14/08/2023, 21:18 Encefalopatia hepática: Patogênese - UpToDate

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Encefalopatia hepática: Patogênese

AUTOR: Bruce A Runyon, MD, FAASLD
EDITOR DE SEÇÃO: Bruce A Runyon, MD, FAASLD
EDITOR ADJUNTO: Kristen M Robson, MD, MBA, FACG

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão
por pares é concluído.

Revisão da literatura atual até: julho de 2023.

Última atualização deste tópico: 17 de maio de 2023.

INTRODUÇÃO

A encefalopatia hepática (HE) ou encefalopatia portossistêmica (PSE) é uma síndrome

reversível de comprometimento da função cerebral que ocorre em pacientes com
insuficiência hepática avançada. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos:
manifestações clínicas e diagnóstico" .)

No entanto, a EH não é uma entidade clínica única. Pode refletir uma encefalopatia
metabólica reversível, atrofia cerebral, edema cerebral ou qualquer combinação dessas
condições. Os mecanismos causadores da disfunção cerebral na insuficiência hepática ainda
são desconhecidos. No coma avançado, os efeitos de edema cerebral, perfusão cerebral
prejudicada e comprometimento reversível dos sistemas de neurotransmissores não podem
ser distinguidos. Além disso, esses eventos se sobrepõem, pelo menos em modelos de
insuficiência hepática aguda.

Os dados sobre a função cerebral na EH geralmente são derivados de estudos em animais,

uma vez que os cérebros de pacientes com EH não podem ser estudados com métodos
neuroquímicos ou neurofisiológicos. Está além do escopo desta revisão discutir cada um dos
modelos animais em detalhes, mas deve-se considerar que eles podem não refletir com
precisão a doença humana.

Os fatores metabólicos que contribuem para o desenvolvimento da EH serão revistos aqui [

1 ]. A amônia está claramente implicada; além disso, pode haver um papel para a
neurotransmissão inibitória através dos receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA) no
sistema nervoso central e alterações nos neurotransmissores centrais e nos aminoácidos

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circulantes. Essas hipóteses não são mutuamente exclusivas e vários fatores podem estar
presentes ao mesmo tempo. As terapias para encefalopatia hepática são baseadas nessas
hipóteses. Deve-se notar que o nível de amônia no sangue pode estar elevado na ausência
de encefalopatia e pode ser normal com encefalopatia evidente. Portanto, sua mensuração é
controversa e de valor limitado. (Consulte "Encefalopatia hepática em adultos: tratamento" .)

Alguns fatores precipitantes estão diretamente relacionados à insuficiência hepática (por

exemplo, diminuição do metabolismo da amônia). Distúrbios concomitantes também
podem contribuir para o desenvolvimento de EH. Esses fatores incluem ( tabela 1 ):

● Diminuição da oferta de oxigênio, que pode resultar de uma variedade de problemas,

incluindo sangramento gastrointestinal, sepse, efeitos de citocinas ou compostos
liberados do tecido necrótico do fígado [ 2 ]. Em particular, as citocinas pró-
inflamatórias podem ter um papel fundamental no comprometimento de várias
funções cerebrais [ 3,4 ]. Os efeitos da hipotensão na perfusão cerebral podem ser
ampliados na insuficiência hepática por causa de um prejuízo associado na
autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral [ 5,6 ].

● Alterações funcionais e estruturais no cérebro independentes da insuficiência hepática,

como alterações observadas em pacientes com transtorno por uso de álcool, pacientes
que injetam drogas ou pacientes com doença de Wilson.

● A criação de um shunt portossistêmico para tratar a hipertensão portal, como ocorre

com um shunt portossistêmico intra-hepático transjugular, precipita a EH em
aproximadamente 30% dos pacientes. (Consulte "Shunts portossistêmicos intra-
hepáticos transjugulares: cuidados pós-procedimento e complicações" .)

● Outros eventos que podem precipitar a EH, como a administração de sedativos,

hipocalemia e hiponatremia (consulte "Hiponatremia em pacientes com cirrose" ).

Acredita-se que o efeito da hipocalemia seja mediado pelo movimento de potássio para
fora das células para repor os estoques extracelulares [ 7 ]. A eletroneutralidade é
mantida em parte pelo movimento do hidrogênio extracelular para dentro das células;
a consequente acidose intracelular nas células tubulares renais aumenta a produção
de amônia [ 8 ]. A alcalose metabólica frequentemente concomitante pode contribuir
promovendo a conversão de amônia (NH4+), uma partícula carregada que não
consegue atravessar a barreira hematoencefálica, em amônia (NH3) que pode entrar
no cérebro [ 8 ] .

NEUROTOXINAS

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Amônia — A amônia é a neurotoxina mais bem caracterizada que precipita a EH. O trato
gastrointestinal é a fonte primária de amônia, que entra na circulação pela veia porta. A
amônia é produzida pelos enterócitos a partir da glutamina e pelo catabolismo bacteriano
colônico de fontes nitrogenadas, como proteína ingerida e uréia secretada. Outra fonte de
amônia pode ser a ureia digerida pelo Helicobacter pylori no estômago [ 9 ], embora o papel
do H. pylori na HE não esteja claro [ 10]. O fígado intacto limpa quase toda a amônia da veia
porta, convertendo-a em glutamina e impedindo a entrada na circulação sistêmica. No
entanto, a glutamina é metabolizada nas mitocôndrias produzindo glutamato e amônia, e a
amônia derivada da glutamina pode interferir na função mitocondrial, levando à disfunção
dos astrócitos [ 11 ].

O aumento da amônia no sangue na doença hepática avançada é consequência do

comprometimento da função hepática e do desvio de sangue ao redor do fígado. A perda
muscular, uma ocorrência comum nesses pacientes, também pode contribuir, uma vez que
o músculo é um local importante para a remoção de amônia extra-hepática. Cada vez mais,
a microbiota intestinal é reconhecida como a principal fonte de amônia [ 12 ].

A concentração arterial de amônia pode estar elevada em pacientes com EH. A prova do
papel patogenético da amônia na EH veio da eficácia das terapias destinadas a diminuir a
amônia plasmática na melhora da EH ( tabela 2 ). A amônia interfere com a função
cerebral em vários locais, cada um dos quais pode contribuir para o desenvolvimento de
encefalopatia. Além disso, outras toxinas, como mercaptanos ou ácidos graxos de cadeia
curta (C4 a C8), podem potencializar a toxicidade da amônia [ 13 ]. No entanto, estudos
usando tomografia por emissão de pósitrons ilustraram que o metabolismo da amônia
cerebral não é o único fator causal relacionado ao desenvolvimento de encefalopatia
hepática [ 14 ]. Alguns dos outros fatores que foram implicados serão descritos abaixo.

Transporte de aminoácidos prejudicado do sangue para o cérebro - A hiperamonemia

pode aumentar a absorção cerebral de aminoácidos neutros, aumentando a atividade do
transportador de L-aminoácido na barreira hematoencefálica. Esse efeito pode ser
consequência do transporte do sangue para o cérebro da glutamina, que é formada em
excesso para a desintoxicação da amônia [ 15 ]. Consistente com esta hipótese é a
observação de que o transporte de triptofano para o cérebro é aumentado por infusões de
amônia [ 16 ]. A consequente elevação na concentração cerebral dos aminoácidos neutros
tirosina, fenilalanina e triptofano pode afetar a síntese dos neurotransmissores dopamina,
norepinefrina e serotonina [ 17 ] .

Aumento da osmolaridade intracelular nos astrócitos — Edema cerebral foi observado

na hiperamonemia aguda [ 18 ], em modelos animais de encefalopatia hepática [ 19 ] e em
pacientes com cirrose e EH [ 20 ]. Uma possível explicação para o edema cerebral é um
aumento na osmolaridade intracelular resultante do metabolismo da amônia nos astrócitos

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para formar glutamina. A inibição da glutamina sintetase previne o inchaço cerebral em

ratos infundidos com amônia [ 21] e inibe o inchaço celular em culturas de astrócitos
incubados com amônia. Em outros experimentos, ratos com derivação portacava, mas não
ratos de controle, desenvolveram encefalopatia associada a um aumento significativo na
pressão intracraniana após infusões com acetato de amônio [ 21,22 ]. Ambos os grupos
tiveram elevações semelhantes nas concentrações de amônia no sangue e no cérebro, mas
as concentrações de glutamina e aminoácidos aromáticos no cérebro e no líquido
cefalorraquidiano (LCR) foram maiores nos ratos com derivação portacava.

Esses dados são apoiados por medições in vivo em pacientes cirróticos nos quais a
espectroscopia de prótons por ressonância magnética do cérebro mostrou depleção de
mioinositol (um sinal de aumento da osmolaridade) e aumento de glutamina [ 23 ] . Assim,
como mencionado acima com a inserção de shunt portossistêmico intra-hepático
transjugular (TIPS), o shunt portossistêmico acrescenta uma contribuição essencial para a
patogênese da encefalopatia.

Alguns estudos implicaram um papel do estresse oxidativo induzido por amônia e alterações
na permeabilidade mitocondrial na indução do inchaço celular (consulte 'Estresse oxidativo'
abaixo).

Além disso, o estresse oxidativo ativa proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs),
que podem levar ao inchaço dos astrócitos [ 24 ]. Uma proteína fortemente implicada é a
proteína do canal de água aquaporina-4 (AQP-4), que é abundantemente expressa em
astrócitos. Várias observações suportam um papel potencial de AQP-4 no edema cerebral
em modelos in vivo de HE e no inchaço celular induzido por amônia em astrócitos cultivados
[ 25 ]. Os canais hepatócitos mtAQP8 facilitam a absorção mitocondrial de amônia e seu
metabolismo em uréia, principalmente sob estimulação de glucagon. Este mecanismo pode
ser relevante para a desintoxicação da amônia hepática e, por sua vez, evitar os efeitos
deletérios da hiperamonemia [ 26 ].

Além do edema celular, a vasodilatação pode contribuir para o aumento da pressão

intracraniana na insuficiência hepática aguda. A liberação de glutamato induzida por amônia
e a depuração prejudicada do glutamato podem elevar os níveis extracelulares de glutamato
e causar superestimulação dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A ativação do
receptor NMDA desencadeia a sintetase do óxido nítrico (n-NOS) por meio de um
mecanismo mediado pela calmodulina. A síntese de óxido nítrico (NO) catalisada por NOS
produz vasodilatação [ 27 ]. Assim, o acúmulo de água cerebral induzido por amônia
(provavelmente devido ao inchaço dos astrócitos) desencadeia hiperemia cerebral [ 28 ]. Os
efeitos prejudiciais da inibição de NOS em HE na insuficiência hepática aguda [ 29] são
consistentes com esta hipótese. Em contraste, a hipotermia leve pode ser eficaz na
prevenção de edema cerebral na insuficiência hepática aguda experimental, reduzindo a

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transferência hematoencefálica de amônia e/ou reduzindo as concentrações extracelulares

de glutamato cerebral [ 30 ] .

O inchaço dos astrócitos pode ser um evento chave no desenvolvimento de EH [ 31 ]. Supõe-

se que um dos principais efeitos patogenéticos no desenvolvimento de EH na doença
hepática crônica seja um aumento na hidratação dos astrócitos sem aumento clinicamente
evidente da pressão intracraniana, mas suficiente para desencadear múltiplas alterações da
função dos astrócitos. Tais mudanças no tamanho da célula interferem em várias funções
celulares básicas [ 32 ] e também podem levar a edema cerebral.

A glutamina não é apenas um osmólito. Grande parte da glutamina recentemente

sintetizada nos astrócitos é transportada do citoplasma para a mitocôndria por meio de um
transportador de glutamina sensível à histidina e é metabolizada pela glutaminase ativada
por fosfato (PAG), produzindo glutamato e amônia. A geração de amônia por PAG no
compartimento mitocondrial relativamente pequeno pode atingir níveis extremamente altos
levando à indução da transição de permeabilidade mitocondrial (MPT) [ 33], produção de
radicais livres e potencialmente danos oxidativos de constituintes mitocondriais. O MPT é
um processo dependente de cálcio associado a um colapso do potencial da membrana
mitocondrial interna devido à abertura do poro de transição de permeabilidade. Assim, a
glutamina age como um "cavalo de Tróia" servindo como um transportador de amônia para
as mitocôndrias [ 11 ]. A amônia derivada da glutamina dentro das mitocôndrias leva aos
fenômenos conhecidos por causar a disfunção dos astrócitos, incluindo o inchaço celular.

Atividade elétrica neuronal alterada — A amônia afeta diretamente a atividade elétrica

neuronal ao inibir a geração de potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios [ 34-36 ].
Os efeitos da amônia na neurotransmissão glutamatérgica e no metabolismo energético
alterado do cérebro [ 37,38 ] serão discutidos abaixo.

Estresse oxidativo — O estresse oxidativo tem um papel importante na toxicidade da

amônia cerebral e na patogênese da encefalopatia hepática. A amônia induz a rápida
oxidação do RNA em astrócitos de ratos cultivados, fatias de cérebro de camundongos e
cérebro de ratos in vivo [ 39 ]. A oxidação de RNA induzida por amônia em astrócitos
cultivados pode modular a ativação do receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) [ 40 ].
Porque hipoosmolaridade, fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e diazepamaumentar a
oxidação do RNA em astrócitos cultivados, é concebível que a ação de diferentes fatores
precipitantes de HE converja ao nível da oxidação do RNA. O RNA mensageiro (mRNA) que
codifica o transportador de glutamato/aspartato (GLAST) e o 18S-rRNA foram identificados
entre as espécies de RNA oxidado. Espécies de RNA oxidadas podem participar da síntese de
proteínas pós-sinápticas, que é um substrato bioquímico para aprendizagem e consolidação
da memória [ 39 ]. Em um estudo, marcadores de estresse oxidativo no cérebro de pacientes
com cirrose com EH grave incluíram níveis elevados de proteínas nitradas com tirosina,

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proteína de choque térmico-27 e 8-hidroxiguanosina como um marcador para a oxidação do

RNA [ 41]. A atividade da glutamina sintetase diminuiu enquanto a expressão da proteína do
cotransportador glutamato/aspartato foi regulada positivamente.

Como o estresse oxidativo promove o inchaço dos astrócitos, um loop de sinalização auto-
amplificador entre o estresse osmótico e o oxidativo desencadeia a nitração da proteína
tirosina (PTN), a oxidação do RNA, a mobilização do zinco, alterações na sinalização intra e
intercelular e múltiplos efeitos na transcrição gênica. PTN pode afetar a função de uma
variedade de proteínas, como a glutamina sintetase. A oxidação de PTN e RNA também é
encontrada no córtex cerebral humano pós-morte de pacientes com cirrose com HE, mas
não naqueles sem HE, apoiando um papel do estresse oxidativo na fisiopatologia da HE.
Observações mais recentes feitas em análises de microarranjo do genoma inteiro de tecido
cerebral humano post mortem apontam para uma ativação até então não reconhecida de
múltiplas vias de sinalização anti-inflamatórias [ 42 ].

Oxindole – Oxindol é um metabólito do triptofano formado por bactérias intestinais (via

indol) que pode causar sedação, fraqueza muscular, hipotensão e coma. Parece ser
produzido no intestino e eliminado pelo fígado, que é semelhante à amônia [ 43 ]. As
concentrações cerebrais de oxindol são aumentadas 200 vezes em ratos com insuficiência
hepática aguda, um efeito que foi parcialmente revertido pela neomicina oral [ 44 ].

Em um estudo em humanos, os níveis de indol foram significativamente maiores em

pacientes com EH evidente e maiores em pacientes com cirrose em comparação com os
controles [ 45 ]. Em outro relatório, os níveis de indol e amônia aumentaram após a
colocação de um TIPS [ 43 ]. O desempenho psicométrico piorou em quatro pacientes, todos
com concentrações plasmáticas de indol mais altas em comparação com pacientes cujo
desempenho psicométrico permaneceu estável.

DEFICIÊNCIA DA NEUROTRANSMISSÃO

A encefalopatia hepática (HE) é caracterizada por alterações bioquímicas em funções

associadas às membranas neurais, como alterações na captação de neurotransmissores, na
atividade enzimática e na expressão de receptores de neurotransmissores. Uma possível via
comum para essas mudanças pode ser alterações nas propriedades da membrana em HE.
Alterações macroscópicas na composição lipídica da membrana cortical cerebral (incluindo
uma diminuição no colesterol, fosfatidilserina, esfingomielina, ácidos graxos mono e
poliinsaturados) e a fluidez da membrana anular foram documentadas em ratos com EH
induzida por TAA [ 46,47 ] .

Sistema neurotransmissor GABA-benzodiazepínico — Foi proposto um papel para o

tônus ​aumentado do sistema neurotransmissor inibitório do ácido gama-aminobutírico
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(GABA) A-benzodiazepínico no desenvolvimento da EH. Como exemplo, os potenciais

evocados visuais em coelhos com EH são semelhantes aos induzidos em animais normais
por drogas que atuam através do complexo receptor GABAA-benzodiazepínico [ 48 ].

Estudos neuroquímicos — Vários estudos examinaram o sistema neurotransmissor

GABAA-benzodiazepínico na insuficiência hepática. Em contraste com os relatos iniciais de
um aumento nos receptores GABA e benzodiazepínicos nas membranas corticais [ 49 ],
estudos subsequentes produziram resultados conflitantes [ 50 ]. Na maioria dos estudos, os
receptores GABA e benzodiazepínicos e as concentrações cerebrais de GABA não são
alteradas na EH [ 51,52 ].

Um crescente corpo de evidências apóia a noção de que a ativação da proteína

translocadora astrocítica de 18 kDa (anteriormente chamada de receptores periféricos de
benzodiazepínicos [PTBR]) contribui para a patogênese dos sintomas do sistema nervoso
central da EH. As densidades do sítio de ligação para o ligante PTBR [3H-PK11195] são
aumentadas em tecido cerebral autopsiado de pacientes PSE, bem como em cérebros de
animais com insuficiência hepática crônica experimental. No caso dos estudos com animais,
os sítios de PTBR aumentados resultaram do aumento da expressão do gene PTBR. Este
aumento pode ser devido à exposição à amônia ou manganês. A ativação de PTBR resulta
em aumento da captação de colesterol e aumento da síntese no cérebro de
neuroesteróides, alguns dos quais têm potentes propriedades moduladoras alostéricas
positivas no sistema receptor GABAA.53 ]. A regulação negativa de PTBR reduziu o inchaço
celular e impediu o declínio induzido por amônia do potencial da membrana mitocondrial
interna sensível à ciclosporina A. Esses achados destacam o importante papel do PTBR no
mecanismo de neurotoxicidade da amônia [ 54 ].

Estudos neurocomportamentais — Ratos com insuficiência hepática são mais sensíveis

aos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos do que ratos normais [ 55 ]. Além disso, a
administração de antagonistas do complexo receptor GABAA-benzodiazepínico a animais
com insuficiência hepática fulminante e EH levou a uma melhora clínica transitória que foi
associada à normalização dos potenciais evocados visuais anormais [ 56,57 ] .

Antagonistas com propriedades agonísticas inversas parciais parecem ser mais eficazes para
a melhoria da HE [ 58,59 ]. No entanto, os efeitos benéficos desses compostos não implicam
necessariamente em hiperatividade do sistema neurotransmissor GABAA-benzodiazepínico.
Uma explicação alternativa é um desequilíbrio da neurotransmissão excitatória e inibitória.

Estudos eletrofisiológicos - Registros de células únicas de neurônios de Purkinje

revelaram sensibilidade aumentada na EH aos efeitos inibitórios dos agonistas
benzodiazepínicos, um achado consistente com a ativação do sistema neurotransmissor
GABAA-benzodiazepínico na EH [ 60 ] . Em contraste, a ação de disparo neuronal foi
aumentada no cerebelo de coelhos com EH, mas não de coelhos de controle quando
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flumazenil ou outros antagonistas de benzodiazepínicos foram adicionados ao meio de

perfusão [ 60 ]. Esta observação é compatível com o deslocamento do receptor GABAA-
benzodiazepínico de um ligante semelhante ao benzodiazepínico não presente em cérebros
normais.

Benzodiazepínicos endógenos – Os benzodiazepínicos endógenos envolvidos na

ativação da neurotransmissão GABAA-érgica foram isolados, caracterizados e positivamente
identificados por cromatografia gasosa-espectroscopia de massa como benzodiazepínicos
no cérebro, soro e LCR de animais experimentais e humanos com insuficiência hepática
aguda devido a toxicidade do acetaminofeno [ 61,62 ]. A concentração cerebral dessas
substâncias está intimamente relacionada com o grau de comprometimento neurológico em
um modelo animal de EH [ 63 ]. Nesses animais livres de drogas, a presença de
benzodiazepínicos (incluindo diazepame desmetildiazepam) não pode ser explicada pela
administração exógena de benzodiazepínicos, o que pode ocorrer em humanos. No entanto,
o uso de benzodiazepínicos antes da EH foi cuidadosamente excluído em estudos humanos [
62 ].

Neuroesteróides – Os neuroesteróides são metabólitos da progesterona e são compostos

neuroativos endógenos. A alopregnanolona e a tetrahidrodesoxicorticosterona são potentes
moduladores alostéricos positivos seletivos do complexo receptor GABAA. A administração
desses esteróides induz efeitos comportamentais que incluem sedação, uma propriedade
consistente com o aumento da inibição neuronal característica da EH. Em um relatório, as
concentrações de alopregnanolona e pregnenolona (um precursor de neuroesteróides)
foram aumentadas no cérebro de pacientes com coma hepático [ 64]. Concentrações de
alopregnanolona comparáveis ​àquelas observadas em cérebros com coma hepático são
fisiopatologicamente relevantes e correlacionadas com a magnitude da indução da ligação
de [3H] muscimol. O aumento das concentrações cerebrais de pregnenolona e
consecutivamente de alopregnanolona pode ser de origem periférica. Tanto a
alopregnanolona quanto seus precursores atravessam a barreira hematoencefálica e a
pregnenolona e a progesterona são metabolizadas pelo fígado. TGR5 (Gpbar-1) é um novo
receptor neuroesteróide no cérebro que pode estar envolvido na patogênese da EH [ 65 ].

Neurotransmissão glutamatérgica — Há evidências crescentes de que alterações da

função glutamatérgica estão implicadas na patogênese das consequências do sistema
nervoso central da insuficiência hepática aguda.

Estudos neuroquímicos — Os níveis totais de glutamato cerebral diminuem em vários

modelos de EH e em pacientes que morrem de insuficiência hepática crônica [ 66 ]. A
espectroscopia de RMN em ratos hiperamonêmicos e em ratos com insuficiência hepática
aguda após isquemia hepática confirmou a concentração reduzida de glutamato in vivo [ 67
]. Esta diminuição no glutamato é presumivelmente devido à formação de glutamina

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durante o processo de desintoxicação de amônia. Não se sabe se uma alteração semelhante

ocorre no glutamato neuronal.

Em contraste, as concentrações extracelulares de glutamato são elevadas na EH [ 68,69 ].

Este efeito pode ser devido à liberação excessiva de glutamato de neurônios despolarizados
pela amônia ou à recaptação prejudicada por neurônios ou células gliais [ 52,70 ]. Os
astrócitos podem estar envolvidos nesses distúrbios, uma vez que a amônia pode prejudicar
a capacidade dessas células de absorver o glutamato. A capacidade reduzida dos astrócitos
de recaptar o glutamato liberado neuronalmente e o consequente comprometimento do
tráfego neuroastrocítico de glutamato podem contribuir para a patogênese da EH. Este
efeito pode resultar da expressão diminuída de GLT (transportador de glutamato)-1 mRNA [
71-73 ].

Estudos de ligação de receptores em alguns animais experimentais com insuficiência

hepática aguda sugeriram que a neurotransmissão glutamatérgica pode estar alterada na
EH [ 74 ]. No entanto, esse achado não foi encontrado em outros modelos [ 51 ].

Receptores de glutamato — Existem três subtipos principais de receptores de glutamato,

definidos de acordo com seu acoplamento a canais iônicos e sua afinidade com certos
ligantes:

● N-metil-D-aspartato (NMDA)
● Não-NMDA - ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA) e cainato
● Receptor de glutamato metabotrópico

Em um estudo de insuficiência hepática induzida por isquemia, foi observada uma perda
seletiva de até 60% dos locais de ligação para os ligantes dos receptores cainato e AMPA em
estágios de coma de HE no córtex cerebral, hipocampo, hipotálamo e cerebelo [ 75 ]. Os
receptores NMDA estavam dentro dos limites normais. Em contraste, outros modelos de
insuficiência hepática aguda observaram aumento da ligação de glutamato deslocável por
NMDA no córtex cerebral e no hipocampo [ 76,77 ].

A perda seletiva de locais de AMPA é consistente com a inibição da despolarização neuronal

mediada por AMPA resultante da exposição de neurônios do hipocampo a concentrações
milimolares de amônia [ 78 ]. Os sítios NMDA são exclusivamente neuronais, enquanto os
sítios cainato e AMPA estão localizados tanto em neurônios quanto em astrócitos. Assim, a
perda seletiva de sítios não-NMDA na insuficiência hepática aguda pode refletir alterações
astrocíticas. Como os receptores de glutamato astrocíticos estão envolvidos na recaptação
de potássio e neurotransmissores, alterações em sua densidade podem resultar em
excitabilidade neuronal alterada e contribuir para a disfunção neurológica característica da
EH na insuficiência hepática aguda.

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Estudos neurocomportamentais — A memantina é um antagonista não competitivo do

receptor NMDA. Em ratos com shunt portacava infundido com amônia e ratos com
insuficiência hepática aguda devido a isquemia hepática, a memantina melhorou a
classificação clínica, a atividade EEG e os aumentos nas concentrações de glutamato no LCR,
pressão intracraniana e conteúdo de água cerebral [ 79 ] . A memantina não teve efeito nas
concentrações de amônia em nenhum dos modelos. Em outro estudo, diferentes
antagonistas dos receptores NMDA, atuando em diferentes sítios dos receptores NMDA,
preveniram a morte em camundongos induzida por injeção de acetato de amônio [ 80 ].
Esses resultados sugerem que a ativação do receptor NMDA pode estar envolvida na
encefalopatia nessas configurações [ 79 ].

Estudos genéticos — Certos pacientes parecem estar predispostos à encefalopatia

hepática em maior grau do que outros com doença hepática avançada semelhante. As
razões para essas diferenças na suscetibilidade não são totalmente compreendidas. Um
estudo sugeriu que a variação no gene da glutaminase pode ser em parte responsável [ 81 ].
Os pacientes que apresentavam uma variante da região promotora do gene da glutaminase
associada ao aumento da atividade enzimática pareciam ter um risco aumentado de
encefalopatia hepática.

Catecolaminas — Concentrações alteradas de catecolaminas na EH têm sido associadas ao

metabolismo alterado de aminoácidos. Na insuficiência hepática crônica, as concentrações
plasmáticas e cerebrais de aminoácidos aromáticos (AAAs; fenilalanina, triptofano e tirosina)
são aumentadas, enquanto as dos aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) valina, leucina
e isoleucina são reduzidas. Como esses aminoácidos compartilham um transportador
comum na barreira hematoencefálica, a diminuição das concentrações de BCAA no sangue
pode resultar em aumento do transporte de AAA para o cérebro [ 82 ]. Uma razão molar
baixa de BCAA plasmático para AAA é um achado consistente em pacientes com cirrose e
EH, mas também ocorre em pacientes sem EH [ 83,84]. Esta relação está intimamente
correlacionada com os índices de função hepática, com uma diminuição da relação
implicando função hepatocelular pobre [ 84 ]. Assim, parece improvável que mudanças nas
concentrações plasmáticas de aminoácidos neutros contribuam para o desenvolvimento de
EH.

A tirosina-3-hidroxilase é a enzima chave para a síntese de neurotransmissores

catecolaminérgicos, e altas concentrações de fenilalanina no cérebro podem inibir a enzima.
Além disso, outras aminas como tiramina, octopamina e feniletanolamina são sintetizadas a
partir da tirosina por vias metabólicas alternativas. Esses falsos neurotransmissores podem
competir com os neurotransmissores normais de catecolaminas (por exemplo, dopamina)
pelo mesmo local receptor [ 82 ]. No entanto, nenhum estudo experimental ou clínico
investigando a falsa hipótese do neurotransmissor foi publicado desde a década de 1990.
Além disso, as concentrações cerebrais de dopamina na EH geralmente estão dentro da
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faixa normal tanto em animais experimentais quanto em humanos com EH .], e a depleção
de dopamina cerebral em ratos não resulta na indução de coma [ 86 ]. Assim, não há
evidências firmes de que a neurotransmissão dopaminérgica prejudicada contribua de
forma apreciável para a EH.

No entanto, alguns dos sintomas extrapiramidais em pacientes com cirrose podem ser
devidos à função dopaminérgica alterada, que está intimamente relacionada ao acúmulo de
manganês nos gânglios da base [ 87 ] . O manganês parece normalizar os baixos níveis
estriatais de dopamina. Assim, o acúmulo de manganês nos gânglios da base [ 88,89 ] pode
representar uma tentativa do cérebro de corrigir a deficiência de dopamina na doença
hepática.

Finalmente, outro achado bastante consistente em modelos animais de insuficiência

hepática aguda ou crônica é uma concentração reduzida de norepinefrina (noradrenalina)
no cérebro. A diminuição do conteúdo cerebral de norepinefrina é devida à hiperatividade
da neurotransmissão noradrenérgica, possivelmente induzida por hiperamonemia [ 90 ].

Serotonina — Um aumento de duas a quatro vezes na concentração cerebral do

metabólito da serotonina, ácido 5-hidroxiindolacético, é o achado neuroquímico mais
consistente na EH [ 90,91 ]. Além disso, a HE está associada a alterações no número de
receptores 5HT1A e 5HT2 [ 92 ] e aumento da atividade de MAOA e MAOB (enzimas que
catabolizam 5-HT) [ 93 ]. Esses achados sugerem um aumento da taxa de renovação da
serotonina na EH, mas não implicam necessariamente uma hiperatividade desse sistema
neurotransmissor. Embora o aumento da produção neocortical de serotonina tenha sido
descrito em alguns modelos animais de EH [ 94,95], estudos usando agonistas ou
antagonistas da serotonina na evolução da EH em ratos com insuficiência hepática induzida
por tioacetamida não sustentam um papel patogenético para aumento do tônus ​
serotoninérgico na EH [ 96 ] ; pelo contrário, a quantidade de serotonina biologicamente
ativa na fenda sináptica pode ser reduzida [ 97 ]. Os transportadores de serotonina estão
diminuídos em várias regiões do cérebro de ratos com insuficiência hepática aguda [ 98 ]. A
perda dos sítios de ligação do transportador é acompanhada por aumentos significativos
das concentrações de L-triptofano, serotonina e 5-HIAA no fluido extracelular.

Histamina — As propriedades de ligação e as densidades regionais dos receptores H1 de

histamina no cérebro de ratos com anastomose portacava sugerem que esse sistema de
neurotransmissores também é afetado na insuficiência hepática. O tecido cerebral
autopsiado de pacientes cirróticos com EH exibiu uma maior densidade e uma menor
afinidade dos receptores H1 da histamina em comparação com o córtex frontal humano de
controle [ 99]. A ligação foi maior nos córtices parietal e temporal e menor no caudado-
putâmen. Um aumento seletivo na densidade do receptor H1 também foi observado nos
córtices parietal e insular de pacientes com EH. O sistema histaminérgico central está

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envolvido no controle da excitação e da ritmicidade circadiana. Uma regulação positiva

seletiva do H1 cerebral pode contribuir para os sintomas neuropsiquiátricos característicos
da EH humana e pode ser passível de tratamento com antagonistas seletivos dos receptores
H1 da histamina.

Melatonina — Distúrbios do sono são comuns em pacientes com EH subclínica [ 100 ] e

podem ser devidos a uma alteração mediada centralmente do ritmo circadiano [ 101 ]. O
ritmo de 24 horas da melatonina, que é considerado o sinal de saída do "relógio" biológico, é
consideravelmente alterado em pacientes com cirrose [ 101 ]. O início do aumento nos níveis
plasmáticos de melatonina e o pico de melatonina durante a noite são deslocados para
horas posteriores. Além disso, os níveis plasmáticos de melatonina são significativamente
mais elevados durante o dia, numa altura em que a melatonina é normalmente muito baixa
ou ausente. (Consulte "Farmacoterapia para insônia em adultos", seção 'Melatonina' .)

ALTERAÇÃO DA BARREIRA HEMATOencefálica

A captação cerebral de várias substâncias traçadoras é aumentada em vários modelos

animais de insuficiência hepática aguda [ 102 ]. A razão para este aumento inespecífico na
permeabilidade da barreira hematoencefálica é desconhecida. Independentemente do
mecanismo, essa alteração pode levar à exposição do cérebro a uma variedade de
substâncias neurotóxicas circulantes no sangue e pode resultar em edema cerebral.

A permeabilidade hematoencefálica permaneceu inalterada em um estudo de pacientes

com doença hepática crônica sem EH [ 103 ]. Por outro lado, alterações específicas no
transporte da barreira hematoencefálica foram demonstradas em pacientes com EH [ 104 ].
De particular interesse são as mudanças no transporte de aminoácidos para o cérebro.
Aminoácidos como tirosina, fenilalanina e triptofano são precursores dos
neurotransmissores dopamina, norepinefrina e serotonina, enquanto outros aminoácidos,
como glutamato, aspartato, taurina e glicina, são os próprios neurotransmissores.
Alterações em sistemas de transporte específicos parecem ser importantes na EH crônica.

METABOLISMO DE ENERGIA CEREBRAL ALTERADO

O suprimento de energia e o metabolismo de energia não perturbados são um pré-requisito

para a função cerebral normal. A glicose é o combustível de energia cerebral mais
importante e a hipoglicemia pode ocorrer nos estágios terminais da insuficiência hepática
devido ao comprometimento da gliconeogênese hepática. No entanto, a administração de
glicose não é suficiente para normalizar a função cerebral na EH.

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Vários estudos abordaram a utilização da glicose cerebral na EH. Um relatório que avaliou o
metabolismo regional da glicose cerebral em ratos com um shunt portacava encontrou uma
diminuição de 5 a 34% na utilização da glicose cerebral nas 38 áreas do cérebro examinadas
[ 37 ] .

A depressão no metabolismo cerebral da glicose é devida em parte à hiperamonemia. Este

efeito parece começar com o aumento da síntese de glutamina [ 105,106 ]. A própria amônia
não tem efeito em concentrações inferiores a 1 micromol/mL se não for convertida em
glutamina. Um estudo avaliando o impacto da amônia no metabolismo cerebral baseou-se
na medição da taxa de metabolismo do oxigênio (CMRO(2)) por (15)O-oxigênio tomografia
por emissão de pósitrons (PET) e do fluxo sanguíneo cerebral (CBF) por (15)O -água PET [
107]. Não houve diferenças entre pacientes com cirrose sem HE e indivíduos saudáveis, mas
ambas as medidas foram significativamente reduzidas em pacientes com cirrose com HE em
todo o cérebro. CMRO(2) e CBF correlacionaram-se negativamente com a concentração de
amônia arterial. Essas observações sugeriram que o evento primário na patogênese da EH
foi a inibição do metabolismo energético cerebral pelo aumento da amônia no sangue. A
hiperamonemia também pode reduzir os níveis cerebrais de ATP, indicando um
comprometimento acentuado do metabolismo energético cerebral [ 108 ]. No entanto, essa
anormalidade foi encontrada apenas em pacientes com doença grave que já haviam
desenvolvido falência de múltiplos órgãos e, portanto, pode não estar relacionada à
evolução da EH.

O transporte de lactato mediado por hemicanal prejudicado entre astrócitos e neurônios

pode fornecer evidências de que um déficit de energia neuronal está envolvido na
patogênese da EH [ 109,110 ]. Os astrócitos são amplamente conectados por junções
comunicantes formadas por conexinas, que também existem como hemicanais funcionais,
permitindo a transferência de moléculas através da membrana plasmática. Os hemicanais
podem funcionar como um canal de transporte de lactato através da membrana, e a
liberação de lactato mediada por hemicanais é alterada em modelos animais de EH.

CLEARANCE GLINFÁTICO ALTERADO

O sistema glinfático refere-se a uma rede perivascular dependente da glia em todo o

cérebro que funciona para remover os resíduos metabólicos intersticiais. Em ratos ligados
ao ducto biliar, a depuração glinfática alterada foi detectada em regiões cerebrais discretas
(bulbo olfatório, córtex pré-frontal e hipocampo), que se alinharam com déficits cognitivos e
comportamentais. A expressão reduzida de aquaporina-4 (AQP4) foi observada no bulbo
olfatório e no córtex pré-frontal na encefalopatia hepática [ 111,112 ].

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RESPOSTA SISTÊMICA A INFECÇÕES E NEUROINFLAMAÇÃO

A infecção é um precipitante bem conhecido da encefalopatia hepática, mas os mecanismos

envolvidos não são completamente compreendidos [ 4,113,114 ]. Pacientes com cirrose são
conhecidos por serem funcionalmente imunossuprimidos e propensos a desenvolver
infecções [ 115 ]. Não está claro se as próprias infecções ou a resposta inflamatória
exacerbam a EH.

A síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) resulta da liberação e circulação de

citocinas e mediadores pró-inflamatórios. A encefalopatia associada à sepse é caracterizada
por alterações no estado mental e na atividade motora, variando de delírio a coma [ 116 ].
Até um terço dos pacientes com sepse apresentam rebaixamento do nível de consciência, o
que é um fator prognóstico independente para aumento da mortalidade. Possíveis causas
de disfunção cerebral incluem alterações no fluxo sanguíneo cerebral, metabólitos cerebrais
e liberação de mediadores inflamatórios; mais importante, esses processos ocorrem sem a
infecção direta do tecido cerebral [ 117 ].

Durante um episódio de sepse, as citocinas (15 a 20 kDa) não podem se difundir através da
barreira hematoencefálica e, portanto, não podem ter um efeito direto. No entanto, o
sistema imunológico periférico pode levar à produção de citocinas pró-inflamatórias (tanto
na periferia quanto no cérebro). Essas citocinas pró-inflamatórias podem sinalizar o cérebro
para provocar uma resposta. A sinalização cerebral pode ocorrer através do transporte
direto da citocina através da barreira hematoencefálica [ 118 ].

Os órgãos circunventriculares (que estão posicionados ao redor da margem do sistema

ventricular do cérebro) expressam componentes dos sistemas imune inato e adaptativo e
estão localizados próximos aos núcleos neuroendócrinos. Células endoteliais ativadas,
células microgliais e astrócitos produzem uma variedade de repertório de citocinas em
resposta à inflamação e liberação de vários mediadores no cérebro, resultando na síntese
intracerebral de NO e prostanóides. As citocinas também influenciam a permeabilidade da
barreira hematoencefálica [ 119 ].

Em pacientes com cirrose, a SIRS pode exacerbar os sintomas de EH, tanto em pacientes
com EH mínima quanto evidente [ 120,121 ]. A presença e a gravidade da EH mínima em
pacientes com cirrose são independentes da gravidade da doença hepática e da
concentração plasmática de amônia, mas os marcadores de inflamação sistêmica são
significativamente maiores naqueles com EH mínima em comparação com aqueles sem [ 33
] . Em um relatório, graus crescentes de EH foram associados a SIRS e neutrofilia, mas não à
concentração de amônia arterial [ 122 ].

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Outro fator potencial que incita uma resposta inflamatória é a translocação bacteriana de
organismos do intestino, o que resulta em endotoxemia crônica [ 122 ]. A translocação
bacteriana pode ativar citocinas/quimiocinas pró-inflamatórias e neutrófilos por meio de
receptores Toll-like e quimiocinas [ 123 ]. Em apoio a esta hipótese estão os estudos em
ratos com neuroinflamação crônica induzida por endotoxina ou com shunts portocavas [ 3 ].
Os déficits de aprendizado e memória foram revertidos pelo antagonista glutamatérgico
memantina e pelo anti-inflamatório não esteróide ibuprofeno [ 3 ].

Evidências experimentais apontam para uma relação sinérgica de inflamação e infecção com
amônia, tanto no nível do cérebro quanto no nível dos neutrófilos [ 122,124,125 ]. Alguns
relatos sugerem que a hiperamonemia pode causar neuroinflamação [ 125 ]. A amônia in
vitro prejudica a quimiotaxia dos neutrófilos, fagocitose, degranulação e explosão oxidativa
estimulada, resultando em inchaço de certas células, incluindo neutrófilos e possivelmente
astrócitos [ 126 ]. A fagocitose prejudicada pode aumentar a resposta imune prejudicada aos
antígenos bacterianos. Uma redução semelhante na fagocitose após a indução de
hiponatremia, que é um estímulo bem conhecido para o inchaço celular, suporta o inchaço
dos neutrófilos como um mecanismo potencial para explicar essa disfunção dos
neutrófilos.127 ]. Observações semelhantes foram feitas em pacientes com doença hepática.
Os efeitos da hiponatremia e amônia foram aditivos, causando edema neutrofílico mais
pronunciado e disfunção fagocítica [ 126 ].

Estas observações têm potencialmente implicações terapêuticas. Estratégias terapêuticas

potenciais podem incluir antibióticos, uso de fator estimulante de colônias de granulócitos,
antagonistas de citocinas pró-inflamatórias ou seus receptores, antioxidantes, anti-
inflamatórios não esteróides e hipotermia [ 30,126,128 ] . A modulação da microbiota
intestinal por probióticos é uma estratégia emergente para reduzir a translocação
bacteriana de LPS e outros ativadores bacterianos de TLRs. (Consulte "Encefalopatia
hepática em adultos: tratamento" .)

CRESCIMENTO BACTERIANO

Supõe-se que o supercrescimento bacteriano do intestino delgado contribua para a

encefalopatia hepática mínima [ 129 ]. No entanto, mais estudos são necessários para
esclarecer a validade e as implicações da associação.

A análise do microbioma bacteriano intestinal é uma nova abordagem valiosa para estudar a
patogênese de várias doenças. O microbioma intestinal foi estudado por
pirosequenciamento multitag de fezes de pacientes com cirrose e controles pareados por
idade. Os doentes com cirrose tinham significativamente menos géneros autóctones e mais
patogénicos do que os controlos [ 130 ]. Isso foi especialmente verdadeiro para pacientes
com EH. Pacientes com cirrose tinham mais Enterobacteriaceae , Alcaligenaceae e
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Fusobacteriaceae e menos Ruminococcaceae e Lachnospiraceae do que os controles. Nos

pacientes com cirrose, Alcaligenaceae e Porphyromonadaceaeforam positivamente associados
com comprometimento cognitivo. Fusobacteriaceae , Veillonellaceae e Enterobacteriaceae
foram associadas positivamente com marcadores de inflamação, e Ruminococcaceae foi
associada negativamente. A retirada da lactulose não alterou significativamente o
microbioma [ 131 ].

A microbiota intestinal alterada resultante da diminuição dos táxons autóctones ou

comensais foi encontrada nas fezes e na mucosa colônica em pacientes com cirrose, que por
sua vez está ligada à gravidade da doença e à inflamação sistêmica [ 132 ] . A disbiose,
representada pela redução de bactérias autóctones, está presente tanto na saliva quanto
nas fezes em pacientes com cirrose, em comparação com controles; assim, a investigação da
microbiota na saliva pode ser usada na prática clínica [ 133 ].

INFORMAÇÕES PARA PACIENTES

O UpToDate oferece dois tipos de materiais para educação do paciente, "O Básico" e "Além
do Básico". As peças básicas de educação do paciente são escritas em linguagem simples,
no nível de leitura da 5ª à 6ª série , e respondem a quatro ou cinco perguntas-chave que um
paciente pode ter sobre uma determinada condição. Esses artigos são melhores para
pacientes que desejam uma visão geral e que preferem materiais curtos e fáceis de ler. As
peças de educação do paciente Beyond the Basics são mais longas, mais sofisticadas e mais
detalhadas. Esses artigos são escritos no nível de leitura do 10º ao 12º ano e são melhores
para pacientes que desejam informações aprofundadas e se sentem confortáveis ​com
algum jargão médico.

Aqui estão os artigos de educação do paciente que são relevantes para este tópico.
Incentivamos você a imprimir ou enviar por e-mail esses tópicos para seus pacientes. (Você
também pode localizar artigos de educação do paciente sobre uma variedade de assuntos
pesquisando "informações do paciente" e as palavras-chave de seu interesse.)

● Tópico básico (consulte "Educação do paciente: encefalopatia hepática (o básico)" )

RESUMO E RECOMENDAÇÕES

● As várias hipóteses da patogênese da encefalopatia hepática (HE) não são mutuamente

exclusivas. Parece provável que muitas das anormalidades descritas possam estar
presentes ao mesmo tempo e, em última instância, serem responsáveis ​pelo
desenvolvimento da EH. A ação sinérgica da amônia com outras toxinas pode ser
responsável por muitas das anormalidades que ocorrem na insuficiência hepática,

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como as alterações no transporte de precursores de neurotransmissores do sangue

para o cérebro, o metabolismo de neurotransmissores de aminoácidos e a oxidação da
glicose cerebral. Essas alterações podem levar à ativação de sistemas de
neurotransmissores inibitórios (ácido gama-aminobutírico, serotonina) e excitatórios
(glutamato, catecolaminas), resultando em inibição neural aumentada. Sepse,
neuroinflamação,

RECONHECIMENTO

A equipe editorial do UpToDate agradece a Peter Ferenci, MD (falecido), que contribuiu para
versões anteriores desta revisão de tópico.

O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso .

REFERÊNCIAS

1. Ferenci P. Disfunção cerebral na insuficiência hepática fulminante. J Hepatol 1994;

21:487.

2. Saija A, Princi P, Lanza M, et al. A administração sistêmica de citocinas pode afetar a

permeabilidade da barreira hematoencefálica no rato. Life Science 1995; 56:775.
3. Cauli O, Rodrigo R, Piedrafita B, et al. Inflamação e encefalopatia hepática: o ibuprofeno
restaura a capacidade de aprendizagem em ratos com shunts portacavas. Hepatologia
2007; 46:514.

4. O'Beirne JP, Chouhan M, Hughes RD. O papel da infecção e inflamação na patogênese

da encefalopatia hepática e edema cerebral na insuficiência hepática aguda. Nat Clin
Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3:118.

5. Strauss G, Hansen BA, Kirkegaard P, et al. Função hepática, autorregulação do fluxo

sanguíneo cerebral e encefalopatia hepática na insuficiência hepática fulminante.
Hepatologia 1997; 25:837.

6. Larsen FS, Knudsen GM, Hansen BA. Alterações fisiopatológicas na circulação cerebral,
metabolismo oxidativo e barreira hematoencefálica em pacientes com insuficiência
hepática aguda. Utilização personalizada de oxigênio cerebral. J Hepatol 1997; 27:231.
7. Artz SA, Paes IC, Faloon WW. Coma hepático induzido por hipocalemia na cirrose.
Ocorrência apesar da terapia com neomicina. Gastroenterologia 1966; 51:1046.

8. Gabduzda GJ, Hall PW 3rd. Relação da depleção de potássio com o metabolismo renal
de amônio e coma hepático. Medicina (Baltimore) 1966; 45:481.

9. Suto H, Azuma T, Ito S, et al. Infecção por Helicobacter pylori induz hiperamonemia em
gerbilos da Mongólia com cirrose hepática. Gut 2001; 48:605.
https://www.uptodate.com/contents/hepatic-encephalopathy-pathogenesis/print?search=encefalopatia hepática&source=search_result&selecte… 17/31