Fármacos Que Atuam No Metabolismo Osteoarticular

DEFINIÇÃO
Inflamação. Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE). Glicocorticoides. Anti-histamínicos.

Fármacos
antirreumáticos. Metabolismo e remodelamento ósseo. Doenças ósseas. Fármacos
utilizados no tratamento de
doenças ósseas.
PROPÓSITO
Compreender o papel da resposta inflamatória, do metabolismo ósseo e do remodelamento
ósseo, para que possamos
relacioná-los às principais propriedades farmacológicas dos
fármacos que atuam nestas regulações,
frequentemente alteradas nos distúrbios
osteoarticulares. Uma vez que estes distúrbios são muito incidentes
em nossa população, todo
profissional de saúde deve reconhecer nestes fármacos as suas principais indicações
clínicas,
os efeitos adversos, as contraindicações e as interações farmacológicas quando presentes,
para,
assim, garantir uma terapia medicamentosa mais segura e eficaz para o paciente.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais

utilizados para os distúrbios articulares
MÓDULO 2
Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-histamínicos e fármacos

antirreumáticos, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais
e as
contraindicações
MÓDULO 3
Reconhecer os principais componentes reguladores do metabolismo e do remodelamento

ósseo e as
propriedades farmacológicas dos fármacos utilizados para as diferentes doenças
ósseas, os mecanismos de
ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as
contraindicações
INTRODUÇÃO
O metabolismo osteoarticular compreende uma complexa regulação de diversos
componentes em nosso
organismo. Alterações em sinalizações e respostas celulares neste
metabolismo podem promover
inúmeros processos patológicos, que resultam em dores
articulares, limitações no funcionamento das
articulações, diminuição da massa óssea, fratura
óssea e, frequentemente, muita dor.
Dentre as indicações clínicas mais frequentes que abordaremos neste material, que envolvem
o
metabolismo osteoarticular, estão a osteoporose e a artrite reumatoide. No entanto, ao
longo dos
módulos, falaremos de indicações menos frequentes. Condições que estão
associadas ao processo
inflamatório, alterações no remodelamento ósseo e perda da massa
óssea. Neste material, entenderemos
quais respostas celulares podem estar alteradas, ou até
mesmo acentuadas, e, assim, compreender em
que situações os diferentes fármacos são
utilizados.
Lightspring/Shutterstock
O processo inflamatório, que tem por finalidade eliminar o estímulo lesivo celular, pode não ser
resolvido e
continuar a ocorrer de forma contínua, o que acontece frequentemente entre as
doenças artríticas,
caracterizadas por serem os distúrbios inflamatórios crônicos mais comuns
nos países desenvolvidos. Os
fármacos anti-inflamatórios são importantes na modulação ou
redução deste processo.
Abordaremos também as alterações fisiológicas mais frequentes relacionadas ao metabolismo

ósseo. Dentre elas,
a osteoporose, caracterizada por uma redução na densidade óssea, que
leva ao aumento da fragilidade do osso e
à maior incidência de fraturas. Neste cenário, surge a
terapia farmacológica, que atua diretamente no
metabolismo ósseo para prevenir e frear essa
perda da matriz óssea.
MÓDULO 1
 Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos

anti-inflamatórios
não esteroidais utilizados para os distúrbios articulares
INFLAMAÇÃO
A inflamação é uma importante reação relacionada a inúmeras
alterações no metabolismo
osteoarticular. Entretanto, antes de estudarmos o mecanismo de ação dos principais
fármacos anti-inflamatórios, precisamos compreender como ocorre essa resposta inflamatória.
INFLAMAÇÃO
Resposta fisiológica de proteção às lesões teciduais causadas por trauma físico, agentes
químicos e
microbiológicos nocivos. Também pode ser estimulada por respostas imunes
inadequadas, como ocorre nas
doenças autoimunes. Portanto, a inflamação é a tentativa
do organismo de reparar o tecido após uma lesão.
VOCÊ JÁ OUVIU FALAR DOS CINCO SINAIS CARDINAIS DA

INFLAMAÇÃO?
Esses sinais são resultantes da resposta inflamatória, que se inicia após o estímulo lesivo
celular. Para
entendermos este processo, abordaremos agora as alterações celulares e
moleculares que ocorrem durante a
inflamação.
Inicialmente, os vasos lesionados promovem a liberação de diversas substâncias e proteínas

plasmáticas, que
induzem um aumento da vasodilatação e da permeabilidade vascular. Logo,
este maior fluxo sanguíneo resulta em
aumento da temperatura (calor) e vermelhidão local
(rubor), além de permitir o extravasamento de líquido dos
vasos sanguíneos para o tecido
lesionado, resultando em um intumescimento (edema).
A imagem a seguir apresenta os cinco sinais cardinais da inflamação:
Adaptado de Brasileiro Filho (2019)

 Sinais cardinais da reação inflamatória.
A definição destes sinais cardinais (Calor, rubor, tumor, dor e perda de função.) ocorreu na
Antiguidade, por médicos gregos, e baseou-se apenas em
observações de processos
inflamatórios agudos em órgãos como pele, cavidade bucal e garganta. Desde então,
estes
sinais foram caracterizados como efeitos do processo inflamatório.
Associado a este extravasamento, ocorre também a atração de leucócitos, que são

responsáveis por induzir a
liberação de mediadores solúveis, como citocinas pró-
inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF-α.) , histamina,
prostaglandinas e leucotrienos. Na prática, ao
examinarmos um paciente com um processo inflamatório ativo em
sua articulação,
conseguimos identificar todos esses sinais discutidos acima. As articulações ficam
edemaciadas, quentes e vermelhas.
Além destes sinais, a liberação de algumas prostaglandinas é responsável pelo aumento da

sensibilidade das
terminações nervosas que percebem a dor (nociceptores), denominado de
hiperalgesia. Por fim, como
resultado de todos estes sinais, o paciente com inflamação em
seu joelho, por exemplo, tem dificuldade de
realizar suas atividades diárias normalmente e,
muitas vezes, possui algum tipo de limitação para andar, o
que caracteriza a perda de função
do membro.
NOCICEPTORES
Fibras nervosas sensoriais que percebem a dor, isto é, que podem ser ativadas por vários
estímulos nocivos,
térmicos, mecânicos ou químicos. Os mediadores inflamatórios
liberados durante a lesão tecidual aumentam a
sensibilidade destas fibras e
potencializam a percepção da dor. Os nociceptores apresentam terminações
nervosas
localizadas na pele, em tecidos profundos e nas vísceras.
wavebreakmedia/Shutterstock
Já entendemos que a resposta inflamatória é desencadeada por um estímulo lesivo. Para que
ela ocorra, faz-se
necessária a liberação de mediadores solúveis, também denominados de
eicosanoides.
PORÉM, COMO ELES SÃO PRODUZIDOS E LIBERADOS? O QUE

ACONTECE AO INIBIRMOS A PRODUÇÃO DESTES
MEDIADORES?
O principal precursor dos eicosanoides é o ácido araquidônico (AA), liberado a partir da

hidrólise dos
fosfolipídeos teciduais pela ação da enzima fosfolipase A2, que é ativada após a
lesão celular.
O AA liberado pode ser metabolizado a partir de duas vias principais:
VIA DA LIPOXIGENASE
VIA DAS ENZIMAS CICLO-OXIGENASES (COX)
VIA DA LIPOXIGENASE
Responsável por dar origem aos leucotrienos, que possuem ação de quimioatração de
leucócitos e aumentam a permeabilidade vascular.
VIA DAS ENZIMAS CICLO-OXIGENASES (COX)
Produz diversas prostaglandinas. Nas células endoteliais, há a produção da prostaciclina

(PGI2), capaz de
promover a vasodilatação e inibir a agregação plaquetária. Nas plaquetas, há
a produção de tromboxano
(TxA2), que promove a vasoconstrição e a agregação plaquetária.
Em leucócitos e células imunes, há a

produção de Prostaglandina D2 (PGD2) e Prostaglandina
E2 (PGE2), que promovem vasodilatação, permeabilidade
vascular, hiperalgesia e febre (elas
elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura).
A imagem a seguir apresenta esse processo de liberação e metabolismo do ácido araquidônico

(AA).
Adaptado de Katzung (2017).

 Vias de liberação e metabolismo do ácido
araquidônico (AA) e síntese dos eicosanoides.
Existem duas isoformas da enzima COX:
COX-1
COX-2
COX-1
Expressa na maioria das células e dos tecidos, é caracterizada como constitutiva, ou seja, a
sua expressão não é
induzida pela resposta inflamatória. A COX-1 é muito importante, pois as
prostaglandinas produzidas por ela
contribuem com diversas funções fisiológicas, como a
citoproteção gástrica, autorregulação do fluxo sanguíneo
renal e no início do parto. Por outro
lado, por possuírem importantes contribuições homeostáticas, de
“manutenção”, a inibição de
COX-1 geralmente está associada a inúmeros efeitos deletérios ao organismo, como
lesões às
mucosas gastrointestinais, náuseas, vômitos, distúrbio da função renal, alterações
hemodinâmicas e
distúrbios da função uterina.
COX-2
São induzidas pelo processo inflamatório, por meio das citocinas pró-inflamatórias, pelo
estresse de
cisalhamento e pelos promotores de tumor. Logo, as prostaglandinas produzidas
pela COX-2 têm sua expressão
aumentada em decorrência do processo inflamatório.
Em algumas condições patológicas, como na artrite reumatoide, uma doença autoimune, as

células do sistema
imune, que deveriam atacar somente bactérias e elementos externos,
atacam o próprio corpo, invadindo as
articulações. Este estímulo lesivo libera mediadores
solúveis de forma permanente. Assim, a lesão não
consegue ser resolvida.
Neste contexto, os fármacos anti-inflamatórios são importantes para frear este processo
crônico. Portanto,
após definirmos os principais protagonistas do processo inflamatório, é
possível entender como e por que
utilizamos os medicamentos anti-inflamatórios, que podem
ser classificados em esteroidais e não esteroidais.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
(AINE)
Inicialmente, começaremos a discutir sobre os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), que
são importantes
medicamentos devido à grande utilização clínica e aos seus efeitos
analgésicos, antitérmicos e
anti-inflamatórios. Atualmente, existem mais de 50 AINEs
diferentes disponíveis no mercado mundial, que
compartilham do mesmo mecanismo de ação.
A partir do entendimento da resposta inflamatória, conseguimos compreender o mecanismo de

ação dos AINEs. A
maioria deles são inibidores competitivos das enzimas COX, competindo
estruturalmente com o AA, e, portanto,
interrompem a formação das prostaglandinas. Assim, os
AINEs reduzem o edema, a vasodilatação, a quimiotaxia
de leucócitos, a febre e a dor. Porém,
apesar de reduzirem a resposta inflamatória, os AINEs não apresentam
efetividade sobre a
doença crônica de base, como, por exemplo, liberação de enzimas lisossômicas, que
contribuem para o dano tecidual presente na artrite reumatoide.
anitram/Shutterstock
 ATENÇÃO
É importante salientarmos que a maioria dos AINEs inibe de forma não seletiva a
COX-1 e a
COX-2. Este conceito é importante, pois os AINEs que inibem preferencialmente a COX-2
apresentam
maior potencial anti-inflamatório do que a inibição da COX-1, enquanto os
principais efeitos indesejáveis
estão relacionados à inibição da COX-1. Quando os AINEs não
seletivos são utilizados em doenças
articulares, em altas doses e de uso contínuo, há aumento
destes efeitos adversos – sobretudo os que afetam
o trato gastrointestinal.
De acordo com esses conceitos, para facilitar o entendimento, começaremos agora a estudar
as principais
propriedades farmacológicas dos AINEs. Eles possuem diversas particularidades
que abordaremos ao longo deste
módulo, como a estrutura química, seletividade para as
isoformas da COX, as indicações clínicas,
os efeitos colaterais e as contraindicações.
Adaptado de Brunton (2019).

 Classificação dos AINEs com base na sua
semelhança química e seletividade das
isoformas da COX.
De forma geral, a maioria dos AINEs é bem absorvida por via oral, com boa disponibilidade.
Ligam-se
extensamente às proteínas plasmáticas e distribuem-se amplamente por todo o
corpo, inclusive nas
articulações, proporcionando maior efeito local anti-inflamatório. Sofrem
biotransformação hepática e possuem
excreção renal. Por este motivo, muitas vezes, são
contraindicados em pacientes que possuem insuficiência
hepática e renal. A maioria dos
fármacos são biotransformados por enzimas do complexo do citocromo P450, e,
portanto, é
importante orientar o paciente no sentido de evitar a automedicação durante a terapia com os
AINEs, devido à possiblidade de interações medicamentosas.
PRINCIPAIS PROPRIEDADES
FARMACOLÓGICAS DOS AINES
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)
O AAS foi o primeiro AINE sintetizado, derivado dos salicilatos, e é um dos AINEs mais
consumidos em todo o
mundo. Seu mecanismo de ação é uma exceção dentro dos AINEs,
pois atua como inibidor irreversível da COX-1,
além de inibir de forma reversível a COX-2.
O AAS é administrado por via oral, absorvido rapidamente e sofre rápida hidrólise, produzindo
salicilato.
Apresenta um tempo de meia-vida (T1/2) de 15 minutos, mas um tempo de ação
entre 6 e 12 horas. Possui ampla

distribuição e encontra-se em 80-90% na sua forma ligada à
proteína plasmática. É capaz de atravessar a
barreira hematoencefálica, placentária, líquido
sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite e suor.
Quando utilizado em baixas dosagem, o AAS inibe preferencialmente a COX-1 plaquetária

(ligação irreversível),
reduzindo a formação de TxA2, e, consequentemente a agregação
plaquetária. O uso crônico deste fármaco

assegura essa inibição durante toda a vida útil das
plaquetas (10 dias); por serem anucleadas, não são
capazes de produzir novas enzimas COX.
Este efeito antiplaquetário, apesar de ser minimamente encontrado em
todos os AINEs não
seletivos, não é clinicamente detectado de forma tão intensa como acontece com o AAS.
PARA OBTENÇÃO DO EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO, FAZ-SE

NECESSÁRIA UMA DOSE
MUITO ALTA, O QUE, NA PRÁTICA CLÍNICA,
NÃO ACONTECE COM FREQUÊNCIA DEVIDO À PRESENÇA DE MUITOS
EFEITOS
COLATERAIS E A DISPONIBILIDADE DE OUTROS AINES COM
MAIOR POTÊNCIA ANTI-INFLAMATÓRIA NO MERCADO.

sebra/Shutterstock
As principais indicações clínicas de baixa dose do AAS são voltadas ao seu efeito
antiagregante para pacientes
com risco de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular
encefálico (AVE), cardiopatas, angina
instável e trombose. Além disso, possui indicação
antipirética e analgésica no tratamento de dores leves a
moderadas (cefaleia, dismenorreia,
mialgias, artralgias, pós-parto, cirurgias odontológicas e procedimentos
ortopédicos).
Entretanto, mesmo com a utilização destes fármacos em doses baixas, pode estar associada à
irritação na mucosa
gástrica e até mesmo ao sangramento. Por isso, o AAS é contraindicado
em pacientes com úlcera péptica,
gastrite ou com sangramento gastrointestinal. Os pacientes
também podem desenvolver hemorragias devido aos
seus efeitos antiplaquetários. Desta
forma, o AAS também é contraindicado para pacientes que já utilizam
outra terapia
anticoagulante ou que possuem alterações na coagulação.
NESTE SENTIDO, POR QUE O AAS É CONTRAINDICADO EM PACIENTES

COM DENGUE?
Como o AAS reduz a formação de Tromboxina A2 (TxA2) plaquetário e a agregação
plaquetária,
considerando que o paciente já se encontra em um quadro de trombocitopenia
(dengue), o risco deste
paciente apresentar quadro hemorrágico pode aumentar
consideravelmente.
Também se recomenda a interrupção do tratamento com AAS antes de procedimentos

cirúrgicos (risco de
hemorragias) e durante a gravidez (promovem a inibição do trabalho de
parto).
TROMBOCITOPENIA
A trombocitopenia ou plaquetopenia é caracterizada pela redução do número de

plaquetas circulantes no sangue.
Pode-se originar a partir de várias condições clínicas,
dentre elas, infecções, deficiências vitamínicas,
doenças do sistema imunológico,
doenças hereditárias, além de ser um efeito colateral de determinados
medicamentos. As
principais manifestações clínicas incluem sangramento das mucosas e hemorragias
petequeais
na pele.
EFEITOS ADVERSOS
Alguns indivíduos podem apresentar efeitos pulmonares, como o broncoespasmo, efeito
relacionado ao aumento da
síntese dos leucotrienos (promovem a broncoconstrição). O uso do
AAS também pode promover alterações renais e
hepáticas por onde são metabolizados e
eliminados. Outro efeito adverso raro, mas grave, é denominado
síndrome de Reye, em que
foi encontrada uma associação entre o uso de AAS em indivíduos diagnosticados com
Influenza e o aumento do risco de encefalite associado ao quadro de degeneração gordurosa
hepática. Este
mecanismo ainda permanece desconhecido.
AdresiaStock/Shutterstock
TROMBOCITOPENIA
A trombocitopenia ou plaquetopenia é caracterizada pela redução do número de

plaquetas circulantes no sangue.
Pode-se originar a partir de várias condições clínicas,
dentre elas, infecções, deficiências vitamínicas,
doenças do sistema imunológico,
doenças hereditárias, além de ser um efeito colateral de determinados
medicamentos. As
principais manifestações clínicas incluem sangramento das mucosas e hemorragias
petequeais
na pele.
Fonte:fonte.com.br
 ATENÇÃO
Uma importante interação medicamentosa acontece com a administração do AAS e da

varfarina. O AAS pode promover o aumento do efeito da varfarina por induzir o seu
deslocamento das
proteínas plasmáticas, além de alterar os mecanismos hemostáticos sobre
as plaquetas.
DICLOFENACO
Embora seja classificado como inibidor não seletivo, o diclofenaco apresenta maior seletividade
à COX-2 em
relação à COX-1. Dessa forma, apresenta uma potente ação anti-inflamatória,
associada aos efeitos
antipiréticos e analgésicos.
Pode ser administrado pela via oral, retal, solução oftálmica ou em adesivo tópico. É
rapidamente absorvido
após administrado oralmente e encontra-se 99% ligado a proteínas
plasmáticas. Possui T1/2 curto de
aproximadamente 1-2 horas. Sofre intenso efeito de primeira
passagem e possui 50% de biodisponibilidade. São

metabolizados principalmente pelo fígado e
excretados via renal (65%) e biliar (35%).

Dima Sobko/Shutterstock
Embora possua um T1/2 plasmática curto, ele se acumula no líquido sinovial, aumentando seu
efeito terapêutico.
Por isso, muitas vezes, são indicados para o tratamento em longo prazo da
artrite reumatoide, osteoartrite e
a espondilite anquilosante. Em decorrência de seus efeitos
analgésicos, são indicados para a dismenorreia
primária e enxaqueca.
EFEITOS ADVERSOS
Da mesma forma que a maioria dos AINEs, os principais efeitos adversos do diclofenaco são
relacionados ao
trato gastrointestinal (TGI), como sangramentos e ulcerações, além da
hepatotoxicidade, com o aumento das
transaminases. Para diminuir estes efeitos, atualmente
tem-se realizado a sua associação com o misoprostol
(derivado sintético da prostaglandina
PGE1) para proteção do TGI. O misoprostol reduz a secreção de ácido
gástrico e estimula a
produção de muco e bicarbonato. O diclofenaco não é recomendado para crianças,

gestantes e
lactantes.

INDOMETACINA
Apresenta potência anti-inflamatória de 10 a 40 vezes maior que o AAS, embora seja um

inibidor não seletivo da
COX. São administrados por via oral, possuem um T1/2 de
aproximadamente 2 horas e se ligam a 99% das

proteínas plasmáticas. É metabolizado no
fígado. Possui indicação clínica para o tratamento da artrite
reumatoide, artrite gotosa aguda,
osteoartrite e espondilite moderada, além de poder ser utilizado para
acelerar o fechamento do
canal arterial.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos colaterais mais comuns da indometacina também estão relacionados ao TGI, como
pancreatite, dor
epigástrica, anorexia, dispepsia, náusea, úlcera péptica, sangramento
gastrointestinal, e estão relacionados
aos pacientes que utilizam este fármaco (de 35 a 50%).
Outros efeitos colaterais são decorrentes ao efeito do
fármaco no SNC, como cefaleia,
tonturas, confusão mental. Por isso, não são indicados para idosos, pacientes
com epilepsia,
transtornos psiquiátricos ou doença de Parkinson. Outros efeitos colaterais mais raros também
podem ocorrer, como a neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica, erupções cutâneas,
prurido, urticária e
crises agudas de asma. Devem ser utilizados somente depois que outros
anti-inflamatórios menos tóxicos forem
ineficazes.

Zadorozhna Natalia/Shutterstock
IBUPROFENO
O ibuprofeno, derivado do ácido propiônico, compartilha diversas características com os outros

derivados,
como o naproxeno e o cetoprofeno. É inibidor não seletivo da COX, mas apresenta
redução das funções
leucocitárias
em doses mais altas e, consequentemente, possui potente
efeito anti-inflamatório.
São administrados via oral, possuem um T1/2 de aproximadamente 2 horas (naproxeno possui
T1/2 mais
longo, entre 9 e 25 horas). Após a sua absorção, o ibuprofeno é distribuído
lentamente nos espaços sinoviais

e, mesmo quando há a queda na concentração plasmática
do fármaco, o efeito antiartrítico se mantém. O
ibuprofeno é metabolizado no fígado e
eliminado na urina.
Estes fármacos possuem indicação clínica para o tratamento da artrite reumatoide, artrite
juvenil,
osteoartrite, tendinite, dor de dente e dismenorreia primária.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos estão relacionados ao TGI, mas também podem apresentar
trombocitopenia,
agranulocitose, erupções cutâneas, cefaleia, tonturas e prolongamento do
tempo de sangramento. São
contraindicados em pacientes com hipersensibilidade cruzada,
doenças gastrointestinais e insuficiência
hepática e renal.
ÁCIDO MEFENÂMICO E MECLOFENAMATO
O ácido mefenâmico e meclofenamato são derivados dos fenamatos. Eles são inibidores não
seletivos da COX, com
eficácia semelhante ao AAS. São indicados para o tratamento de curta
duração da dor em tecidos moles, além
dos casos de artrite reumatoide, osteoartrite e
dismenorreia.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos mais frequentes são a elevação das transaminases hepáticas e as
alterações no TGI
(diarreia e desconforto gástrico). A anemia hemolítica autoimune pode
acontecer, mas não é frequente. São
contraindicados para crianças, grávidas e pacientes com
patologias no TGI e renal.
ACETAMINOFENO OU PARACETAMOL
O acetaminofeno também atua como inibidor não seletivo da COX, embora possua maior
afinidade pela COX presente
no SNC. Desta forma, é capaz de promover os efeitos
analgésicos e antipiréticos, mas não é capaz de se ligar
às COX periféricas e promover os
efeitos anti-inflamatórios. Assim, o acetaminofeno é classificado dentro dos
AINEs, mas não
possui ação anti-inflamatória.
É rapidamente absorvido por via oral, mas, em comparação aos outros AINEs, possui ligação
fraca às proteínas
plasmáticas (20-50%). É indicado para o alívio da febre e dor de intensidade
leve a moderada (dores
dentárias, mialgia e cefaleias). É menos eficiente nas dores
inflamatórias e viscerais.

RONORMANJR/Shutterstock
EFEITOS ADVERSOS
Não possui efeitos adversos intensos em doses terapêuticas. Entretanto, a sua metabolização
em altas doses
está relacionada com a geração de um metabólito tóxico (NAPQI), que
necessariamente deve ser conjugado e
excretado no rim. Caso contrário, pode culminar em
quadros de hepatotoxicidade e necrose hepática. É
contraindicado em pacientes com
insuficiência hepática e renal. O paracetamol é um dos principais causadores
de intoxicação
medicamentosa, principalmente em crianças. Entretanto, em casos de intoxicação, podemos
utilizar a N-Acetilcisteína e a vitamina K para diminuir a absorção e reverter o risco de
sangramento destes
pacientes.

DIPIRONA
Derivada dos pirazolônicos, possui efeito analgésico e antipirético, mas sem efeito anti-
inflamatório nas
doses usuais pela mesma diferença de afinidade pela COX descrita para o
paracetamol. Possuem inúmeras formas
de administração, dentre elas, comprimido, supositório
e injetável. É metabolizada no fígado e excretada no
rim. Dentre as inúmeras indicações, é
recomendada para o tratamento da febre, enxaqueca e dismenorreia.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos também são relacionados ao TGI, mas apresentam uma reação
adversa muito rara,
porém muito grave, que promove a depressão da medula óssea,
acompanhada de agranulocitose, púrpura,
trombocitopenia, anemia aplástica; por isso, a sua
utilização é abolida em diversos países. Assim, não são
indicadas aos indivíduos com
alterações no TGI e com discrasias sanguíneas.

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PIROXICAM
Derivado dos oxicam, compartilha características com o meloxicam. É potente inibidor não
seletivo da COX em
comparação aos outros AINEs. Embora o meloxicam iniba
preferencialmente a COX-2 em comparação a COX-1, não é
considerado inibidor seletivo. Em
altas concentrações, o piroxicam também inibe a ativação de neutrófilos
independentemente de
COX, diminui a produção de radicais de oxigênio, inibe a função dos linfócitos e a
colagenase
na cartilagem, característica de quadros de artrite.
Esse medicamento é absorvido por via oral, metabolizado no fígado e eliminado no rim. Por
apresentar um T1/2
mais longo e demorar alguns dias para alcançar o estado de equilíbrio
dinâmico, não é indicado para o

controle da dor e febre aguda, mas é muito recomendado para
o tratamento crônico de artrite reumatoide e
osteoartrite.
EFEITOS ADVERSOS
Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam efeitos adversos, como alterações no TGI,
cefaleia, zumbidos,
edema, prurido, erupções cutâneas, aumento das transaminases, anemias,
dentre outros. O piroxicam é
contraindicado para lactantes.
NIMESULIDA
A nimesulida é um importante inibidor não seletivo, mas preferencial da COX-2, e, desse modo,
apresenta
potente efeito anti-inflamatório, associado aos efeitos analgésicos e antipirético.
Possui um T1/2 de
aproximadamente 6 horas, é metabolizada no fígado e excretada
principalmente na urina. É indicada para o

tratamento de estados febris, nos processos
inflamatórios e dolorosos das vias aéreas superiores, cefaleia,
mialgias, reações pós-
imunização e dor pós-operatória. Seu uso na Europa é limitado a, no máximo, 15 dias,
devido
ao risco de hepatotoxicidade.
CELECOXIBE
Os inibidores seletivos da COX-2, também denominados de coxibes, foram desenvolvidos na

tentativa de inibir a
síntese das prostaglandinas pela COX-2 induzida em locais de inflamação
(produzindo potente efeito
anti-inflamatório), sem afetar a ação da COX-1 de “manutenção”. O
desenvolvimento de fármacos mais seletivos
só foi possível devido a pequenas diferenças na
estrutura da enzima da COX.
A seletividade dos coxibes proporcionou uma redução dos casos de sangramentos gástricos.
No entanto,
surpreendentemente, surgiram diversas evidências entre o uso dessa classe de
fármacos e o aumento de eventos
cardiovasculares, como IAM e o AVE – complicações
relacionadas à inibição da produção das prostaglandinas
cardioprotetoras derivadas da COX-2
e acúmulo de TxA2 derivados da COX-1 plaquetária.
Dentre os fármacos sintetizados e liberados no Brasil, o celecoxibe é um

inibidor seletivo da
COX-2 maior (entre 10 e 20 vezes) quando comparado a COX-1. Administrado por via oral, é
bem absorvido e encontra-se ligado 97% a proteínas plasmáticas e possui um T1/2 de
aproximadamente 11 horas.
É metabolizado no fígado e, em casos de disfunção hepática, este
T1/2 pode aumentar. Podem apresentar
interações medicamentosas, pois sofre
biotransformação pelas enzimas do citocromo P450 (CYP2C9). Diversos

medicamentos podem
aumentar seus níveis séricos.
Atualmente, está aprovado no Brasil para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite,

dismenorreia
primária e para dores de intensidade de leve a moderada. No tratamento da dor,
a eficácia do celecoxibe é
similar à dos AINEs.

StudioMolekuul/Shutterstock
 Estrutura química do celecoxibe.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos da utilização do celecoxibe são os eventos cardiovasculares,
hipertensão,
alterações gastrointestinais e renais. Também foi observado que o uso crônico
deste medicamento reduz a
densidade óssea e retarda a cicatrização e a consolidação óssea.
Ele é contraindicado em pacientes com alto
risco cardiológico.
 ATENÇÃO
Após pontuarmos as principais propriedades farmacológicas dos AINEs, podemos

observar
que existem inúmeros AINEs com diferentes características. Portanto, não existe um AINE que
seja o
melhor para todos os pacientes e para determinada condição clínica exclusiva.
Entretanto, pode haver um ou
dois AINEs mais apropriados para determinado indivíduo, e este
deve ser escolhido baseado em suas condições
clínicas.
ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um estudo de caso sobre o uso
de anti-
inflamatórios não esteroidais em distúrbios articulares.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. EM RELAÇÃO ÀS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E AOS

PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2, DENOMINADOS COXIBES, ASSINALE
A ALTERNATIVA CORRETA:
A) Os coxibes são anti-inflamatórios muito seguros, pois não atuam na COX-1, não provocam
lesão na mucosa gástrica nem apresentam risco cardiovascular e vêm substituindo os AINEs
tradicionais.
B) O uso deste medicamento está associado à redução da incidência de infarto agudo do

miocárdio e do acidente vascular encefálico.
C) Estes fármacos foram desenvolvidos na tentativa de inibir a síntese das prostaglandinas

pela COX-2 induzida em locais de inflamação, sem afetar a ação da COX-1 de “manutenção”,
reduzindo a incidência dos distúrbios gastrointestinais.
D) A enzima COX-2 está relacionada à produção de prostaglandinas associadas à inflamação.

Fármacos como os coxibes inibem a COX-2 seletivamente e, portanto, apresentam redução no
efeito anti-inflamatório.
2. PACIENTE SEXO FEMININO, 42 ANOS, RELATA DOR E EDEMA EM

SUAS ARTICULAÇÕES HÁ QUATRO MESES. APÓS TODOS OS EXAMES
CLÍNICOS, RECEBE DE SEU MÉDICO UM DIAGNÓSTICO CONCLUSIVO
DE ARTRITE REUMATOIDE. O ESPECIALISTA PRESCREVERÁ UM
FÁRMACO ANTI-INFLAMATÓRIO. DENTRE OS MEDICAMENTOS A
SEGUIR, ASSINALE A ALTERNATIVA QUE NÃO COMPREENDE UMA
OPÇÃO TERAPÊUTICA PARA A PACIENTE.
A) Ácido acetilsalicílico (AAS).
B) Diclofenaco.
C) Celecoxibe.
D) Piroxicam.
GABARITO
1. Em relação às propriedades farmacológicas e aos principais efeitos adversos dos

anti-inflamatórios inibidores seletivos da COX-2, denominados coxibes, assinale a
alternativa correta:
A alternativa "C " está correta.
Os coxibes inibem a síntese das prostaglandinas pela COX-2 de forma seletiva, produzindo
potente efeito anti-inflamatório. Entretanto, embora haja a redução dos casos de sangramentos
gástricos e o papel da COX-1 seja mantido, foi observado o aumento de eventos
cardiovasculares, como infarto agudo do miocárdio e o acidente vascular encefálico devido à
redução das prostaglandinas cardioprotetoras derivadas da COX-2.
2. Paciente sexo feminino, 42 anos, relata dor e edema em suas articulações há quatro
meses. Após todos os exames clínicos, recebe de seu médico um diagnóstico
conclusivo de artrite reumatoide. O especialista prescreverá um fármaco anti-
inflamatório. Dentre os medicamentos a seguir, assinale a alternativa que não
compreende uma opção terapêutica para a paciente.
A alternativa "A " está correta.
Embora o AAS apresente inibição da isoformas da COX-2, promovendo ação anti-inflamatória,

a dose necessária para induzi-lo é alta. Devido aos diversos efeitos colaterais gerados por altas
doses, geralmente ele não é utilizado para este fim. Os fármacos diclofenaco, celecoxibe e
piroxicam possuem indicação clínica para a artrite reumatoide, por apresentarem potentes
efeitos anti-inflamatórios.
MÓDULO 2
 Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-histamínicos e

fármacos antirreumáticos, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos
colaterais e as contraindicações
GLICOCORTICOIDES
Os glicocorticoides possuem potente efeito anti-inflamatório, mas também
imunossupressor. Diferentemente dos
AINEs, são hormônios esteroides produzidos no córtex
da medula suprarrenal, e seus análogos sintéticos estão
entre os fármacos prescritos com
maior frequência. A utilização dos glicocorticoides contém importantes
implicações para
diversas condições clínicas, como:

Eva Almqvist/shutterstock
ARTRITE REUMATOIDE
Africa Studio/shutterstock
TRÂNSPLANTE DE ÓRGÃOS
gpointstudio/shutterstock
ASMA
NO ENTANTO, ANTES DE DETALHARMOS O SEU MECANISMO DE AÇÃO,

PRECISAMOS ENTENDER A REGULAÇÃO DE SUA SÍNTESE E
LIBERAÇÃO NA CORRENTE SANGUÍNEA.
Além dos glicocorticoides, o córtex da supra renal também produz os mineralocorticoides e os

androgênios.
Dentre os glicocorticoides, o cortisol ou hidrocortisona é o mais importante, pois é
essencial para a vida e
capaz de regular grande variedade de funções cardiovasculares,
metabólicas, imunológicas e homeostáticas. A
síntese do cortisol é coordenada a partir da
ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHA), que
funciona em resposta a ritmos
circadianos centrais, além de poder ser ativado em resposta a estresse físico,
emocional,
lesões, dor, frio e hipoglicemia.
RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA
A regulação por retroalimentação negativa é essencial para garantir o equilíbrio do meio

interno (homeostase).
Ela induz uma resposta inibitória oposta ao estímulo que promoveu
o desequilíbrio de determinada sinalização.
Também pode ser definida como feedback
negativo.
A regulação do eixo segue as seguintes etapas:
PRIMEIRA ETAPA
A primeira etapa de regulação deste eixo é a dispensa do hormônio de liberação da
corticotropina (CRH) pelo
hipotálamo devido aos fatores estimulantes citados anteriormente.
SEGUNDA ETAPA
A liberação do CRH culmina na produção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela
adeno-hipófise.
TERCEIRA ETAPA
Por fim, o ACTH atua nas células da zona fasciculada do córtex da suprarrenal e induz a
produção de cortisol,
que é liberado de forma pulsátil para a corrente sanguínea. A presença
de níveis elevados de cortisol
diminui a síntese e a liberação de CRH e ACTH através de uma
regulação por retroalimentação
negativa.
Como este eixo é regulado pelo ritmo circadiano, a terapia com os glicocorticoides deve
mimetizar o ciclo
fisiológico. Pela manhã, temos um pico do ACTH e, em resposta a este
aumento, ocorre maior liberação
de cortisol. Desta forma, sugere-se fracionar a medicação
em uma dose maior pela manhã e o
restante ao longo do dia.
Conforme já exposto, este eixo HHA é extremamente importante para a produção do cortisol.
Entretanto, por meio
da regulação por retroalimentação negativa, muitas vezes, esse eixo é
suprimido devido à presença constante e
em altas doses de glicocorticoide, comum em
terapias farmacológicas crônicas, e, consequentemente, promove a
supressão da liberação de
CRH e ACTH. Essa supressão do eixo HHA está associada à atrofia do suprarrenal e à
ausência de todas as substâncias produzidas por ela.
UMA VEZ LIBERADO, O CORTISOL É CAPAZ DE INDUZIR INÚMEROS

EFEITOS
METABÓLICOS E ANTI-INFLAMATÓRIOS. PORÉM, COMO ELE É
CAPAZ DE PROMOVER ESTES EFEITOS?
A indução destes efeitos ocorre através da alteração da expressão de RNAm de diversos

genes e proteínas. Essa
alteração ocorre devido à interação do complexo esteroide (cortisol) e
o seu receptor intracelular, em
regiões especificas do DNA (elementos de resposta aos
glicocorticoides), que culmina em alterações da
transcrição gênica.
Os efeitos metabólicos estão associados a alterações principalmente no fígado, no

músculo e
no tecido adiposo.
EFEITOS ADVERSOS
Muitos pacientes que fazem uso crônico de glicocorticoides apresentam elevação dos níveis
plasmáticos de
glicose (aumento da gliconeogênese), resistência à insulina, que pode resultar
em diabetes melito. Os
pacientes também podem apresentar inibição da absorção de cálcio
mediada pela vitamina D e redução direta da
função dos osteoblastos, mecanismos que
contribuem para a perda óssea.
Frequentemente, a terapia prolongada com os glicocorticoides leva ao desenvolvimento

de osteoporose e à
diminuição da velocidade de crescimento linear do osso em crianças, que
pode culminar no retardo do
crescimento.
Os glicocorticoides também podem induzir atrofia das fibras musculares, resultado do

catabolismo de proteínas
e fraqueza dos músculos. Também induzem à lipólise e determinam
redistribuição característica da gordura, com
perda periférica das reservas de tecido adiposo e
obesidade central, com a deposição excessiva de gordura na
nuca (giba de búfalo) e na face
(fácies de lua cheia). Essas características são observadas em pacientes que
apresentam a
síndrome de Cushing, em que existe produção em excesso dos glicocorticoides.

A imagem a seguir apresenta os efeitos provocados pela síndrome de Cushing.
Rang, 2016.
 Síndrome de Cushing. Síndrome provocada
pela exposição excessiva a glicocorticoides.
Os efeitos menos frequentes estão descritos entre parênteses.
Os efeitos metabólicos, especificamente em um momento de estresse, são benéficos. No

entanto, como a terapia
com os glicocorticoides mimetiza e os induz cronicamente, muitas
vezes os principais efeitos adversos
encontrados durante a utilização destes medicamentos
estão relacionados com a intensificação destas
alterações metabólicas.
Além destes efeitos metabólicos, conforme citado acima, o cortisol também apresenta
múltiplas ações
anti-inflamatórias, que são amplamente implicadas na clínica.
O cortisol promove a redução da expressão de diversas citocinas inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6
e TNF-α),
reduz a produção e ativação de células T (Responsáveis pelos efeitos
imunossupressores.) , a liberação de
histamina, dos mediadores da inflamação, como o
fator
nuclear κB (NF-κB), e suprime a ativação dos leucócitos circulantes. Porém, de forma contrária,
promove
o aumento de IL-10 (citocina anti-inflamatória) e Anexina-1, que é fundamental pela
inibição da fosfolipase
A2.
Zerbor/Shutterstock
No módulo 1, falamos sobre a fosfolipase A2. Ela é responsável pela liberação do AA e,

consequentemente, pela produção das prostaglandinas induzidas durante a resposta
inflamatória. Portanto, de
forma diferente dos AINEs, os glicocorticoides também bloqueiam a
indução da resposta inflamatória.
Baseado na importância dos efeitos que discutimos até agora, a terapia farmacológica com os
glicocorticoides
está indicada para duas finalidades principais. Os glicocorticoides exógenos
podem ser utilizados em doses
fisiológicas, como terapia de reposição nos casos de
insuficiência suprarrenal (Ex.: doença de Addison). Esta
terapia de reposição deve ser feita
com muita cautela, para não haver super disponibilização do cortisol,
indução à síndrome de
Cushing e supressão do eixo HHA. Além desta indicação clínica, com maior frequência, os
glicocorticoides podem ser administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação
e as respostas
imunes associadas a certos distúrbios, como a artrite reumatoide.
 ATENÇÃO
A terapia farmacológica com os glicocorticoides também não corrige a etiologia da

doença
subjacente, assim como os AINEs. Eles apenas limitam os efeitos da inflamação. Por esse
motivo, a
interrupção da terapia crônica com glicocorticoides frequentemente resulta no
reaparecimento dos sintomas
inflamatórios, a menos que o distúrbio tenha sofrido remissão
espontânea ou tenha sido tratado por outros
fármacos que discutir adiante.
Existem inúmeros análogos de glicocorticoides desenvolvidos a partir de alterações na

estrutura química do cortisol.
Adaptado de Golan (2018).

 Estrutura química de
análogos dos glicocorticoides. Os diferentes análogos foram
sintetizados a partir de
alterações na estrutura química comum do cortisol, destacadas em azul.
Essas modificações são responsáveis pelas diferentes potências anti-inflamatórias

encontradas. Além disso,
algumas destas alterações podem aumentar a afinidade ao receptor
mineralocorticoide, que promove a síntese da
aldosterona e a regulação hidroeletrolítica (induz
ao aumento da retenção de sódio, à hipopotassemia,
expansão do volume e hipertensão).
O EFEITO TERAPÊUTICO IDEAL DE UM GLICOCORTICOIDE É A MÁXIMA

ATIVIDADE
ANTI-INFLAMATÓRIA E MÍNIMA ATIVIDADE
MINERALOCORTICOIDE. PORÉM, MUITAS VEZES, É DIFÍCIL SEPARAR
ESTES
EFEITOS, E MUITOS INDIVÍDUOS, DURANTE A TERAPIA COM OS
GLICOCORTICOIDES, APRESENTAM RETENÇÃO DE LÍQUIDO E
EDEMA
CARACTERÍSTICOS.
Ao compararmos a potência anti-inflamatória entre os diferentes análogos, a prednisolona e a
metilprednisolona
são até cinco vezes mais potentes em relação ao cortisol, embora ambas
possuam menor potência
mineralocorticoide. A dexametasona apresenta potência anti-
inflamatória 30 vezes superior ao cortisol, mas
praticamente nenhuma atividade
mineralocorticoide. Por outro lado, a fludrocortisona possui intensa potência
mineralocorticoide
(125 vezes maior) e potência anti-inflamatória dez vezes maior em comparação ao cortisol.
As
diferentes potências anti-inflamatórias e mineralocorticoides (atividade retentora de sal) estão
descritas
na figura a seguir.
Whalen, 2016.
 Relação entre a duração
da ação, potência anti-inflamatória e atividade retentora de
sal dos glicocorticoides naturais e
sintéticos mais utilizados. As atividades são todas
relativas ao cortisol (hidrocortisona), que
é considerado como 1.
Os glicocorticoides ainda podem ser classificados de acordo com o tempo de ação, que pode
ser curto,
intermediário ou longo. Os agentes de ação curta apresentam T1/2 tecidual de menos
de 12h, enquanto os de
ação longa possuem T1/2 de mais de 48h. Em geral, os glicocorticoides
com maior potência anti-inflamatória

apresentam maior duração de ação.
Diferentes métodos de administração possibilitam o direcionamento mais seletivo dos

glicocorticoides para
determinado tecido, podendo ser inalados, aplicados topicamente,
administrados por via oral, parenteral e
intramuscular. Pensando na terapia específica para o
tratamento de inflamações na articulação, uma das opções
é administrar os glicocorticoides
localmente (intra-articular), atingindo concentrações muitas vezes mais
altas que a
concentração plasmática normal, minimizando os efeitos adversos sistêmicos.
Os glicocorticoides sofrem biotransformação hepática e renal. Neste contexto, a cortisona e a
prednisona são
pró-fármacos inativos, que precisam ser convertidos pelo fígado ao fármaco
ativo. Por isso, devem ser
evitados em pacientes com insuficiência hepática e, por serem
metabolizados pelas enzimas do citocromo P450,
também podem promover interações
farmacológicas.
Dentre as principais indicações clínicas para redução da inflamação, encontram-se a utilização

para:
DOENÇAS PULMONARES
Asma brônquica
DOENÇAS VASCULARES E DO COLÁGENO
Artrite reumatoide, lúpus eritematoso
PROCESSOS ALÉRGICOS
Dermatite de contato, rinite alérgica
DOENÇAS HEMATOLÓGICAS
Leucemias, anemias
DOENÇAS GASTROINTESTINAIS
Doença inflamatória do intestino – doença de Crohn

DOENÇAS INFECCIOSAS
Sepse
DOENÇAS NEUROLÓGICAS
Redução do edema cerebral
TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS
Diminui a resposta imune e previne a rejeição
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS OSTEOARTICULARES
Artrites e bursites
A hidrocortisona é o fármaco de escolha na terapia de reposição. A prednisolona é o fármaco

de escolha para
efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores sistêmicos. Em comparação, a
betametasona e a dexametasona
também possuem estes mesmos efeitos anti-inflamatórios e
imunossupressores, mas são usadas especialmente em
situações em que a retenção hídrica
precisa ser evitada.
A terapia crônica com os glicocorticoides deve ser constantemente monitorada por causa da
possibilidade da
supressão do eixo HHA e a não produção fisiológica do cortisol. Assim, a
interrupção abrupta da terapia
crônica com glicocorticoides está associada à redução drástica
do cortisol no organismo, resultando em uma
“crise adrenal aguda”, associada a diversos
efeitos colaterais, como hipotensão, choque, desidratação,
taquicardia, náusea, vômito,
anorexia, fraqueza e confusão mental.

areeya_ann/Shutterstock
 ATENÇÃO
A interrupção do tratamento crônico associada à supressão do eixo HHA pode promover

agravamento da doença inflamatória em curso devido à desinibição do sistema imune.
Portanto, é
inquestionável o fato de que o tratamento crônico com os glicocorticoides deve ser
reduzido
progressivamente, possibilitando a recuperação gradual da função normal do eixo
HHA. Podem ser necessários
muitos meses para o retorno da função normal após a
suspensão dos fármacos.
Para o uso sistêmico agudo (duração inferior a sete dias), qualquer representante pode ser
administrado, pois
não se observam efeitos indesejáveis ou a supressão do eixo HHA. A partir
de sete dias, dependendo da dose
utilizada, já existe a possibilidade da supressão do eixo
HHA. Quando se faz necessário o prolongamento da
terapia com glicocorticoides, a utilização
em dias alternados pode reduzir a supressão do eixo HHA ou o
surgimento dos efeitos
adversos.
EFEITOS ADVERSOS
Como pontuado ao longo deste tópico, os efeitos adversos dos glicocorticoides frequentemente
ocorrem com doses
elevadas ou durante a terapia prolongada. Efeitos que estão associados
principalmente às alterações do
metabolismo. A terapia com os glicocorticoides é
contraindicada em inúmeras situações, como em pacientes com
úlcera péptica, tuberculose,
doença cardíaca, diabetes, osteoporose, glaucoma e durante a gravidez.
VOCÊ LEMBRA DOS CINCO CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO

APRESENTADOS NO MÓDULO 1? E COMO ELES SÃO GERADOS?
A histamina, encontrada em muitos tecidos e liberada pelos mastócitos, também é um

importante mediador destes
processos inflamatórios e alérgicos, associados às
prostaglandinas. Ela promove o aumento do fluxo sanguíneo,
da permeabilidade vascular e a
formação de edema. O conhecimento dessas diversas ações da histamina levou ao
desenvolvimento de vários fármacos largamente utilizados, que regulam estes efeitos,
denominados
anti-histamínicos.
ANTI-HISTAMÍNICOS
Os fármacos denominados anti-histamínicos são antagonistas específicos ao receptor de
histamina (H1) e
divididos em duas categorias:

Thaiview/shutterstock
PRIMEIRA GERAÇÃO
Difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina e prometazina.
areeya_ann/shutterstock
SEGUNDA GERAÇÃO
Loratadina, cetirizina, fexofenadina, levocetirizina e desloratadina.
São bem absorvidos pelo trato gastrintestinal após administração oral e alcançam
concentrações plasmáticas
máximas entre duas e três horas. Também podem ser
administrados
topicamente. Sofrem metabolização hepática e
devem ter suas doses ajustadas
para pacientes com insuficiência hepática. Como são inibidores das enzimas
hepáticas do
citocromo P450, os anti-histamínicos também podem afetar o metabolismo de outros fármacos
que
utilizam o mesmo sistema. São eliminados na urina.
Os anti-histamínicos de primeira geração atravessam a barreira hematoencefálica, onde

bloqueiam as ações dos
neurônios histaminérgicos no SNC. Enquanto os de segunda geração
não a atravessam. Além disso, os de primeira
geração são menos seletivos, e, além de se
ligarem ao receptor H1, ligam-se aos receptores colinérgicos,
α-adrenérgicos e
serotoninérgicos. Essas diferenças refletem os principais efeitos adversos gerados por eles.
sebra/Shutterstock
EFEITOS ADVERSOS
Depressão do SNC (sonolência), cardiotoxicidade, visão embaçada, constipação e,
principalmente, boca seca.
Também foram desenvolvidos fármacos antagonistas competitivos e agonistas inversos contra

os receptores
H2, H3 e H4, como a cimetidina e a
ranitidina. Ambos são antagonistas dos
receptores H2 seletivos e inibem a secreção de ácido

gástrico induzida por histamina,
indicadas para tratar o refluxo e a úlcera péptica. Os efeitos adversos
destes fármacos são
insignificantes.
Embora a liberação de histamina seja evidentemente capaz de produzir muitos dos sinais e
sintomas
inflamatórios, os antagonistas da histamina não têm muita utilidade clínica sobre a
resposta inflamatória em
si, pois outros mediadores, como as prostaglandinas, são mais
importantes. Ainda assim, os anti-histamínicos
possuem indicação clínica para tratar condições
como alergia, prurido, náuseas, vômitos, cinetose e insônia.
Preparações tópicas podem ser
utilizadas para picadas de insetos.
Portanto, ainda que os anti-histamínicos possuam inúmeras aplicações clínicas, não existem
indicações da sua
utilização para o tratamento das inflamações osteoarticulares. Entretanto,
atualmente, o receptor H4
constitui um alvo molecular de estudos para o desenvolvimento de
novos fármacos, com o objetivo de bloquear
respostas inflamatórias induzidas pelos mastócitos
e eosinófilos, e, assim, novos fármacos no futuro poderão
ser utilizados no tratamento da artrite
reumatoide e outras patologias.

Lunarts Studio/Shutterstock
ATÉ AQUI, ESTUDAMOS OS PRINCIPAIS FÁRMACOS UTILIZADOS PARA

O CONTROLE DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA QUE
POSSUEM
INDICAÇÃO PARA O TRATAMENTO DAS PATOLOGIAS ARTICULARES.
ENTRETANTO, TANTO OS AINES QUANTO OS
GLICOCORTICOIDES NÃO
CORRIGEM A ETIOLOGIA DA DOENÇA, COMO A ARTRITE REUMATOIDE.
DESTA FORMA, INICIAREMOS
AGORA A DESCRIÇÃO DOS FÁRMACOS
QUE PODEM SER UTILIZADOS PARA ESTA INDICAÇÃO.
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
As alterações articulares são, muitas vezes, causadas por uma reação autoimune, que
envolvem inflamação, além
da proliferação do líquido sinovial e erosão da cartilagem e do
osso. Desta forma, alguns fármacos atuam
regulando estes processos.
Os fármacos mais frequentemente utilizados para reduzir a progressão da doença de base são
denominados
antirreumáticos modificadores da doença (ARMD) e os imunossupressores. Os
AINEs e os glicocorticoides
utilizados para artrite reumatoide possuem efeito mínimo ou
ausente relacionado à progressão da deformidade
articular, mas, se necessário, são
associados aos ARMD para aliviar os sintomas.
MAS SERÁ QUE TODOS OS ARMD ATUAM COM UM ÚNICO MECANISMO

DE AÇÃO?
Não! Os ARMD compreendem um grupo heterogêneo de fármacos, com estrutura química não
relacionada e diferentes
mecanismos de ação.
Estão incluídos nesta categoria, além de vários fármacos imunossupressores, os seguintes

medicamentos:
METOTREXATO
O metotrexato é antagonista do ácido fólico (inibe a produção de citocinas), possui atividade
citotóxica, imunossupressora e potente efeito antirreumático. Atualmente, tornou-se a base do
tratamento
de pacientes com artrite reumatoide. Foi observado que ele retarda o aparecimento
de novas erosões nas
articulações envolvidas.
Em comparação a outros ARMD, possui um início de ação mais rápido (3 a 6 semanas). Em

muitos
casos, ele é utilizado em associação com diferentes ARMD e moduladores de citocinas.
Sua administração
ocorre uma vez por semana, em baixa dosagem, minimizando os efeitos
adversos. Dentre eles, os mais comuns
estão a ulceração das mucosas e náusea. Se usado
cronicamente, podem ocorrer discrasias sanguíneas e
cirrose hepática, e, por isso, o
tratamento deve ser monitorado atentamente.
SULFASSALAZINA
A sulfassalazina produz remissão na artrite reumatoide ativa. Ela também é usada para doença
inflamatória intestinal crônica. Pode atuar removendo metabólitos tóxicos do oxigênio
produzidos por
neutrófilos, mas o seu mecanismo de ação no tratamento da artrite reumatoide
permanece desconhecido.
Embora seja administrada por via oral, possui reduzida
biodisponibilidade. O início de sua atividade pode
demorar de 1 a 3 meses. Distúrbios
gastrointestinais, mal-estar e cefaleia são os efeitos adversos mais
comuns, mas também
podem ocorrer reações cutâneas, leucopenia e depressão da medula óssea, fazendo-se
necessário a monitorização hematológica durante a terapia. Podem ser utilizados comprimidos
revestidos
gastrorresistentes para reduzir estes efeitos.
PENICILAMINA
Acredita-se que sua ação em modificar a doença reumática está associada à redução da
síntese
da citocina IL-1 e à inibição da síntese do colágeno. No entanto, este mecanismo ainda
não está
estabelecido. Após administrada por via oral, somente 50% da dose é absorvida e
alcança concentrações
plasmáticas máximas em 1-2 horas. É preferencialmente eliminada na
urina. A ocorrência de efeitos adversos
é frequente, muitas vezes determinando a suspensão
do tratamento. Dentre eles, rashes e estomatites são os
mais comuns, mas podem apresentar
anorexia, febre, náuseas, vômitos e proteinúria. O monitoramento
hematológico também é
necessário no início da terapia. São contraindicados em pacientes com leucopenia ou
anemia
falciforme.
HIDROXICLOROQUINA E CLOROQUINA
São fármacos utilizados na prevenção e no tratamento da malária. Eles são indicados para
patologias articulares. No entanto, o mecanismo de ação para esta indicação permanece
desconhecido. Na
artrite reumatoide, são utilizados somente quando outros tratamentos
citados anteriormente tenham falhado.
Os efeitos antirreumáticos são tardios (6 semanas a 6
meses após o início do tratamento), e somente metade
dos pacientes respondem ao
tratamento. Podem apresentar efeitos adversos, como náusea, vômito, tonturas,
turvação da
visão e sintomas de urticária.
Além dos ARMD, são comumente utilizados para as patologias articulares os fármacos
imunossupressores, que, em sua grande maioria, atuam durante a fase de indução da resposta
imunológica.
Eles inibem a produção ou ação da IL-2, que reduz a indução e proliferação de
linfócitos T
(Ciclosporina, Tacrolimo), inibem a expressão de genes de citocinas, a
síntese de
purinas ou pirimidinas (Azatioprina) e a Leflunomida, que
possui efeito inibitório específico
sobre os linfócitos T ativados.
CICLOSPORINA E TACROLIMO
A ciclosporina pode ser administrada por via oral ou intravenosa, apresenta T1/2 plasmático de
aproximadamente 24 horas, é metabolizada no fígado, e seus metabólitos são eliminados na

bile. Ocorre
intensa distribuição no tecido linfomieloide e em tecido adiposo, onde se
concentram por algum tempo após
realizada a suspensão do tratamento. Apresentam a
nefrotoxicidade como efeito adverso comum.
O tacrolimo compreende as mesmas características farmacocinéticas da ciclosporina, mas

seus
efeitos adversos são mais pronunciados, como nefrotoxicidade e neurotoxicidade.
AZATIOPRINA E LEFLUNOMIDA
A azatioprina é amplamente utilizada para imunossupressão, particularmente na artrite
reumatoide. O principal efeito indesejável é a depressão da medula óssea, além de náuseas,
vômitos,
erupções cutâneas e a hepatotoxicidade.
A leflunomida promove inibição dos linfócitos. É ativa por via oral e bem absorvida pelo trato
gastrointestinal. Apresenta T1/2 plasmática prolongada, e o metabólito ativo sofre circulação
entero-hepática. Possui aprovação para o tratamento da artrite reumatoide, mas faz-se

necessária a
monitorização do paciente durante o tratamento. Os principais efeitos adversos
incluem cefaleia, náusea,
diarreia, alopecia e elevação das enzimas hepáticas. Por isso, não é
recomendada a pacientes com
insuficiência hepática.
 ATENÇÃO
Geralmente, os ARMD são denominados como fármacos de segunda linha, pois são
indicados
apenas quando outras terapias, como os AINEs, falham. Entretanto, na clínica, a terapia com
os
ARMD é iniciada imediatamente ou até três meses após o diagnóstico, embora os efeitos
clínicos iniciais
sejam mais lentos. O tratamento deve ser ajustado individualmente para cada
paciente, considerando os
efeitos adversos potencialmente graves. A maioria desses fármacos
é contraindicado para gestantes.
Por fim, podemos utilizar nas patologias articulares, como a artrite reumatoide, os moduladores
de citocinas
(adalimumabe, etanercepte, infliximabe) que possuem como
alvo o TNF-α, além
do rituximabe e o abatacepte, que têm como alvo
receptores nos leucócitos, interferindo na
sinalização destas células. TNF-α é uma citocina pró-inflamatória
essencial durante a
patogênese da artrite reumatoide. Quando secretado no líquido sinovial, estimula a
síntese de
colagenase, causando a degradação da cartilagem, além de promover o estímulo da
reabsorção óssea
(que será discutida no módulo 3). Em casos de doença reumática e outros
tipos de artrite, como espondilite
anquilosante e artrite juvenil, estes fármacos podem ser
utilizados em associação ao metotrexato.
Estes fármacos representam os últimos avanços no tratamento da inflamação crônica grave.

De forma geral, são
denominados biofármacos, ou seja, são anticorpos ou proteínas que foram
sintetizados através da engenharia
recombinante. Atualmente, uma das principais limitações
em relação a sua utilização é o seu elevado custo, e,
muitas vezes, só são utilizados por
aqueles pacientes que não responderam adequadamente a nenhuma das
terapias discutidas
anteriormente.
Nenhum destes fármacos pode ser administrado por via oral, e, portanto, a administração
geralmente é realizada
subcutânea ou por infusão intravenosa. Dependendo dos fármacos,
podem ser administrados a cada duas semanas
ou mensalmente. A resposta clínica
geralmente é observada duas semanas depois do início do tratamento, mas
alguns pacientes
podem não responder a esta terapia em razão de mecanismos ainda desconhecidos.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos estão relacionados à precipitação de uma doença latente, como
a tuberculose, ou
ao surgimento de infecções oportunistas.
USO CLÍNICO DOS FÁRMACOS

ANTIRREUMÁTICOS
Um homem de 48 anos procura atendimento médico com queixas de rigidez bilateral matinal
nos punhos e nos
joelhos, além de dor nessas articulações em razão de exercício físico. Na
avaliação física, observa-se
discreta tumefação das articulações. O resto do exame é
inespecífico. Os achados laboratoriais também são
negativos, exceto pela presença de anemia
discreta, elevação da velocidade de hemossedimentação e fator
reumatoide positivo. Com o
diagnóstico de artrite reumatoide, o paciente começa um esquema de naproxeno, em
uma
dose de 220mg, duas vezes ao dia. Depois de uma semana, aumenta-se a dose para 440mg
duas vezes ao dia.
Os sintomas diminuem com essa dose, porém o paciente queixa-se de
pirose (dor epigástrica) significativa, que
não é controlada com antiácidos.
O medicamento é, então, substituído por celecoxibe, em uma dose de 200mg, duas vezes ao
dia. Com esse esquema,
ocorre resolução dos sintomas articulares e da pirose. Dois anos
depois, o paciente retorna com aumento dos
sintomas articulares. Nesse momento, as mãos,
os punhos, os cotovelos, os pés e os joelhos estão acometidos e
inchados, quentes e
dolorosos à palpação.
QUE OPÇÕES TERAPÊUTICAS PODEM SER UTILIZADAS NESTE

PACIENTE?
RESOLUÇÃO
Esse paciente teve bom controle dos sintomas durante um ano. Todavia, no momento, está
com exacerbação
prolongada, indicando, provavelmente, agravamento da doença (e não
apenas exacerbação temporária). Além dos
achados físicos e da determinação dos
reagentes de fase aguda, como velocidade de hemossedimentação ou
proteína C reativa,
seria aconselhável obter radiografias das mãos e dos pés para documentar a possível
ocorrência de lesão articular. Pressupondo o achado dessa lesão, a conduta apropriada deve
consistir em
associação de FARMD não biológicos (p. ex., metotrexato, sulfassalazina e
hidroxicloroquina) ou a adição de
um medicamento biológico, habitualmente um inibidor do
TNF. O acompanhamento deve ser feito entre 1 e 3
meses para avaliar a resposta e a
toxicidade. Os efeitos colaterais que exigem cautela consistem em risco
aumentado de
infecção, possível aparecimento de linfoma e, raramente, anormalidades hematológicas ou
das
provas de função hepática. É importante ressaltar a necessidade de acompanhamento
rigoroso, incluindo
mudança das medicações a cada 3 a 6 meses, até a obtenção do controle
total da doença.
 Fonte: Adaptado de KATZUNG, 2017.

ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um estudo de caso sobre o uso
de anti-
inflamatórios esteroidais e fármacos antirreumáticos para doenças reumáticas.
1. OS GLICOCORTICOIDES SÃO POTENTES AGENTES ANTI-
INFLAMATÓRIOS, MAS, EMBORA SEJAM ALTAMENTE EFICAZES, O
PERFIL DE EFEITOS ADVERSOS LIMITA A SUA UTILIZAÇÃO, EM GERAL,
PARA PERÍODOS CURTOS. O USO CRÔNICO DE GLICOCORTICOIDES
PODE ESTIMULAR DIFERENTES EFEITOS METABÓLICOS, EXCETO:
A) Osteoporose.
B) Hipoglicemia.
C) Redistribuição de gordura.
D) Atrofia muscular.
2. O PACIENTE QUEIXA-SE DE DOR INTENSA NO OMBRO, RESULTANTE

DE UMA TORÇÃO. SEU OMBRO ENCONTRA-SE EDEMACIADO, QUENTE
E VERMELHO. O PACIENTE JÁ FAZ TERAPIA COM NAPROXENO (AINES),
MAS NÃO ESTÁ RESPONDENDO AO TRATAMENTO. VOCÊ OPTA POR
COMEÇAR UMA TERAPIA COM DEXAMETASONA ORAL. QUAL É A BASE
QUE JUSTIFICA MAIOR EFICÁCIA DO GLICOCORTICOIDE COMO UM
AGENTE ANTI-INFLAMATÓRIO?
A) Os glicocorticoides aumentam a ativação dos leucócitos circulantes.
B) Os glicocorticoides inibem a produção de prostaglandina, citocinas inflamatórias, bem como

de leucócitos circulantes.
C) Os glicocorticoides inibem a síntese de COX-1 e de COX-2.
D) Os glicocorticoides promovem a redução de Anexina-1.
GABARITO
1. Os glicocorticoides são potentes agentes anti-inflamatórios, mas, embora sejam

altamente eficazes, o perfil de efeitos adversos limita a sua utilização, em geral, para
períodos curtos. O uso crônico de glicocorticoides pode estimular diferentes efeitos
metabólicos, exceto:
A alternativa "B " está correta.

O uso crônico de glicocorticoides está associado a altos níveis séricos de glicose (aumento da
gliconeogênese), inibição da absorção de cálcio e redução da atividade osteoblática (pode
resultar em osteoporose), indução da lipólise com redistribuição da gordura e degradação de
proteínas, que pode culminar em atrofia muscular.
2. O paciente queixa-se de dor intensa no ombro, resultante de uma torção. Seu ombro
encontra-se edemaciado, quente e vermelho. O paciente já faz terapia com naproxeno
(AINEs), mas não está respondendo ao tratamento. Você opta por começar uma terapia
com dexametasona oral. Qual é a base que justifica maior eficácia do glicocorticoide
como um agente anti-inflamatório?
A alternativa "B " está correta.
Os glicocorticoides possuem múltiplas ações anti-inflamatórias, mas, neste caso, além de

reduzirem a produção de prostaglandina (mesmo efeito dos AINEs) através do aumento de
Anexina-1, também reduzem as citocinas inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α) e a ativação
de leucócitos circulantes.
MÓDULO 3
 Reconhecer os principais componentes reguladores do metabolismo e do remodelamento

ósseo e as propriedades farmacológicas dos fármacos utilizados para as diferentes doenças
ósseas, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as
contraindicações.
Agora que já conhecemos a terapia farmacológica das alterações articulares, descreveremos

os principais
mecanismos celulares, moleculares e hormonais responsáveis pela manutenção
do metabolismo ósseo e da
homeostasia mineral. Em seguida, revisaremos as alterações
ósseas mais frequentes e, posteriormente,
poderemos descrever as terapias farmacológicas
disponíveis voltadas para estas alterações.
METABOLISMO E REMODELAMENTO
ÓSSEO
Todos sabemos que os ossos participam de diversas funções, além do suporte estrutural e da
proteção aos órgãos
internos, incluindo hematopoese e armazenamento de minerais,
desempenhando um papel crítico na homeostasia
mineral. Em primeiro lugar, precisamos
entender que os ossos possuem estrutura dinâmica, ou seja, sofrem
contínuo remodelamento
durante toda a vida, devido à constante substituição do osso.
NO ENTANTO, O QUE SERIA ESSE REMODELAMENTO? É UM FINO

EQUILÍBRIO ENTRE
A REABSORÇÃO DE DETERMINADAS PARTES
ÓSSEAS E A FORMAÇÃO DE OUTRAS. O SEU PROPÓSITO É REMOVER
E SUBSTITUIR OS
OSSOS DANIFICADOS, MANTENDO A HOMEOSTASIA
DO CÁLCIO, QUE DISCUTIREMOS ADIANTE.
O esqueleto humano possui um componente orgânico presente em células especializadas

responsáveis pelo
remodelamento ósseo (osteoblastos, osteoclastos e osteócitos) ilustradas na
Figura 7, além de uma matriz
orgânica, denominada osteoide. Há também um componente
inorgânico constituído basicamente pelo sal de fosfato
de cálcio, a hidroxiapatita, e por outros
íons, incluindo Na+, K+, Mg2+ e F-.
Golan, 2018.
 Remodelamento ósseo.
O processo de remodelagem óssea consiste em um equilíbrio entre a atividade catabólica dos

osteoclastos e a
atividade anabólica dos osteoblastos. São encontrados em todas as
superfícies ósseas, incluindo o endósteo,
que reveste o osso cortical, bem como nas várias
superfícies do osso trabecular, onde o remodelamento ósseo é
mais intenso.
O ciclo de remodelagem tem início com o recrutamento e a diferenciação dos osteoclastos

maduros, induzidos por
citocinas e hormônios. Os osteoclastos maduros aderem a uma região
do osso trabecular e promovem a secreção
de íons hidrogênio e de enzimas proteolíticas,
principalmente a catepsina K, responsáveis pela dissolução da
hidroxiapatita, reabsorção de
cálcio e a desmineralização da matriz óssea. Além disso, esse processo
gradualmente libera
citocinas, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e o fator
transformador de
crescimento-β (TGF-β). As citocinas liberadas são responsáveis pela ativação e pelo acúmulo
local dos osteoblastos, em substituição aos osteoclastos.
Os osteoblastos, então, começam a sintetizar e secretar o osteoide, além dos fatores IGF-1 e o
TGF-β. Enquanto
o osteoide é secretado, há a liberação da fosfatase alcalina, que hidrolisa
ésteres de fosfato, incluindo o
pirofosfato, o qual aumenta a concentração local de fosfato
inorgânico. De forma conjunta, essas ações
promovem a cristalização de sais de fosfato de
cálcio e a mineralização da matriz óssea, essenciais para a
resistência do osso. Ao mesmo
tempo em que os osteoblastos continuam a depositar matriz óssea, alguns acabam
envoltos e
“presos” por ela e passam a ser chamados de osteócitos. Os osteócitos possuem papel
importante no
equilíbrio do remodelamento, secretando esclerostina, que reduz a formação
óssea.
É importante salientarmos que a ativação dos osteoclastos é dependente da ativação do

ligante RANKL ao seu receptor RANK. De
forma antagônica, os osteoblastos liberam a
osteoprotegerina (OPG) – molécula idêntica ao RANK, que inibe
esta ligação e a ativação dos
osteoclastos. Atualmente, existem fármacos específicos que atuam nessa
interação essencial
para o equilíbrio no remodelamento ósseo.

Brunton, 2019.
 Formação de osteoclastos.
A conversão dos precursores dos osteoclastos aos osteoclastos maduros é dependente da

ligação do ligante RANKL
(produzido pelos osteoblastos) ao seu receptor RANK presente em
sua superfície. Após a ativação dos
osteoclastos, há a indução da reabsorção da matriz óssea.
A OPG, que também é produzida pelos osteoblastos,
ligam-se ao RANKL, reduzindo a sua
interação com o RANK e inibindo, assim, a diferenciação dos osteoclastos.
O remodelamento ósseo consiste em um equilíbrio dinâmico entre a atividade catabólica dos

osteoclastos
(reabsorção óssea) e a atividade anabólica dos osteoblastos (produção da matriz
óssea), como vimos na figura
Remodelamento ósseo. A perda óssea é caracterizada quando a
reabsorção excede a formação óssea.
A REGULAÇÃO DO REMODELAMENTO ÓSSEO OCORRE SOMENTE

ATRAVÉS DESTES DOIS COMPONENTES CELULARES?
Não! Nos últimos anos, foi observado o envolvimento de várias citocinas, dos minerais ósseos
e das ações de
várias substâncias, como o paratormônio (PTH), a vitamina D e o fator de
crescimento dos fibroblastos 23
(FGF23) durante todo este processo. Estes hormônios
interagem para regular o equilíbrio dos minerais ósseos
por meio de seus efeitos sobre o rim,
intestino e o osso. Ao longo deste módulo, abordaremos essas
regulações.
COMO JÁ DESCREVEMOS INICIALMENTE, DENTRE OS MINERAIS

ÓSSEOS, A
RECICLAGEM DO CÁLCIO E DO FOSFATO É A MAIS
IMPORTANTE PARA A FUNÇÃO CELULAR GERAL.
O cálcio, além de desempenhar importante papel no remodelamento ósseo, é um mineral
essencial para inúmeras
funções biológicas, incluindo a liberação de neurotransmissores,
contração muscular, sinalização intracelular
e na coagulação sanguínea. Aproximadamente
99% do cálcio presente no nosso corpo está integrado aos nossos
ossos e dentes. Portanto, a
sua liberação para a corrente sanguínea precisa ser controlada com grande
precisão, e
qualquer mudança em sua disponibilização pode ser deletéria ao organismo. O cálcio é
absorvido no
intestino e eliminado pela urina. A eficiência da absorção intestinal é
inversamente relacionada à
concentração plasmática. Se o organismo apresentar altos teores
de cálcio, há redução da sua absorção; porém,
se houver baixos níveis, há aumento
compensatório da sua absorção. Relação inversa que também ocorre com a
sua eliminação
renal.
DG-Studio/Shutterstock
COMO OCORRE ESSA REGULAÇÃO?
Ela é dependente da vitamina D no intestino e do PTH nos rins. O cálcio também pode ser
reabsorvido pelo osso
através da ação da vitamina D. Abordaremos com mais detalhes como
ocorrem essas e outras regulações ao longo
deste módulo.
Os íons fosfatos também desempenham ações críticas no metabolismo relacionadas a

diversas atividades celulares
e enzimáticas. Em nosso organismo, mais de 80% são
encontrados nos ossos. Sua absorção é regulada pela
vitamina D, e a sua deposição no osso,
em associação com o cálcio, é regulada pelo PTH e pela vitamina D no
intestino. O PTH e o
FGF23 também são capazes de regular a sua eliminação renal. Detalharemos esta regulação
a
seguir. A concentração plasmática de fosfato deve ser monitorada, pois ela também altera os
níveis
plasmáticos de cálcio, e, assim, pode desencadear inúmeras alterações na homeostasia.
CONFORME ACABAMOS DE DESCREVER, A VITAMINA D É UM

IMPORTANTE COMPONENTE ENVOLVIDO NA MANUTENÇÃO DO
METABOLISMO ÓSSEO, POIS É CAPAZ DE REGULAR A
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE CÁLCIO E FOSFATO. PORÉM, QUAL
SERIA O SEU MECANISMO DE AÇÃO?
Antes de entendermos como ela induz seus efeitos, precisamos identificar as suas principais
propriedades.
A vitamina D consiste em um grupo de moléculas que são convertidas em metabólitos

biologicamente ativos, que
funcionam como hormônios e são capazes de regular diferentes
atividades celulares. Em humanos, encontramos
duas fontes de vitamina D:
Triff/shutterstock
ERGOCALCIFEROL OU VITAMINA D2
Derivado do ergosterol na plantas e nos fungos.

Triff/shutterstock
COLECALCIFEROL OU VITAMINA D3
Gerado na pele a partir da absorção de fóton de um luz ultravioleta (UVB) pelo 7-

desidrocolesterol.
 VOCÊ SABIA
As vitaminas D2 e D3 são comumente adicionadas a produtos derivados do leite e

outros
alimentos, como suplementos dietéticos, além dos fármacos em doses muito mais altas. O
termo
vitamina D refere-se a ambas as formas, pois apresentam atividade biológica
semelhantes.
A metabolização ocorre a partir da hidroxilação no fígado, onde a vitamina D é transformada

em calcifediol, que é convertido nos rins em metabólito ativo denominado calcitriol. Essa
conversão é regulada pelo PTH, FGF23, e influenciada pela concentração de cálcio no plasma.
Ou seja, uma
redução do nível sérico de cálcio promove a síntese e liberação do PTH e o
aumento da síntese de
calcitriol (metabólito ativo da vitamina D). Entretanto, através de um
mecanismo de feedback
negativo, em elevados níveis séricos de calcitriol, há inibição da
síntese de PTH, e, consequentemente,
redução da síntese de calcitriol.
EM RELAÇÃO AO MECANISMO DE AÇÃO DO CALCITRIOL, O QUE ELE

PROMOVE?
Quando o organismo se encontra com redução da concentração de cálcio ou fosfato no
plasma, o cCalcitriol atua
na tentativa de reverter este desbalanço. Sua síntese é induzida, e
ele promove o aumento de absorção de
cálcio e fosfato no intestino, mobilizando o cálcio a
partir do osso e diminuindo a eliminação renal de
cálcio. No osso, o calcitriol promove a
maturação e a estimulação dos osteoclastos, resultando em aumento da
reabsorção óssea e
na mobilização de cálcio. Trata-se de ações que culminam na elevação da concentração de
cálcio plasmático.
No entanto, o efeito do calcitriol é complexo e não está limitado à mobilização de cálcio e ao

aumento da
reabsorção óssea. Afinal, em casos onde há deficiência de vitamina D e
mineralização óssea alterada, a
suplementação de vitamina D é capaz de restaurar a formação
óssea. Ou seja, por algum mecanismo, os
osteoblastos podem estar sendo ativados. A
hipótese é que a vitamina D possa estimular a síntese de
osteocalcina, proteína secretada por
osteoblastos, importante na mineralização da matriz óssea.
 Estrutura química do calcitriol.
A partir de agora, começaremos a integrar os mecanismos de ação dos hormônios já descritos,
como o calcitriol,
com os outros reguladores do metabolismo ósseo.
A síntese e liberação do calcitriol elevam a concentração de cálcio plasmático, que inibe

diretamente a
síntese e liberação do paratormônio (PTH), hormônio que é regulado
diretamente em resposta aos níveis
plasmáticos de cálcio.
O PTH é um importante regulador fisiológico da homeostasia do cálcio, sintetizado pelas

glândulas
paratireoides, que possuem sensores de cálcio em sua superfície capazes de
controlar sua concentração.
Portanto, quando o cálcio plasmático está reduzido, há o estímulo
da secreção de PTH. Em alguns casos, foi
observado que a hipocalcemia induz hipertrofia e
hiperplasia das paratireoides, devido à intensa produção de
PTH.
QUANDO O PTH É LIBERADO, QUAIS SÃO OS SEUS MECANISMOS DE

AÇÃO?
Em baixas concentrações de cálcio, o PTH liberado estimula a reabsorção óssea e renal de

cálcio, além de
promover a conversão enzimática renal da vitamina D, que culmina com a
síntese do calcitriol, e,
indiretamente, aumenta a absorção intestinal de cálcio. Assim, podemos
observar que o PTH e o calcitriol
atuam de forma integrada, promovendo os ajustes
necessários de acordo com a concentração plasmática de
cálcio. Porém, de forma contrária ao
calcitriol, o PTH promove a diminuição da reabsorção de fosfato,
reduzindo a sua concentração
plasmática. Os efeitos finais do PTH e do calcitriol estão ilustrados a seguir.
Brunton, 2019 (adaptado).

 Regulação dos minerais cálcio
e fosfato através do paratormônio (PTH), calcitriol
(vitamina D) e FGF23.
A redução da concentração plasmática de cálcio constitui o principal estímulo para a secreção
de paratormônio
(PTH) pelas glândulas paratireoides (seta verde). No rim, o PTH aumenta a
reabsorção de cálcio, mas diminui a
de fosfato. Além disso, o PTH induz à conversão de
calcitriol, que, então, estimula a absorção intestinal de
cálcio e fosfato, além de induzir a
liberação de FGF23. No osso, o PTH aumenta a atividade osteoclástica,
ampliando a
reabsorção óssea, que culmina no aumento de cálcio e fosfato no plasma. Observe que o
efeito do
PTH sobre o intestino é indireto, por meio da síntese renal aumentada de calcitriol.
Em uma alça de
retroalimentação negativa, o aumento da concentração plasmática de cálcio
inibe a secreção subsequente de PTH
pelas paratireoides, bem como promove redução de
calcitriol. O FGF23 liberado pelo osso diminui a reabsorção
de fosfato, inibe a síntese de
calcitriol e a liberação de PTH pelas glândulas paratireoides.
 ATENÇÃO
Curiosamente, embora a secreção patológica excessiva do PTH (hiperparatireoidismo)

seja
capaz de induzir a atividade osteoclástica com maior reabsorção óssea, foi observado que uma
injeção
diária de PTH (administração terapêutica em baixa dosagem intermitente) é capaz de
estimular a atividade
dos osteoblastos e acelerar a formação óssea – efeito que pode estar
relacionado à inibição da secreção de
esclerostina pelos osteócitos, molécula que bloqueia a
proliferação dos osteoblastos (promove um efeito
anti-apoptótico), e, assim, os osteoblastos
podem atuar promovendo a formação óssea.
Outro importante hormônio para a homeostasia do cálcio é a calcitonina, cujas ações são
opostas ao PTH. Ela é
produzida e liberada pela glândula tireoide. Sua principal ação é sobre o
osso. Ela se liga a um receptor
específico nos osteoclastos, inibindo-os e reduzindo a
reabsorção óssea e os níveis plasmáticos de cálcio
(efeito hipocalcêmico). Nos rins, ela reduz
a reabsorção de cálcio e do fosfato. Sua secreção é determinada
principalmente pela
concentração de cálcio no plasma. Observa-se aumento de calcitonina durante a fase de
crescimento, na gravidez e na lactação, quando os níveis de cálcio estão aumentados. Embora
a calcitonina
endógena tenha menos importância, a calcitonina exógena mostra-se útil no
tratamento de emergência de certas
formas de hipercalcemia, conforme discutiremos adiante
neste mesmo módulo.
Ao analisarmos de forma integrada essas regulações, podemos observar que:

web/Yduqs
À medida em que ocorre o aumento das concentrações séricas de cálcio, há diminuição da

secreção de PTH e aumento de calcitonina.
web/Yduqs
À medida em que ocorre redução das concetrações séricas de cálcio, a elevação de PTH e
diminuição de calcitonina.
O fator de crescimento do fibroblasto 23 (FGF23) que citamos neste módulo é expresso em
muitas células,
inclusive nos osteócitos e nos osteoblastos. O FGF23 é secretado pelo osso em
resposta a um aumento sérico
de fosfato. Neste sentido, este fator possui importante papel na
redução da concentração plasmática de
fosfato, através da diminuição de sua reabsorção nos
rins. Ele também é capaz de inibir a produção de
calcitriol e de PTH, resultando em baixos
níveis circulantes de cálcio. Sua interação com o calcitriol e o
PTH está ilustrada na figura
Regulação dos minerais cálcio e fosfato através do paratormônio (PTH),
calcitriol
(vitamina D) e FGF23.
Os estrógenos produzidos e liberados na corrente sanguínea também possuem papel

importante na manutenção da
integridade óssea, principalmente nas mulheres. Durante a vida
reprodutiva, enquanto são produzidos, eles
inibem as citocinas que recrutam os osteoclastos,
inibem a produção de RANKL, opõem-se à reabsorção óssea e
à ação de mobilização de
cálcio pelo PTH. Os estrógenos também estão relacionados ao aumento da proliferação
e à
redução da apoptose de osteoblastos, à produção de TGF-β e de proteínas morfogênicas
ósseas. Em
conjunto, a redução desses estrógenos pode induzir a reabsorção óssea e
promover o aumento de alterações
ósseas e da osteoporose.
 ATENÇÃO
Embora concentrações fisiológicas de glicocorticoides sejam necessárias para a

diferenciação dos osteoblastos, concentrações excessivas, presentes durante terapias
prolongadas de
glicocorticoides, são capazes de inibir a formação óssea, ao promoverem a
apoptose e a inibição da
diferenciação dos osteoblastos. Em altas doses, também são capazes
de estimular a ação dos osteoclastos.
Além disso, os glicocorticoides podem diminuir a
absorção intestinal de cálcio e sua reabsorção renal.
Conforme discutido no módulo 2, o seu
uso crônico constitui causa comum de perda óssea e osteoporose.
O hormônio tireoidiano (tiroxina) em excesso estimula ação dos osteoclastos e aumenta a

reabsorção óssea,
reduzindo a densidade óssea e liberando o cálcio. A tireotoxicose, incluindo
hipertireoidismo, ocorre em
associação à osteoporose, devido à perda óssea.
DIVERSOS DESSES HORMÔNIOS DISCUTIDOS ATÉ AQUI, COMO O PTH

E A VITAMINA D, JÁ FORAM DESCRITOS COMO
ESSENCIAIS DURANTE
O PROCESSO DE REGULAÇÃO DA HOMEOSTASIA ÓSSEA.
ENTRETANTO, MUITAS VEZES, O IMPACTO
FISIOLÓGICO DESSA
REGULAÇÃO É DE MENOR IMPORTÂNCIA, COMO A CALCITONINA.
QUANDO ESTÃO PRESENTES EM
QUANTIDADES FARMACOLÓGICAS,
VÁRIOS DESSES HORMÔNIOS TÊM AÇÕES PASSÍVEIS DE
EXPLORAÇÃO TERAPÊUTICA, QUE
SERÃO ABORDADOS AINDA NESTE
MÓDULO. ANTES DISSO, PRECISAMOS ENTENDER QUAIS SÃO AS
DOENÇAS ÓSSEAS MAIS
FREQUENTES EM QUE ESTES FÁRMACOS
SERÃO UTILIZADOS.
DOENÇAS ÓSSEAS
Considerando essa complexa regulação do metabolismo ósseo que discutimos anteriormente,
qualquer desbalanço ou
alteração pode ser responsável por promover distúrbios nos ossos,
necessitando, assim, de terapias
farmacológicas específicas.
OSTEOPOROSE
Dentre esses distúrbios, a osteoporose é o mais comum, caracterizada pela diminuição da
massa
óssea e do conteúdo mineral com perda da arquitetura interna do osso, de modo que a
reabsorção exceda a
formação óssea. Na osteoporose, os ossos tornam-se frágeis, e os
pacientes têm maior risco de fraturas
após mínimos traumas.
As causas mais frequentes da osteoporose são a deficiência de estrógeno na pós-menopausa

e a deterioração
da homeostasia óssea relacionada à idade, presente em ambos os sexos. A
osteoporose também pode ocorrer
secundariamente a diversas condições, como artrite
reumatoide, hiperparatireoidismo, glicocorticoides em
altas doses, heparina, tabagismo, uso
excessivo de álcool, má absorção intestinal, cirrose e anormalidades
da medula óssea.
OSTEOMALÁCIA E RAQUITISMO
Outras doenças ósseas que necessitam de terapia farmacológica incluem a osteomalacia e o
raquitismo (forma juvenil da osteomalacia), atribuídos à deficiência de vitamina D,
mineralização
insuficiente da matriz óssea, que resulta no amolecimento dos ossos.
DOENÇA DE PAGET
A doença de Paget apresenta distorção dos processos de reabsorção e remodelamento ósseo,
que
resulta na formação de um osso desorganizado, aumentado ou deformado, mas diferente
da osteoporose,
limita-se a um ou poucos ossos.
OUTRAS CONDIÇÕES METABÓLICAS QUE CAUSAM
ALTERAÇÕES ÓSSEAS
Na doença renal crônica, o comprometimento da função renal promove inúmeros efeitos, como
a
redução da síntese de calcitriol e redução da concentração de cálcio, excreção diminuída de
fosfato,
indução da secreção de PTH (comum no hiperparatireoidismo) e a indução da
reabsorção óssea. Outras
alterações que podem culminar na hipercalcemia também são
prejudiciais; são frequentes em pacientes com
neoplasia maligna sistêmica ou metástases
ósseas. O hipoparatireoidismo também constitui uma patologia
frequentemente encontrada
após a retirada cirúrgica da tireoide.
Neste contexto, fármacos que possam ser utilizados na prevenção e no tratamento dessas
alterações são
extremamente importantes, pois, em muitos casos, estes pacientes, a longo
prazo, podem sentir dor óssea e
ter ossos deformados ou fraturados. A partir de agora,
discutiremos as propriedades farmacológicas dos
fármacos disponíveis para o tratamento das
principais doenças ósseas apresentadas.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO

DE DOENÇAS ÓSSEAS
Nos últimos anos, ocorreram avanços significativos no tratamento das doenças ósseas. A
maioria das
intervenções farmacológicas estão direcionadas para a fisiologia do
remodelamento ósseo e pode ser dividida
em duas categorias principais:
FÁRMACOS ANTIRREABSORTIVOS
São fármacos que reduzem a perda óssea, como bisfosfonatos, calcitonina, moduladores
seletivos
do receptor de estrógeno (SERMs), antagonistas do RANKL.
FÁRMACO ANABÓLICO
É o fármaco que aumenta a formação óssea: teripatida.
Para pacientes que já apresentam elevada perda de massa óssea ou já sofreram fraturas por
fragilidade osteoporótica, os agentes antirreabsortivos não constituem a terapia ideal. Essa
situação
levou ao desenvolvimento de agentes anabólicos ósseos, ou seja, fármacos que
realmente aumentam a massa
óssea e a resistência do osso, e não apenas impedem a sua
perda. Entretanto, como os processos de
reabsorção e formação óssea são estreitamente
integrados, a redução em um deles geralmente leva à redução
do outro por meio de
mecanismos ainda desconhecidos.
Além desses fármacos, a suplementação de cálcio e vitamina D também desempenha

importante papel no tratamento das doenças ósseas.
Analisaremos agora os principais fármacos antirreabsortivos, suas indicações clínicas, os

efeitos adversos e
suas contraindicações. A abordagem dos medicamentos será realizada de
forma individual e pontual para
facilitar o entendimento, mas, muitas vezes, eles podem ser
utilizados em associação, o que, quando
pertinente, destacaremos ao longo do texto.
BISFOSFONATOS
Dentre os fármacos antirreabsortivos, os fármacos bisfosfonatos atualmente constituem a

classe mais
utilizada. São análogos estáveis do pirofosfato, os quais são incorporados no osso
durante a remodelagem
óssea. Os bisfosfonatos formam complexos com o cálcio da matriz
óssea e são liberados lentamente conforme o
osso é reabsorvido pelos osteoclastos. Após
serem liberados, expõem os osteoclastos a elevadas concentrações
tóxicas do fármaco.
QUAIS OS EFEITOS GERADOS POR ESTA EXPOSIÇÃO?

Os bisfosfonatos são capazes de se incorporar aos análogos do ATP e promover a apoptose
dos osteoclastos,
principalmente o etidronato (raramente utilizado). Já os compostos de
segunda geração, que, hoje em dia, são
frequentemente utilizados por serem mais potentes,
denominados aminobifosfonatos (aldendronato, risedronato,
ibandronato, pamidronato e ácido
zoledrônico), atuam por meio da inibição do ancoramento das proteínas de
superfície à
membrana dos osteoclastos, que são necessárias para a ligação ao osso. Ambos os
mecanismos
resultam na diminuição da reabsorção óssea e em um aumento da densidade
mineral óssea, conforme observado na
figura a seguir.

Whalen, 2016.
 Aumento da densidade mineral
óssea observada durante o tratamento com o
alendronato.
Os bisfosfonatos ingeridos oralmente possuem baixa biodisponibilidade e são pouco

absorvidos. Sua absorção é
prejudicada por alimentos e outros medicamentos. Orienta-se o
paciente a ingerir os bisfosfonatos com o
estômago vazio, de preferência pela manhã, após o
jejum noturno. O paciente também não deve ingerir nenhum
alimento durante os 60 minutos
posteriores à administração do medicamento.
sebra/Panimoni/Lolostock/Shutterstock
Após a absorção e distribuição do fármaco, aproximadamente 50% de uma dose acumula-se

rapidamente em locais de
mineralização óssea, onde podem permanecer por meses ou anos,
até que o osso seja reabsorvido e todo o
medicamento seja liberado. Entretanto, a interrupção
do tratamento resulta na perda gradual dos efeitos. O
fármaco livre é eliminado na forma
inalterada pelos rins, e, portanto, são contraindicados em casos de
insuficiência renal grave.
Suas principais indicações clínicas (tratamento de primeira escolha) incluem o tratamento da

osteoporose e a
doença de Paget. Entretanto, cada bisfosfonato possui outras indicações
clínicas específicas, discutidas a
seguir.
ALENDRONATO
O alendronato por via oral é o bisfosfonato de escolha para a profilaxia e o tratamento da
osteoporose, administrado diariamente ou semanalmente, associados ao cálcio e à vitamina D.
RISEDRONATO
É uma alternativa para a prevenção e o tratamento da osteoporose pós-menopausa.
ÁCIDO ZOLEDRÔNICO
Também é uma opção terapêutica para tratar a osteoporose; pode ser administrado
anualmente por
infusão intravenosa, mas possui elevado custo.
CLODRONATO, IBANDRONATO E ÁCIDO

ZOLEDRÔNICO
Podem ser utilizados em pacientes com câncer de mama metastático e para reduzir a lesão do
mieloma múltiplo, além de tratar a dor óssea e a hipercalcemia em alguns pacientes.
PAMIDRONATO
Pode ser utilizado por infusão intravenosa na doença de Paget e na hipercalcemia associada a
neoplasias malignas.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos incluem alterações gastrointestinais, úlcera péptica e esofagite
local e, por
esse motivo, os pacientes são aconselhados a degluti-los com pelo menos 250ml
de água e a permanecer na
posição ortostática (em pé) durante os primeiros 60 minutos após a
administração. São contraindicados para
pacientes com esvaziamento esofágico tardio ou com
alterações no trato gastrointestinal. Ocasionalmente, pode
ocorrer dor nos ossos e diarreia.
Embora ocorra raramente, a administração intravenosa de zoledronato pode
causar
osteonecrose na mandíbula, insuficiência renal aguda ou hepatite.
Para os pacientes que não toleram os efeitos gastrointestinais adversos ou a administração

oral, podemos
utilizar os bisfosfonatos por via intravenosa (ácido zoledrônico), até mesmo para
reduzir a frequência de
administração e aumentar a adesão ao tratamento.
CALCITONINA
Nós já vimos que a calcitonina inibe a ação dos osteoclastos e, consequentemente, reduz a
reabsorção óssea,
produzindo efeitos hipocalcêmico e hipofosfatêmico.
A principal preparação disponível para uso clínico é a calcitonina sintética de salmão, que
apresenta uma T1/2 mais longa e maior afinidade pelo receptor de calcitonina humano. Ela é
capaz de reduzir a
reabsorção óssea, mas é menos eficaz do que os bisfosfonatos. A
administração do medicamente varia de acordo
com o tratamento.
INJEÇÃO SUBCUTÂNEA OU INTRAMUSCULAR
Para doença de Paget e hipercalcemia.
INTRANASAL
Para a osteoporose pós-menopausa.
Apresenta T1/2 plasmático de 4-12 minutos, mas sua ação se mantém por várias horas. O
processo de depuração
ocorre principalmente nos rins.
É indicada para o tratamento de doenças caracterizadas por atividade osteoclástica elevada

(hipercalcemia),
associada à neoplasia, doença de Paget, osteoporose pós-menopausa e
induzida por glicocorticoides. Além de
ser útil para o alívio da dor associada à fratura
osteoporótica e para a redução de complicações
neurológicas.
TAQUIFILAXIA
É definida por administração repetida da mesma dose de um fármaco e redução do seu

efeito com o decorrer do tempo.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos incluem náusea e vômito. Podem ocorrer rubor facial, sensação
de formigamento
nas mãos e gosto desagradável na boca. Efeitos adversos da administração
nasal incluem rinite e outros
sintomas nasais. Uma importante desvantagem da administração
prolongada de calcitonina é a taquifilaxia, que pode resultar na
dessensibilização do receptor.
Seu uso pode aumentar o risco de malignidades; desta forma, deve ser reservado
somente aos
pacientes que forem intolerantes a outras terapias mais seguras.

ESTRÓGENOS E COMPOSTOS RELACIONADOS

(RALOXIFENO)
Conforme já discutimos neste módulo, os estrógenos possuem importante papel na indução da

formação óssea. O
declínio dos níveis de estrógeno está relacionado principalmente à
osteoporose pós-menopausa. Dessa forma,
houve, por muito tempo, a indicação da terapia de
reposição hormonal (TRH). Porém, como as TRHs possuem ações
em inúmeros sistemas e
são responsáveis por muitos efeitos adversos, dentre eles o aumento da incidência de
câncer
de mama, AVE e tromboembolismo venoso, não são mais recomendadas como tratamento
preventivo da
osteoporose, sendo descontinuada.
No sentido de mimetizar os efeitos destes estrógenos na remodelagem óssea, foram

desenvolvidos fármacos não
hormonais, denominados moduladores seletivos de receptores de
estrógenos (SERM). Dentre eles, o mais
importante é o raloxifeno, que possui efeitos
semelhantes aos do estrogênio nos ossos (estimula os
osteoblastos e inibe os osteoclastos),
porém tem efeito antagonista no endométrio e na mama. Portanto, ele
aumenta a densidade
óssea, sem aumentar o risco dos efeitos adversos induzidos pela TRH.

Golan, 2018.
 Estrutura química do 17β-estradiol e do raloxifeno.
O raloxifeno possui semelhança conformacional ao 17β-estradiol, hormônio esteroide, é bem

absorvido no trato
gastrointestinal e sofre intenso metabolismo de primeira passagem pelo
fígado, resultando em apenas 2% de
biodisponibilidade. O raloxifeno é amplamente distribuído
nos tecidos, apresenta T1/2 de 32 horas e é
eliminado principalmente nas fezes. Seu uso foi
aprovado para o tratamento de osteoporose, especialmente como

alternativa para mulheres na
pós-menopausa, que não conseguem tolerar os bisfosfonatos (fármacos de primeira
escolha).
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos colaterais incluem ondas de calor, câimbras nas pernas e edema periférico. De
forma semelhante ao
estrógeno, o raloxifeno aumenta o risco de tromboembolismo e, assim, é
contraindicado para adultos com
histórico de tromboembolismo. Além disso, diminui
ligeiramente os níveis de colesterol das lipoproteínas de
baixa densidade (LDL), porém não
aumenta nem reduz a incidência de doença cardíaca em mulheres na
pós-menopausa.

ANTAGONISTAS DO RANKL
Inicialmente, precisamos relembrar que a ativação inicial dos osteoclastos é dependente da

ligação do RANKL ao
seu receptor RANK. O fármaco denosumabe é um anticorpo monoclonal
inibidor do RANKL, portanto é capaz de
inibir a formação e função dos osteoclastos e
interromper a perda óssea.
O denosumabe é administrado por injeção subcutânea a cada seis meses e possui indicação
clínica para a redução
de fraturas em mulheres com osteoporose pós-menopausa e reabsorção
óssea excessiva. Ele reduz fraturas
vertebrais em homens com hipogonadismo consequente
do tratamento para câncer de próstata e diminui a
reabsorção óssea em pacientes com artrite
reumatoide.
EFEITOS ADVERSOS
Sua utilização foi associada ao aumento do risco de infecções, reações dermatológicas,
hipocalcemia,
osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas. Por isso, só é indicada para
pacientes que não toleram ou não
respondem a outros tratamentos.

RANELATO DE ESTRÔNCIO
O ranelato de estrôncio atua inibindo a reabsorção óssea e estimulando a formação óssea,

mas o seu mecanismo
de ação ainda permanece desconhecido. Ele parece bloquear a
diferenciação dos osteoclastos, induzindo-os a
apoptose. É absorvido pelo intestino e, após ser
distribuído, o estrôncio é incorporado pela hidroxiapatita,
permanecendo nos ossos por muitos
anos. Eventualmente, podem ser trocados pelo cálcio nos ossos. É eliminado
pelos rins. Eficaz
na prevenção de fraturas em mulheres idosas, foi aprovado como alternativa aos
bisfosfonatos
para prevenção de fraturas osteoporóticas. O fármaco é bem tolerado; relata-se baixa
incidência
de náusea e diarreia. Alguns autores consideram o estrôncio como fármaco de
primeira escolha para o
tratamento da osteoporose devido à sua melhor relação
risco/benefício.
Analisaremos agora o principal fármaco com efeito anabólico, que promove o aumento da
formação óssea.

 Estrutura química do ranelato de estrôncio.
goffkein.pro/Shutterstock
TERIPARATIDA
Como já abordado neste módulo, concentrações plasmáticas constantemente elevadas de PTH
(hiperparatireoidismo)
induzem a desmineralização óssea e a osteopenia. Por outro lado, a
exposição intermitente (baixas doses) das
células ósseas ao PTH promove o aumento da
formação óssea, efeito que é induzido pelos derivados do PTH.
Atualmente, o principal composto em uso é a teriparatida, um fragmento peptídico

recombinante do PTH. Ela
possui biodisponibilidade próxima de zero quando administrada por
via oral e, desta forma, é administrada
diariamente de forma subcutânea, mantendo a
exposição intermitente da droga. A concentração plasmática de
cálcio alcança um valor
máximo em 6 horas após a administração. Outras formas de administração (p. ex.,
transcutânea) estão em fase avançada de desenvolvimento clínico. Sofre um processo de
depuração no fígado,
seguida de excreção renal.
A teriparatida promove o aumento da massa óssea, através do aumento do número e ativação

de osteoblastos e
redução da apoptose dos osteoblastos. Possui indicação clínica para ser
utilizada no tratamento de pacientes
portadores de osteoporose e em pacientes com alto risco
de fraturas. Sua eficácia na prevenção de fraturas é
comparável à dos bisfosfonatos.
EFEITOS ADVERSOS
Possui boa tolerância e reduzidos efeitos adversos graves. Dentre os mais comuns, estão
náusea, vertigem,
cefaleia, artralgia, hipercalcemia, hipotensão e câimbras nas pernas. Devido
a uma possível associação entre
o uso da teriparatida e o desenvolvimento de osteossarcoma,
o seu uso deve ser limitado a, no máximo, dois
anos de tratamento. Orienta-se administrar
bisfosfonatos ao final da terapia para prevenir a perda óssea
devido à retirada da teriparatida.
Até este momento, descrevemos os fármacos antirreabsortivos e anabólicos, entretanto
existem outras terapias
voltadas principalmente para a homeostasia dos minerais ósseos.
Porém, muitas vezes, de forma indireta, estes
fármacos também atuam sobre o
remodelamento ósseo. Iniciaremos agora a descrição dos principais exemplos
desta classe.
PREPARAÇÕES DE VITAMINA D
A principal preparação de vitamina D utilizada clinicamente é o ergocalciferol. Outras

preparações incluem o alfacalcidol, colecalciferol e o
calcitriol. Todos podem ser
administrados oralmente e são bem absorvidos no intestino. As
preparações de vitamina D são
lipossolúveis, e os sais biliares são necessários para a sua absorção. Também
estão
disponíveis formas injetáveis para a administração. Após ministração oral, apresentam um
T1/2
plasmático de 20 a 30 horas, e são amplamente distribuídas no tecido adiposo (encontrada na

gordura por muito meses). A principal via de eliminação da vitamina D é pelas fezes.
MIA Studio/Shutterstock
Conforme abordado neste módulo, a vitamina D promove o aumento de absorção de cálcio e

fosfato no intestino,
mobiliza o cálcio a partir do osso e diminui a eliminação renal de cálcio,
além de diminuir a síntese do PTH.
Foi observado que a suplementação de vitamina D
aumenta a densidade óssea mineral e diminui a incidência de
fraturas ósseas.
As preparações de vitamina D são indicadas clinicamente para o tratamento de estados de
deficiência dietética,
na prevenção de raquitismo, osteomalacia, deficiência causada pela má
absorção e doenças hepáticas. A
associação de vitamina D e suplementos dietéticos de cálcio
é frequentemente utilizada para prevenção e
tratamento da osteoporose, principalmente em
indivíduos idosos.
Além disso, é indicada para o tratamento da hipocalcemia, causada pelo hipoparatireoidismo, e

de doença renal
crônica. No caso de hipoparatireoidismo agudo, é necessário o uso de cálcio
intravenoso e preparações de
vitamina D injetável, além de associar um diurético tiazídico.
Também foram aprovados para tratamento do
hiperparatireoidismo secundário, com a
supressão da secreção de PTH pelas células das glândulas
paratireoides.
EFEITOS ADVERSOS
Como a vitamina D aumenta tanto o cálcio quanto o fosfato do plasma, é preciso monitorar
cuidadosamente os
níveis plasmáticos desses minerais durante o tratamento. Portanto, a
ingestão excessiva de vitamina D pode
desenvolver hipercalemia e, se ela persistir, os sais de
cálcio podem ser depositados nos rins, promovendo
calculose renal e insuficiência renal. O
paricalcitol, análogo da vitamina D, possui menor
potencial para causar hipercalcemia.
SAIS DE CÁLCIO
Não podemos esquecer que, além de inúmeras funções fisiológicas reguladas pelo cálcio, eles
são essenciais
durante a mineralização da matriz óssea. Neste sentido, umas das principais
indicações clínicas dos sais de
cálcio inclui a reposição oral de cálcio durante a deficiência na
dieta (estado de hipocalcemia), incluindo o
uso do gluconato de cálcio e do lactato de cálcio.
Além disso, podem ser
utilizados em associação com os bisfosfonatos, a vitamina D ou
calcitonina para prevenção e tratamento da
osteoporose, hipoparatireoidismo, raquitismo
dependente de vitamina D ou má absorção. O gluconato de cálcio
também pode ser utilizado
em injeção intravenosa no tratamento de emergência da hipocalemia.
06photo/Shutterstock
Frequentemente, é prescrito o carbonato de cálcio, que deve ser administrado oralmente com
as refeições para
facilitar a sua dissolução e absorção. Também é indicado para os sintomas
hipocalcêmico mais leves em
combinação com a vitamina D. Além disso, por se ligar ao fosfato
da dieta no intestino e controlar os seus
níveis plasmáticos, ele também é utilizado para tratar
hiperfosfatemia.
EFEITOS ADVERSOS
Dentre os principais efeitos colaterais, encontram-se as alterações gastrointestinais, mas, de
forma geral, são bem tolerados.

COMPOSTOS CALCIMIMÉTICOS
Estes compostos simulam o efeito de estímulo do cálcio sobre o receptor de cálcio presente
nas glândulas
paratireoides, responsáveis por regular a secreção de PTH. Ou seja, seu efeito é
diminuir a secreção do PTH e
reduzir a concentração de cálcio sérico.
O composto cinacalcete foi o primeiro calcimimético aprovado. Ele é atualmente utilizado

como terapia
alternativa à cirurgia no tratamento do hiperparatireoidismo em situações de
hipercalcemia e em pacientes com
insuficiência renal. Inesperadamente, por motivos ainda não
esclarecidos, o cinacalcete não altera a perda
óssea durante a terapia.
Os efeitos máximos sobre o nível sérico de PTH são observados de 2 a 4 horas após a
administração oral.
Apresenta intensa metabolização hepática pelas enzimas do citocromo
P450 (atenção para as interações
medicamentosas), e seus metabólitos são eliminados na
urina. Possui um T1/2 de eliminação de 30 a
40 horas.
 VOCÊ SABIA
Atualmente, estão sendo desenvolvidos outros fármacos antagonistas ao mesmo receptor

sensível de cálcio da paratireoide para o tratamento da osteoporose.
EFEITOS ADVERSOS
A hipocalcemia e as náuseas são os principais efeitos colaterais. As concentrações de cálcio,
fosfato e PTH
devem ser monitoradas durante o tratamento.
FOSFATO INORGÂNICO
O fosfato inorgânico é administrado como terapia para a hipofosfatemia causada por perda
renal de fosfato, má
absorção intestinal, remodelamento ósseo rápido, sepse e outros
distúrbios. As preparações de uso comum
consistem em fosfato de potássio e fosfato de
sódio. Se a hipofosfatemia for grave, pode-se administrar o
fosfato por via intravenosa, com
monitoramento do nível sanguíneo de cálcio.

Nick Starichenko/Shutterstock
EFEITOS ADVERSOS
A superdosagem de fosfato oral provoca diarreia, enquanto a superdosagem do fosfato
intravenoso pode causar hipocalcemia.
SEVELAMER
Este fármaco é uma resina trocadora de íons catiônicos não absorvível e liga-se ao fosfato
intestinal,
diminuindo, assim, a absorção do fosfato dietético. Liga-se também aos ácidos
biliares, levando à interrupção
da circulação entero-hepática e redução da absorção de
colesterol. Sua principal utilização clínica é para o
tratamento da hiperfosfatemia em pacientes
com doença renal crônica submetidos a hemodiálise. Ele é capaz de
diminuir a incidência de
episódios de hipercalcemia, que pode resultar em calcificação. Não possui efeito
consistente e
clinicamente significativo sobre o PTH.
EFEITOS ADVERSOS
As principais reações adversas encontradas são vômito, náusea, dispepsia, diarreia e acidose
metabólica.
NOVAS TERAPIAS EM POTENCIAL

Diversos estudos têm ampliado o conhecimento sobre os mecanismos moleculares e celulares
do processo de
remodelamento ósseo. A partir deste conhecimento e com o desenvolvimento
de novas tecnologias, atualmente,
têm surgido novos medicamentos que podem ser
incorporados à clínica em breve. Dentre eles, há os inibidores
de catepsina K (odanacatibe),
da esclerostina e da OPG recombinante para o tratamento da
doença de Paget.

Thirteen/Shutterstock
ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um estudo de caso sobre o
diagnóstico de
osteoporose pós-menopausa.
1. UMA PACIENTE DE 65 ANOS DE IDADE FOI RECÉM-DIAGNOSTICADA

COM OSTEOPOROSE PÓS-MENOPAUSA E NÃO APRESENTA HISTÓRICO
DE FRATURAS OU OUTRAS COMORBIDADES CLÍNICAS IMPORTANTES.
DENTRE OS FÁRMACOS ABAIXO, QUAL É O MAIS INDICADO PARA ESTA
PACIENTE?
A) Teriparatida.
B) Calcitonina.
C) Denosumabe.
D) Alendronato.
2. A VITAMINA D, CONSIDERADA UM PRÓ-HORMÔNIO, É O NOME

GERAL DADO A UM GRUPO DE COMPOSTOS LIPOSSOLÚVEIS QUE SÃO
ESSENCIAIS PARA MANTER O EQUILÍBRIO MINERAL NO CORPO E O
METABOLISMO ÓSSEO. EM REFERÊNCIA À VITAMINA D, ASSINALE A
OPÇÃO INCORRETA.
A) A deficiência de vitamina D está relacionada à alteração da mineralização da matriz óssea e

pode causar raquitismo em crianças e osteomalacia em adultos.
B) Nos casos onde há a ausência da exposição ao sol, orienta-se realizar a suplementação
com as preparações de vitamina D.
C) A suplementação excessiva de vitamina D não está relacionada ao desenvolvimento da

insuficiência renal.
D) As preparações de vitamina D são bem absorvidas no intestino após administração oral e

são amplamente distribuídas no tecido adiposo.
GABARITO
1. Uma paciente de 65 anos de idade foi recém-diagnosticada com osteoporose pós-

menopausa e não apresenta histórico de fraturas ou outras comorbidades clínicas
importantes. Dentre os fármacos abaixo, qual é o mais indicado para esta paciente?
A alternativa "D " está correta.
Para o tratamento da osteoporose pós-menopausa, os bisfosfonatos são o tratamento de

primeira escolha. Deve ser administrado diariamente ou semanalmente associados ao cálcio e
à vitamina D.
2. A vitamina D, considerada um pró-hormônio, é o nome geral dado a um grupo de

compostos lipossolúveis que são essenciais para manter o equilíbrio mineral no corpo e
o metabolismo ósseo. Em referência à vitamina D, assinale a opção incorreta.
A alternativa "C " está correta.
Um dos principais efeitos colaterais da suplementação excessiva da vitamina D é a elevação

sérica de cálcio (hipercalemia), que, por conseguinte, leva ao aumento da formação de sais de
cálcio, que podem ser depositados nos rins e promover a calculose renal e a insuficiência
renal.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Ao fim deste material, podemos afirmar que identificamos as principais propriedades
farmacológicas das
terapias atualmente utilizadas para as alterações nas articulações e no
metabolismo ósseo, dentre elas a
artrite reumatoide e a osteoporose. Abordamos os principais
mecanismos de ação, as características
farmacocinéticas, os eventos adversos e outras
peculiaridades. No entanto, não podemos esquecer que novos
estudos e novas pesquisas são
realizados continuamente. O conhecimento é diariamente renovado e acrescido.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
BARRETT, K. E. Fisiologia médica de Ganong. 24. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.
BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo |Patologia Geral. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2019.
BRUNTON, L. L.; HILAL-DANDAN, R; KNOLLMAN, B. As bases farmacológicas da

Terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.
GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, E. J. Princípios de Farmacologia: a base

fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.
LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed. Porto Alegre: Artmed,
2017.
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre:
AMGH, 2017.
RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2016.
CONTEUDISTA
Pedro Leite Azevedo
 CURRÍCULO LATTES

Fármacos Que Atuam No Metabolismo Osteoarticular

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Fármacos Que Atuam No Metabolismo Osteoarticular

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DEFINIÇÃO

Inflamação. Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE). Glicocorticoides. Anti-histamínicos.

Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais

Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-histamínicos e fármacos

Reconhecer os principais componentes reguladores do metabolismo e do remodelamento

Abordaremos também as alterações fisiológicas mais frequentes relacionadas ao metabolismo

 Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos

não esteroidais utilizados para os distúrbios articulares

VOCÊ JÁ OUVIU FALAR DOS CINCO SINAIS CARDINAIS DA

Inicialmente, os vasos lesionados promovem a liberação de diversas substâncias e proteínas

Adaptado de Brasileiro Filho (2019)

Associado a este extravasamento, ocorre também a atração de leucócitos, que são

Além destes sinais, a liberação de algumas prostaglandinas é responsável pelo aumento da

PORÉM, COMO ELES SÃO PRODUZIDOS E LIBERADOS? O QUE

O principal precursor dos eicosanoides é o ácido araquidônico (AA), liberado a partir da

O AA liberado pode ser metabolizado a partir de duas vias principais:

VIA DAS ENZIMAS CICLO-OXIGENASES (COX)

Produz diversas prostaglandinas. Nas células endoteliais, há a produção da prostaciclina

Em leucócitos e células imunes, há a

A imagem a seguir apresenta esse processo de liberação e metabolismo do ácido araquidônico

Adaptado de Katzung (2017).

Existem duas isoformas da enzima COX:

Em algumas condições patológicas, como na artrite reumatoide, uma doença autoimune, as

A partir do entendimento da resposta inflamatória, conseguimos compreender o mecanismo de

Adaptado de Brunton (2019).

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)

entre 6 e 12 horas. Possui ampla

Quando utilizado em baixas dosagem, o AAS inibe preferencialmente a COX-1 plaquetária

plaquetária. O uso crônico deste fármaco

PARA OBTENÇÃO DO EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO, FAZ-SE

NESTE SENTIDO, POR QUE O AAS É CONTRAINDICADO EM PACIENTES

Como o AAS reduz a formação de Tromboxina A2 (TxA2) plaquetário e a agregação

Também se recomenda a interrupção do tratamento com AAS antes de procedimentos

A trombocitopenia ou plaquetopenia é caracterizada pela redução do número de

A trombocitopenia ou plaquetopenia é caracterizada pela redução do número de

Uma importante interação medicamentosa acontece com a administração do AAS e da

passagem e possui 50% de biodisponibilidade. São

produção de muco e bicarbonato. O diclofenaco não é recomendado para crianças,

Apresenta potência anti-inflamatória de 10 a 40 vezes maior que o AAS, embora seja um

aproximadamente 2 horas e se ligam a 99% das

O ibuprofeno, derivado do ácido propiônico, compartilha diversas características com os outros

lentamente nos espaços sinoviais

ÁCIDO MEFENÂMICO E MECLOFENAMATO

dinâmico, não é indicado para o

principalmente na urina. É indicada para o

Os inibidores seletivos da COX-2, também denominados de coxibes, foram desenvolvidos na

Dentre os fármacos sintetizados e liberados no Brasil, o celecoxibe é um

biotransformação pelas enzimas do citocromo P450 (CYP2C9). Diversos

Atualmente, está aprovado no Brasil para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite,

Após pontuarmos as principais propriedades farmacológicas dos AINEs, podemos

1. EM RELAÇÃO ÀS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E AOS

B) O uso deste medicamento está associado à redução da incidência de infarto agudo do

C) Estes fármacos foram desenvolvidos na tentativa de inibir a síntese das prostaglandinas

D) A enzima COX-2 está relacionada à produção de prostaglandinas associadas à inflamação.

2. PACIENTE SEXO FEMININO, 42 ANOS, RELATA DOR E EDEMA EM

A) Ácido acetilsalicílico (AAS).

1. Em relação às propriedades farmacológicas e aos principais efeitos adversos dos

A alternativa "C " está correta.

A alternativa "A " está correta.

Embora o AAS apresente inibição da isoformas da COX-2, promovendo ação anti-inflamatória,

 Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-histamínicos e

NO ENTANTO, ANTES DE DETALHARMOS O SEU MECANISMO DE AÇÃO,

Além dos glicocorticoides, o córtex da supra renal também produz os mineralocorticoides e os