença humana. Em pacientes com cirrose que foram submetidos a um teste de
sobrecarga de amônia retal, a suplementação intravenosa de L-carnitina melhorou
significativamente os testes psicométricos após 30 minutos, enquanto os níveis de
amônia circulante não foram influenciados [ 86 ] . No entanto, o aumento da amônia
plasmática após sobrecarga retal de amônia foi significativamente menor em pacientes
tratados com evidência de hipertensão portal do que em pacientes sem evidência de
hipertensão portal.

O tratamento com suplementação de acetil-L-carnitina foi testado em pequenos

ensaios de pacientes com encefalopatia hepática [ 87 ]. Um estudo incluiu 67 pacientes
com encefalopatia hepática mínima que foram designados para receber
suplementação de acetil-L-carnitina ou placebo [ 88 ]. Os pacientes tratados com
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suplementação de acetil-L-carnitina tiveram mais melhora nos níveis de energia,

funcionamento geral e bem-estar do que aqueles que receberam placebo.

● Antagonistas glutamatérgicos – Há boas evidências de que o sistema

neurotransmissor glutamatérgico está envolvido na patogênese da encefalopatia
hepática. O receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) é um dos três receptores centrais de
glutamato conhecidos. A hiperatividade de NMDA foi observada em dois modelos
experimentais diferentes de encefalopatia em ratos. A administração do antagonista
do receptor NMDA, memantina , resultou em uma melhora significativa na graduação
clínica e menor lentidão da atividade do eletroencefalograma, aumentos menores nas
concentrações de glutamato no líquido cefalorraquidiano e menor pressão
intracraniana e conteúdo de água no cérebro do que em ratos de controle não tratados
[ 89 ] . (Ver "Encefalopatia hepática: Patogênese", seção sobre 'Neurotransmissão
glutamatérgica' .)

● Antagonistas da serotonina – Dados neuroquímicos acumulados em diferentes

modelos animais de insuficiência hepática fulminante e em humanos com
encefalopatia hepática sugerem que o tônus ​serotoninérgico está aumentado no
cérebro na encefalopatia hepática. O antagonista não seletivo do receptor de
serotonina metisergida não teve efeito em ratos de controle, mas aumentou a
atividade motora em ratos com encefalopatia hepática estágio II a III de maneira dose-
dependente; em contraste, o antagonista do receptor 5-HT2, seganserina, não teve
efeito [ 90 ]. (Consulte "Encefalopatia hepática: Patogênese", seção sobre 'Serotonina' .)

● Antagonistas opióides – Os níveis plasmáticos de metionina (Met)-encefalina e beta-

endorfina são elevados em pacientes e em animais experimentais que sofrem de
insuficiência hepática. A administração de (+/-)-naltrexona, mas não de (+)-naloxona,
aumentou significativamente a atividade motora de ratos com encefalopatia hepática
estágio III [ 91 ].

● Embolização de grandes shunts portossistêmicos espontâneos – Grandes shunts

portossistêmicos espontâneos podem contribuir para a encefalopatia hepática [ 92,93
]. Em um estudo retrospectivo de 37 pacientes com grandes shunts portossistêmicos
espontâneos tratados com embolização, 22 (59 por cento) estavam livres de
encefalopatia hepática em 100 dias após o procedimento e 18 (49 por cento)
permaneceram livres de encefalopatia hepática durante um período médio de
acompanhamento -up de 697 dias [ 92 ]. Não parece haver um aumento no
desenvolvimento de novo ou piora de varizes, gastropatia hipertensiva portal ou ascite.

PROGNÓSTICO APÓS A RECUPERAÇÃO

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Pacientes com encefalopatia hepática evidente podem apresentar déficits neurológicos

persistentes e cumulativos, apesar de uma aparente normalização do estado mental após o
tratamento [ 94,95 ]. Em um estudo que resumiu os resultados de duas coortes de pacientes
com cirrose, por exemplo, a encefalopatia hepática evidente foi associada a déficits
persistentes na memória de trabalho, inibição de resposta e aprendizagem quando avaliada
por testes psicométricos [ 94 ] . O número de episódios de encefalopatia hepática manifesta
correlacionou-se com a gravidade do comprometimento residual.

CAPACIDADE PARA CONDUZIR

As questões relacionadas com a condução em doentes com encefalopatia hepática são

discutidas separadamente. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos: Manifestações
clínicas e diagnóstico", secção 'Capacidade de conduzir' .)

LINKS DE DIRETRIZES DA SOCIEDADE

Links para diretrizes patrocinadas pela sociedade e pelo governo de países e regiões
selecionadas em todo o mundo são fornecidos separadamente. (Consulte "Links de
diretrizes da sociedade: cirrose" .)

INFORMAÇÕES PARA PACIENTES

O UpToDate oferece dois tipos de materiais para educação do paciente, "O Básico" e "Além
do Básico". As peças básicas de educação do paciente são escritas em linguagem simples,
no nível de leitura da 5ª à 6ª série , e respondem a quatro ou cinco perguntas-chave que um
paciente pode ter sobre uma determinada condição. Esses artigos são melhores para
pacientes que desejam uma visão geral e que preferem materiais curtos e fáceis de ler. As
peças de educação do paciente Beyond the Basics são mais longas, mais sofisticadas e mais
detalhadas. Esses artigos são escritos no nível de leitura do 10º ao 12º ano e são melhores
para pacientes que desejam informações aprofundadas e se sentem confortáveis ​com
algum jargão médico.

Aqui estão os artigos de educação do paciente que são relevantes para este tópico.
Incentivamos você a imprimir ou enviar por e-mail esses tópicos para seus pacientes. (Você
também pode localizar artigos de educação do paciente sobre uma variedade de assuntos
pesquisando "informações do paciente" e as palavras-chave de seu interesse.)

● Tópico básico (consulte "Educação do paciente: encefalopatia hepática (o básico)" )

https://www.uptodate.com/contents/hepatic-encephalopathy-in-adults-treatment/print?search=encefalopatia hepática&source=search_result&s… 19/35

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RESUMO E RECOMENDAÇÕES

● Encefalopatia hepática evidente

• Princípios gerais – Pacientes com encefalopatia hepática manifesta apresentam

comprometimentos clinicamente aparentes na função cognitiva e neuromuscular. O
tratamento inclui determinar o ambiente apropriado para o tratamento, corrigir
quaisquer condições precipitantes ( tabela 3 ) e diminuir a produção e absorção
de amônia com medicamentos como lactulose , lactitol ou rifaximina (
algoritmo 1 ). A restrição de proteína na dieta não é recomendada para a maioria
dos pacientes. (Consulte 'Encefalopatia hepática evidente' acima.)

Os pacientes com encefalopatia hepática leve (grau I) podem ser tratados como
pacientes ambulatoriais, desde que os cuidadores estejam disponíveis para
procurar sinais de piora da encefalopatia hepática e levar o paciente ao hospital, se
necessário. A internação de um paciente com encefalopatia grau II no hospital
dependerá do grau de letargia e confusão. Se houver alguma preocupação de que
um paciente não consiga aderir ao tratamento ou se não houver cuidadores
disponíveis que possam monitorar o paciente, o paciente deve ser internado no
hospital para atendimento. Pacientes com encefalopatia hepática mais grave (graus
III a IV) requerem internação hospitalar para tratamento. (Consulte 'Triagem do
paciente' acima e "Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas e
diagnóstico",.)

• Medidas de suporte – Os cuidados gerais de suporte para pacientes com

encefalopatia hepática incluem evitar desidratação e anormalidades eletrolíticas,
fornecer suporte nutricional e fornecer um ambiente seguro. Os pacientes não
devem ter sua ingestão de proteínas restrita, a menos que sejam gravemente
intolerantes a proteínas. Os pacientes devem ser instruídos a comer pequenas
refeições ao longo do dia com um lanche noturno de carboidratos complexos.
Precauções para prevenir quedas devem ser instituídas para pacientes
desorientados. (Consulte 'Cuidados gerais de suporte' acima e 'Suporte nutricional'
acima.)

• Terapia medicamentosa – Para pacientes com encefalopatia hepática aguda e

evidente, sugerimos o tratamento inicial com lactulose ou lactitol (quando
disponível) em vez de um antibiótico inabsorvível ( Grau 2B ). Esta recomendação é
baseada principalmente no custo; para pacientes para os quais o custo não é uma
consideração importante, tratamento inicial com rifaximinaé uma alternativa
razoável. A dose de lactulose (30 a 45 mL [20 a 30 gramas] por via oral duas a quatro
vezes por dia) deve ser titulada para atingir duas a três fezes moles por dia. Uma
https://www.uptodate.com/contents/hepatic-encephalopathy-in-adults-treatment/print?search=encefalopatia hepática&source=search_result&s… 20/35
14/08/2023, 21:18 Encefalopatia hepática em adultos: Tratamento - UpToDate

dose equivalente de lactitol é de aproximadamente 30 a 60 gramas (pó), diluída de

acordo com o rótulo (por exemplo, em 100 mL de água), administrada por via oral
em duas a quatro doses divididas por dia. Lactulose ou enemas de lactitol podem
ser administrados se o paciente não puder tomar um dissacarídeo inabsorvível por
via oral. (Consulte 'Lactulose e lactitol' acima e 'Antibióticos orais' acima.)

Para pacientes que não melhoraram dentro de 48 horas após o início da lactulose
ou lactitol ou que não podem tomar lactulose ou lactitol, sugerimos rifaximina em
vez de um antibiótico oral não absorvível alternativo ( Grau 2C ). A dose de
rifaximina é de 400 mg por via oral três vezes ao dia ou 550 mg por via oral duas
vezes ao dia. Como regra geral, os antibióticos são adicionados, em vez de
substituídos, por lactulose ou lactitol. (Consulte 'Antibióticos orais' acima.)

Em pacientes com encefalopatia recorrente, sugerimos a administração diária de

lactulose ou lactitol, em vez de aguardar o desenvolvimento de episódios de
encefalopatia hepática evidente para iniciar o tratamento ( Grau 2B ). A rifaximina
pode ser adicionada à lactulose ou lactitol, se necessário. A solução de
polietilenoglicol (PEG) é uma alternativa ao uso de lactulose para pacientes que não
toleram ou não usarão lactulose. (Veja 'Terapia crônica' acima.)

● Encefalopatia hepática mínima

• Pacientes com encefalopatia hepática mínima apresentam sinais e sintomas que

não são clinicamente aparentes, mas podem ser detectados com testes
psicométricos. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos: manifestações clínicas
e diagnóstico", seção 'Manifestações clínicas' .)

• Não está claro se tratar pacientes com encefalopatia hepática mínima. Para
pacientes com encefalopatia hepática mínima que está afetando a qualidade de
vida, sugerimos tratar com lactulose ou lactitol em vez de não tratar ( Grau 2C ).
Não damos tratamento a pacientes com encefalopatia hepática mínima que não
tenham qualidade de vida prejudicada atribuível à encefalopatia hepática mínima.
(Consulte 'Encefalopatia hepática mínima' acima.)

RECONHECIMENTO

A equipe editorial do UpToDate agradece a Peter Ferenci, MD (falecido), que contribuiu para
versões anteriores desta revisão de tópico.

O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso .

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