Farmacológia II

 Fármacos anti-inflamatório não Esteróides 

 Autacoides 

Autacoides— substâncias naturais do organismo de estrutura química e actividades fisiológica e

farmacológicas diversas, envolvidas em múltiplos processos fisiológicos e fisiopatológicos. 

Cascata do Ácido araquidônico 

É uma via metabólica do organismo humano que usa o ácido araquidônico para a síntese de uma
grande panóplia de mediadores lipídicos de importância incontornável fisiológia e patologia
humanas, globalmente denominados de eicosanoides e entre os quais se encontram:
prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos 

Eicosanóides— autacoides presente na maioria dos tecidos e fluidos orgânicos que apresentam
vias metabólicas comuns e exercem numerosos efeitos fisiológicos e fisiopatológico.

Características gerais dos Eicosanoides

 substância com 20 átomos de carbono derivadas da oxigenação de ácidos graxos de
cadeia longa.
 Exemplos: prostaglandinas, prostaciclina, tromboxabo, leucotrienos, PAF.
 São síntetizados à partir dos fosfolipídeos da membrana celular pela ação de lilases.
 Os eicosanoides tem a função fisiológicas importante: participam no sistema de
homeostase e em processos de regulação local;(inflamação, imunidade e SNC) 
 Meia vida extremamente curta ou mínimo;
 São produzidas pela maioria das células, excepto hemácias.
 A maioria dos eicosanoides mais relevantes deriva do ácido araquidônico através da via
metabólica da cascata do ácido araquidônico.

            Metabolismo dê fosfolipídeos
       Síntese de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos
                   isoformas de ciclooxigenase
A enzima ciclooxigenase (COX) existe em duas isoformas. 
COX-1: 
  forma constitutiva
 Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e rins.
COX-2: 
 forma induzida, gerada em resposta à inflamação; 
 Presente nos macrófagos, monócitos, musculo liso, endotélio vascular, epitélio e
neurônios.
 A expressão é inibida por corticóides.

Principais Funções das prostaglandinas 

 controle da pressão arterial 
 Estimulação da contração da musculatura lisa.
 Indução da resposta inflamatória; 
 Inibição da agregação plaquetária

Principais funções do tromboxano

 produzindo primariamente pelas plaquetas.
 Mobiliza o cálcio intracelular 
 Promove agregação plaquetária
 Vasoconstrição 
 Contração do músculo liso

Principais funções dos leucotrienos

 estimula da contração da musculatura lisa
 Indução da resposta alérgica 
 Indução da resposta inflamatória 

Funções fisiopatologicas da PGs (prostaglandinas) e efeito dos AINES

AINES 
-inflamação—-é uma reação protetora gerada por uma agressão do tecido, levando ao acúmulo
de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas
inflamatórias se dão por mediadores químicos. 

Sinais cardinais da inflamação 

 calor aumento da temperatura 
 Rubor hiperamia aumento do fluxo sanguíneo 
 Tumor ou edema aumenta da permeabilidade muscular. 
 Dolor causada por substâncias que vão aumentar no local da inflamação 
 Perda da função 
Componentes da inflamação aguda:
 resposta imunológica inata —— liberação de autacoides, contração de arteríolas;
formação de edemas exsudação local rica em mediadores químicos.
 Resposta imunológica adaptativa——activacao de células componentes contra
possíveis patógenos na inflamação

Resposta benéfica —- se não houvesse inflamação, micro-organismos estariam livres para

penetrar nas mucosas e feridas, não existiria cicatrização.

Resposta maléfica—- quando a inflamação interfere seriamente na função do órgão acometido

pode ocorrer uma ameaça maior que a inicial. Exemplo: cirosse hepática, artrites reumatóides e
choque anafilático.

Existem duas isoformas de ciclooxigenase 

COX 1 
Constitutiva: estômago; rim, paqueras, útero, SNC
COX2
Induzida: macrófago, linfócito, endotélio 
A COX 2 também é constitutiva rim e SNC
Fisiologia da Inflamação
A reação inflamatória está presente em quase todas as lesões produzidas no organismo
humano.
As manifestações clínicas ou os sinais do processo inflamatório são: CALOR, RUBOR
(eritema/ avermelhamento), EDEMA (inchaço), DOR e PERDA DA FUNÇÃO
(limitação funcional).
Fisiologicamente podemos explicar o processo inflamatório lembrando que quando uma
célula sofre lesão, o fosfolipídio de membrana metabolizado pela enzima fosfolipase
A2, resultando em ácido araquidônico. 
Por sua vez, o ácido araquidônico pode ser metabolizado pelas enzimas cicloxigenases
originando os prostanóides (as prostaglandinas que são, em sua maioria, vasodilatadoras
e os tromboxanos (TXA2) que possui ação trombótica e vasoconstritora.

Mecanismo de Ação dos AINEs

Os AINEs – ou drogas antiin?amatórias não-esteroidais – compartilham um modo de

ação comum, que envolve a inibição das enzimas ciclooxigenases (enzima COX, daqui
em diante). 

Diferentes AINEs inibem as isoenzimas COX – COX-1 e COX-2 – em diferentes

extensões, e esse modo de ação diferencial entre os AINEs explica os diferentes per?s
de efeitos adversos (e, de fato, seus per?s terapêuticos). 

A inibição da COX é vital, são as enzimas COX responsáveis pela geração de

prostanoides – substâncias que consistem em três componentes principais:

 Prostaglandinas – responsáveis por reações inflamatórias / ana?láticas

 Prostaciclinas – ativas na fase de resolução da in?amação
 Tromboxanos – mediadores da vasoconstrição

É importante lembrar que o efeito terapêutico dos AINEs não depende apenas do AINE
escolhido, mas também da dose em que o AINE é administrado.

Tanto os efeitos terapêuticos quanto os efeitos adversos dos AINES são mediados pela
inibição da produção de prostaglandinas, conseguida por meio da inibição da COX.
 Os 3 principais efeitos terapêuticos dos AINEs:

1. Efeito Anti-inflamatório: Diminuição da produção de prostaglandinas derivadas

da COX-2, levando a diminuição da vasodilatação, edema e dor;
2. Efeito Analgésico: Diminuição da dor (principalmente a
inflamatória), diminuição de prostaglandinas que sensibilizam nociceptores da
DOR (PGE2 e PGI2);
3. Efeito antipirético: reduz a temperatura corporal patologicamente elevada, e tem
como mecanismo de ação a inibição da produção das prostaglandinas PGE2,
produzida a partir de IL-1, no hipotálamo.

Efeitos adversos dos AINEs

A Classe dos AINEs é tão diversificada que leva a uma gama variada de potenciais
efeitos adversos. 
Esses efeitos adversos variam do leve e moderado ao grave e absolutamente perigoso. 
Os AINEs devem ser usados com cautela, por exemplo, em pacientes com história de
problemas gastrointestinais e em pacientes que sofrem de síndrome do intestino
irritável. 
Isso ocorre porque os AINEs estão associados a um risco aumentado de sangramento
gastrointestinal e formação de úlcera. Aproximadamente 15% dos pacientes apresentam
dispepsia administração de AINEs também.
Já quanto aos efeitos adversos, os principais e que você deve OBRIGATORIAMENTE
saber são:
 
1.Irritação gástrica:
Mediada pela inibição da COX-1, que inibe a síntese de prostaglandinas que atuam na
produção de muco, atuando como protetores gastricos;
 
2. Fluxo renal comprometido:
 Por inibir a PGE2 e PGI2 e por consequência diminuir a vasodilatação. 
 Efeito adverso importante para pacientes susceptíveis a insuficiência renal
 
3. Tendência a prolongar o sangramento:
Por inibição da função plaquetária  mediada por inibição da COX Plaquetária.
 
Classificação dos AINEs
Os AINES, dividem-se em NÃO-SELETIVOS (inibem as 2 isoformas da COX, ou seja,
COX-1 e COX2)  e SELETIVOS para COX-2.
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX (AINE- anti-inflamatório não esteroidal):
Geralmente bloqueiam as duas isoformas da COX em diferentes graus e
reversivelmente. São eles:
 
1. Salicilatos
 
Acido acetilsalicílico (AAS), ao contrário dos outros AINES promove a inibição
irreversível das COX, sendo necessário fabricar novas enzimas. 
Por esse motivo (inibição da COX1, constitutiva e que promove agregação plaquetária
pelo TXA2) é muito utilizado como antitrombogênico para profilaxia de problemas
coronarianos vascular encefálico. 
Essa inibição irreversível da COX1 das plaquetas se prolonga por aproximadamente 10
dias, até que novas enzimas sejam fabricadas (esse longo período se deve as plaquetas
não terem
núcleo). 
Os efeitos adversos são os dos AINES em geral, e um que tem importância clínica
bastante relevante é a broncoconstrição em pacientes asmáticos (que pode ocorrer com
outros AINES também e que é abordada na aula de sistema respiratório). 
O AAS não é indicado para o tratamento de crianças de pouca idade (em infecções com
febre), pois há uma hipótese de que cause a Síndrome de Reye (marcada por
encefalopatia e esteatose hepática).
 
2. Derivados do ácido Propiônico: ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno,
flurbiprofeno. 
 
O ibuprofeno é analgésico potente usado no tratamento de artrites e o naproxeno é 20
vezes mais potente que o AAS e causa menos efeitos adversos gastrointestinais.
 
3. Derivados do ácido acético: indometacina, sulindaco e etodolaco (indolacéticos);
diclofenaco e cetocoralaco (fenilacéticos).
 
Muito utilizados em distúrbios musculoesqueléticos e artrites. O cetocoralaco tem
propriedades analgésicas fortes.
 
4. Derivados do oxicam: piroxicam.
 
É tão eficaz quanto AAS, naproxeno e outros, mas é mais bem tolerado, além de ter
ação longa podendo ser utilizado uma vez ao dia.
 
5. Derivados das sulfonanilidas: nimesulida.
 
Causa pouca inibição sobre a COX1.
 
6. Paracetamol (acetaminofeno):
 
Tecnicamente não é um AINE. 
Tem efeitos analgésicos e antipiréticos, mas efeito insignificante como anti-
inflamatório. Produz um metabólito tóxico quando metabolizado pelas enzimas do
citocromo P450 no fígado que normalmente é neutralizado pela glutationa, ou seja, é
potencialmente hepatotóxico. Intoxicações por paracetamol podem ser tratadas com N-
acetilsisteína.
 
7. Inibidores da COX-2: Celecoxibe, Meloxicam, Etoricoxibe. 
 
Inibem aproximadamente 100 vezes mais a COX2 do que a COX1. Possuem as mesma
propriedades anti-inflamatórias dos AINE, porém sem o efeito de inibição plaquetária. 
Esse detalhe tem se mostrado cada dia mais perigoso e pesquisas recentes têm
descoberto que os coxibes podem causar trombose, hipertensão e problemas cardíacos
severos quando em utilização prolongada.
A princípio teriam sido criados porque não causariam tantos problemas a mucosa
gástrica como os AINE, mas isso também está em estudo e discussão e alguns como o
rofecoxibe e o valdecoxibe já foram retirados do mercado.

Principal Interação medicamentosa dos AINEs

Atenção para interação medicamentosa MUITO cobrada em provas e na VIDA: AINES
e Anti-hipertensivos!
Os AINES inibem a COX, o que inibe a formação de prostaglandinas, certo? Uma das
prostaglandinas inibidas é a PGI2 que atua como vasodilatadora renal. 
Assim, com a COX inibida pelos AINES, há diminuição da vasodilatação renal, o que
diminui a taxa de filtração glomerular. Menos água é filtrada e como resultado há um
AUMENTO da reabsorção de sódio e consequente aumento da P.A.
Outras Interações Medicamentosas 
Os AINEs interagem com drogas anticoagulantes – como a varfarina, já que os AINEs
têm um efeito de hipocoagulabilidade. Interagem também com os diuréticos, até porque
os AINEs reduzem o fluxo sanguíneo renal.
Além disso,  inibem a eliminação de drogas como o lítio e o metotrexato e reduzem o
efeito terapêutico dos antidepressivos, como os ISRSs.

Anti-histamínicos ou Antialérgicos

Os anti-histamínicos (antialérgicos) são os medicamentos mais utilizados no tratamento

das urticárias, uma vez que a histamina é a principal substância que ocasiona a maior
parte dos sintomas.
O mecanismo de ação destes medicamentos se baseia no bloqueio da ação da histamina,
substância que provoca dilatação dos vasos sanguíneos da pele e formação das lesões
(empolações), da coceira, bem como da sensação de calor e rubor (vermelhidão) que
caracterizam a doença. Atuam nas terminações nervosas e nos vasos sanguíneos,
diminuindo as placas, o calor e a coceira.
Os anti-histamínicos (antialérgicos) são classificados em dois grupos:
 Anti-histamínicos de “primeira geração”, mais antigos, também chamados de
“clássicos” ou “sedantes”.
 Anti-histamínicos de “segunda geração”, mais recentes, chamados de “não
clássicos” ou “não sedantes”.
Os anti-histamínicos clássicos, de “primeira geração”, são considerados sedantes pois
podem provocar sonolência. O problema é que causam também dificuldade para se
concentrar, exercer tarefas diárias como dirigir, trabalhar ou estudar. Além disso,
provocam diminuição do tempo do sono REM (aquele sono reparador) o que faz com
que a pessoa mesmo dormindo um número satisfatório de horas ainda assim acorda
cansada.
Os anti-histamínicos não clássicos são modernos e proporcionam alívio dos sintomas
causando pouca sedação, com mínimos efeitos na atividade psicomotora.
Em alguns casos, pode ocorrer dor de cabeça (cefaleia), que é o efeito colateral mais
significativo. A maioria dos anti-histamínicos está autorizada para uso em crianças e
adultos como a cetirizina, levocetirizina, desloratadina, fexofenadina e loratadina. A
cetirizina, a desloratadina e a fexofenadina estão liberadas para uso a partir de 6 meses;
os demais após 2 anos de idade.
Os consensos científicos de tratamento recomendam o uso de anti-histamínicos
(antialérgicos) de segunda geração, por serem eficazes e menos sedantes. Inicialmente,
são utilizados nas doses licenciadas (recomendadas em bula). Porém, nos casos com
pouca resposta a estas doses, ou seja, sem controle dos sintomas, o médico poderá
necessitar de aumentar a dose em até quatro vezes (lembrando que as doses altas são
“off label”, ou seja, não estão indicadas na bula).
O tratamento da urticária crônica é prolongado, necessitando de persistência e uma
relação de confiança com o médico. Um dado importante é que o anti-histamínico deve
ser tomado diariamente (como uma medicação preventiva), e não apenas quando
aparecerem os sintomas. Tentativas por conta própria de não tomar para ver “quantos
dias fico sem a urticária” não são eficientes e podem prejudicar o resultado do
tratamento.
Os anti-histamínicos podem classificar-se em:
 Clássicos ou de Primeira geração: foram os primeiros a ser introduzidos no
mercado e têm mais efeitos colaterais, como sonolência acentuada, sedação,
fadiga, alterações nas funções cognitivas e na memória, porque atravessam o
sistema nervoso central. Além disso, são também mais difíceis de eliminar e, por
estas razões devem ser evitados. Exemplos destes remédios são a Hidroxizina e
a Clemastina;
 Não clássicos ou de Segunda geração: são medicamentos que têm maior
afinidade para os receptores periféricos, penetram em menos quantidade no
sistema nervoso central e são eliminados mais rapidamente, apresentando, por
isso, menos efeitos colaterais. Exemplos destes remédios são a
cetirizina, desloratadina ou bilastina.
Antes de iniciar o tratamento com anti-histamínicos deve-se falar com o médico, para
que ele recomende o mais adequado para os sintomas apresentados pela pessoa. Saiba
como reconhecer os sintomas de alergia.
Lista dos principais anti-histamínicos
Alguns dos medicamentos anti-histamínicos mais utilizados são:

Anti-histamínico Nome comercial Provoca sono?

Cetirizina Zyrtec ou Reactine Moderada

Hidroxizina Hixizine ou Pergo Sim

 Desloratadina Leg, Desalex Não

Clemastina Emistin Sim

Difenidramina Caladryl ou Difenidrin Sim

Fexofenadina Allegra, Allexofedrin ou Altiva Moderada

Loratadina Alergaliv, Claritin Não

Bilastina Alektos Moderada

Dexclorfeniramin Polaramine Moderada

a

Embora todas as substâncias possam ser usadas para tratar vários casos de alergia,
existem algumas que possuem maior eficácia para determinados problemas. Por isso,
pessoas que têm crises de alergia recorrentes devem consultar o clínico geral para saber
qual o melhor medicamento para o seu caso.
características dos eritrócitos é a capacidade de se deformar, propriedade degrande valia
quando os mesmos passam de vasos sangüíneos de maior calibre para oscapilares.
Quando estas células estão aumentadas, envelhecidas, mais rígidas ouapresentam
anormalidade na hemoglobina, possuem maior dificuldade nestamovimentação.Diversos
são os fatores que afetam a eritropoese (produção de eritrócitos). Dentre osvários fatores
nutricionais envolvidos, os principais são o ferro, a vitamina B12 e osfolatos. O ferro é
importante por ser parte integrante da hemoglobina. A vitamina B12 eos folatos são
vitaminas essenciais para a síntese dos nucleotídeos de purina e pirimidina, etapa
fundamental para a formação de ácidos nucléicos. A eritropoetina éuma substância
produzida nos rins que promove aumento na produção de eritrócitos.