DEFINIÇÃO

Farmacologia do tratamento das doenças relacionada à acidez gástrica. Farmacologia dos distúrbios da motilidade
intestinal e do fluxo de água. Farmacologia dos medicamentos que alteram a atividade metabólica.

PROPÓSITO
Compreender os conceitos fisiológicos e as implicações na farmacologia dos distúrbios gastrointestinais e nos
mecanismos de controle da glicemia é fundamental para o desenvolvimento da análise de casos e das
proposições de intervenções terapêuticas e clínicas por profissionais de saúde.​

OBJETIVOS

MÓDULO 1

Descrever a fisiologia dos eventos gastrointestinais e suas implicações no tratamento farmacológico de doenças e
agravos, destacando as propriedades dos fármacos que auxiliam no controle da secreção ácida gástrica​

MÓDULO 2
Identificar a farmacologia dos antieméticos, antidiarreicos, laxativos​

MÓDULO 3

Reconhecer a farmacologia dos fármacos que alteram a atividade metabólica: euglicemiantes, insulina e
hipoglicemiantes orais​

APRESENTAÇÃO
Estudar esta grande classe de fármacos é de extrema importância do ponto de vista clínico. É sabido por nós que
muitas doenças e diversos agravos podem levar ao desenvolvimento de algum sintoma gastrointestinal, como
náusea e vômito, constipação, diarreia, desconforto gástrico. Sob outro olhar, podemos observar também
descompensações metabólicas, que podem alterar a absorção de diversos nutrientes e provocar aumento da
glicemia – mais à frente, discutiremos sobre o diabetes.​​

Este grupo de fármacos pode, inclusive, ser utilizado para o tratamento de reações adversas de outros fármacos,
como os quimioterápicos, por exemplo, utilizados no tratamento do câncer. ​
De forma didática, dividiremos nosso estudo de acordo com as muitas classes terapêuticas em que os fármacos
estão organizados. ​

FÁRMACOS QUE MODULAM A SECREÇÃO ÁCIDA

ESTOMACAL
Pensando no estômago, nós nos lembramos da fisiologia básica que nos orienta sobre a acidez local, necessária
para o processo de digestão. Em condições fisiológicas normais, o ácido gástrico e a pepsina produzidos não
estão relacionados à produção de danos ou sintomas de doenças pépticas ácidas, devido aos mecanismos
naturais de defesa. Entretanto, em condições patológicas, a mucosa gástrica pode perder sua capacidade de se
defender frente tamanha acidez e iniciar processo inflamatório, que nós conhecemos como gastrite e úlceras. ​

NESTE CENÁRIO DE AGRESSÃO À MUCOSA GÁSTRICA, FAZ-SE

NECESSÁRIO O TRATAMENTO COM FÁRMACOS QUE LEVEM À
DIMINUIÇÃO DA ACIDEZ E FORTALEÇAM AS DEFESAS DESTA MUCOSA
TÃO IMPORTANTE PARA O FUNCIONAMENTO PLENO DO ORGANISMO
HUMANO.
Para entender melhor como esses fármacos atuam, precisamos retornar brevemente ao mecanismo fisiológico que
leva à produção de secreção gástrica ácida. ​

AFINAL, O QUE É SECREÇÃO ÁCIDA?​

A secreção ácida é um processo complexo que envolve a liberação neuronal de acetilcolina, a liberação parácrina

de histamina e endócrina de gastrina, que, em conjunto, regulam a secreção de prótons (íons H+) pelas células

parietais no estômago. A concentração de H+ é responsável pela regulação do pH, sendo uma solução dita ácida
aquela que possui alta concentração deste íon em dispersão. ​

QUAIS SÃO OS BENEFÍCIOS DA SECREÇÃO ÁCIDA

NO ESTÔMAGO?​​

É importante para a digestão de macromoléculas, como as proteínas, além de auxiliar na absorção de ferro, cálcio
e vitamina B12. Além dessa questão, podemos destacar também suas ações protetivas contra microrganismos
advindos da alimentação, que, por ora, possam tentar colonizar nosso tubo gastrointestinal, como a conhecida
bactéria Helicobacter pylori , bastante associada a problemas gástricos. ​​

O QUE PODE SER CAUSADO POR

DESCOMPENSAÇÕES NOS NÍVEIS DE ACIDEZ?

De forma geral, descompensações nos níveis de acidez podem causar ulcerações quando exacerbadas, ou até
mesmo impactar na absorção de nutrientes e reduzir defesas, quando diminuídas.​

AGORA, VEREMOS COMO ACONTECE O PROCESSO DE

REGULAÇÃO FISIOLÓGICA E FARMACOLÓGICA DA SECREÇÃO
GÁSTRICA.​

Como observaremos na imagem mais adiante, a célula parietal apresenta três receptores estimuladores em sua
membrana basolateral:​
RECEPTORES MUSCARÍNICOS DO TIPO M3​

HISTAMÍNICOS H2​
RECEPTORES DE GASTRINA (DO TIPO COLECISTOCININA B OU 2
– CCK2)​

Os receptores muscarínicos, quando estimulados pela acetilcolina, levam ao aumento de cálcio intracelular,
semelhante aos receptores de gastrina, os quais levam ao mesmo evento intracelular. Quanto à origem dos
estímulos, a acetilcolina vem do estímulo das fibras dos nervos parassimpáticos, e a gastrina é produzida pelas
células G, presentes na mucosa antral gástrica e, em pequena proporção, na mucosa do duodeno. ​

Devemos destacar também a ação da gastrina sobre as células enterocromoafins (ECL), célula produtora de
histamina, que modula, de forma parácrina, os receptores H2 na célula parietal, levando ao aumento do AMP
cíclico (cAMP) intracelular. A ação em conjuntos destes receptores, via os eventos intracelulares mencionados,

resulta em estímulo à bomba de próton potássio ATPase (H+/K+/ATPase) , levando à liberação de prótons (H+) no
lúmen estomacal, que promove a acidificação da secreção gástrica.​

Esse processo está ilustrado a seguir:​

 Regulação fisiológica e farmacológica da secreção gástrica. Fonte: GOODMAN & GILMAN, 2012.​

O conhecimento da fisiologia envolvida na secreção gástrica ácida, com a elucidação dos receptores e seus
ligantes estimulantes, são a base das abordagens farmacológicas que temos disponíveis no momento para o
tratamento de distúrbios relacionados à acidez em excesso. Os fármacos utilizados pertencem a classes diferentes
de acordo os receptores ou com a via fisiológica que inibem, como os antagonistas H2 (receptores de histamina),

os inibidores debomba de próton potássio ATPase (H+/K+/ATPase) , os fármacos antiácidos e os protetores

de mucosa. Veremos à frente seus principais representantes e suas características farmacológicas. ​

No entanto, antes de entrarmos na farmacodinâmica dos fármacos utilizados na diminuição da secreção ácida,
precisamos dar destaque ao intenso trabalho do estômago e do esôfago para se proteger dessa acidez. Sabemos
quão importante ela é para os processos fisiológicos, mas precisamos nos atentar para o fato de que possui
potencial para lesar os epitélios destes órgãos. O esôfago, via seu esfíncter esofágico inferior, evita o refluxo do
conteúdo ácido estomacal. Já o estômago se protege do seu próprio conteúdo ácido via produção de uma camada
de muco, que mantida próximo das células epiteliais gástricas, secretam bicarbonato, para proteger este grupo de
células. Além disso, o muco se torna importante barreira contra a difusão de íons e demais lesões do epitélio
gástrico. ​

ESSE CENÁRIO NOS LEVA À COMPREENSÃO DA IMPORTÂNCIA DE

UTILIZAÇÃO DE FÁRMACOS PROTETORES DA MUCOSA GÁSTRICA, QUE
TAMBÉM SERÃO DISCUTIDOS.

FÁRMACOS INIBIDORES DE BOMBAS DE PRÓTON​

Os inibidores de bomba de próton são atualmente os fármacos mais importantes e utilizados como supressores
(diminuidores) da secreção ácida gástrica, sendo o omeprazol pioneiro nesta classe. São outros inibidores de
bombas de próton:​

Esomeprazol​​


Lansoprazol​


Dexlansoprazol​


Rabeprazol


Pantoprazol​


Esomeprazol​​


Lansoprazol​


Dexlansoprazol​


Rabeprazol


Pantoprazol​

As modificações estruturais apresentadas por esses fármacos são importantes e garantem modificações da
farmacocinética, com pequenas diferenças no tempo de meia-vida, que promove melhores condições posológicas
para os pacientes que os utilizem. Os principais parâmetros farmacocinéticos estão descritos na tabela a seguir: ​

Esses medicamentos são pró-fármacos, que, após absorção sistêmica, devem chegar intactos às células parietais,
onde se difundem e são ativados por secreção ácida nas membranas dos canalículos secretores. Essa ativação
promove modificação no fármaco que impede sua saída do local de ação. O fármaco ativo se liga covalentemente

à bomba de H+/K+/ATPase, inativando-a de forma irreversível. Porém, o estômago renova a secreção ácida

produzindo novas moléculas de bomba H+/K+/ATPase, que serão inseridas na membrana luminal para
reestabelecer esse processo fisiológico, levando de 24 a 48 horas para reversão.​

INDEPENDENTEMENTE DO CURTO TEMPO DE MEIA-VIDA, ESSES

MEDICAMENTOS APRESENTAM SEUS EFEITOS TERAPÊUTICOS EM
RAZÃO DA IRREVERSIBILIDADE DE LIGAÇÃO COM SEU ALVO.

SE OS FÁRMACOS CHEGAREM AO ESTÔMAGO,

APÓS UTILIZAÇÃO POR VIA ORAL E
ENCONTRAREM AMBIENTE ÁCIDO SEM A DEVIDA
PROTEÇÃO PELOS EXCIPIENTES DA
FORMULAÇÃO, TERÍAMOS O EFEITO
FARMACOLÓGICO ESPERADO? ​
Não. Eles precisam estar vinculados a formulações gastrorresistentes, a fim de que driblem a acidez estomacal e
ganhem o intestino para que sejam absorvidos, como, por exemplo, as cápsulas gelatinosas de revestimento
entérico (para omeprazol, esomeprazol e lansoprazol), comprimidos de revestimento entérico (omeprazol,
pantoprazol e rabeprazol) e a combinação de omeprazol com bicarbonato, em cápsulas ou suspensões. ​

Quanto à alimentação, o raciocínio é o mesmo. Sabemos que a ingestão de alimentos estimula fisiologicamente a
secreção gástrica para recebê-los e iniciar o processo digestivo. Por esta razão, é necessário um intervalo de pelo
menos 30 minutos entre a utilização dos medicamentos e a alimentação, para que não haja exacerbação da
acidez estomacal, capaz de comprometer o tratamento e reduzir a biodisponibilidade oral dos fármacos. ​

 ATENÇÃO

Para os pacientes que necessitam de ação imediata, encontram-se disponíveis para administração intravenosa os
fármacos omeprazol, esomeprazol, lansoprazol e pantoprazol.​

Esses fármacos sofrem rápida absorção no intestino após uso oral, ligam-se a proteínas e são metabolizados no
fígado por enzimas do Citocromo P450. Por serem biotransformados dessa forma, uma gama de interações
medicamentosas pode ser observada, resultando em alterações na farmacocinética de outros fármacos que
competem por essa forma de
metabolização. ​

Fica também ressaltada a importância especial aos pacientes que apresentam doença hepática, com
recomendação de redução de doses. Além das questões de biotransformação, outro grupo de interações
medicamentosas que pode ser observado são aqueles oriundos do efeito terapêutico. Após redução da acidez do
conteúdo gástrico, outros fármacos e substâncias podem ter sua absorção debilitadas, como o cetoconazol
(antifúngico), a ampicilina (antibiótico), alguns sais de ferro e a vitamina B12. ​
O uso clínico dos inibidores das bombas de próton mais importantes objetivam promover benefícios no tratamento
de gastrites, úlceras gástricas e duodenais, doença do refluxo gastroesofágico, azias, doença de Zollinger-Ellison
(distúrbio hipersecretor patológico).​

EFEITOS ADVERSOS​
Dentre os principais efeitos adversos desta classe, podemos destacar náusea, dor abdominal, aumento do risco de
fraturas ósseas e a hipergastrinemia (secreção aumentada de gastrina para tentar compensar a redução da
secreção ácida estomacal) e aumento da possibilidade de desenvolvimento de tumores gástricos. ​

FÁRMACOS ANTAGONISTAS H2​

Outra classe importante de fármacos que modulam a acidez estomacal são os antagonistas seletivos dos
receptores de histamina H2, que atuam competindo de forma reversível com a histamina pela ligação em seu
receptor na membrana basolateral das células parietais. Dentre os fármacos representantes deste grupo, estão:​

Ranitidina


Cimetidina


Famotidina


Nizatidina


Ranitidina


Cimetidina


Famotidina


Nizatidina

Esses medicamentos estão disponíveis em formulações orais e parenterais, que reduzem em

aproximadamente 70% a secreção de ácido gástrico durante 24 horas.

Semelhante aos inibidores de bombas de próton discutidos anteriormente, os antagonistas H2 também são
absorvidos rapidamente após administração oral, atingindo máximas concentrações plasmáticas entre 1-3 horas.
Como principais diferenças, esses fármacos podem ter:​
Absorção beneficiada pela presença de alimentos.​

Absorção diminuída em virtude do uso de antiácidos locais.​

Os fármacos antagonistas H2 ainda apresentam diferença na metabolização, onde ocorre pouca ligação com as
proteínas, com pequena biotransformação hepática, e isso não culmina na necessidade de ajuste em vigência de
doença hepática prévia. Além disso, poucas interações medicamentosas são esperadas com o uso dos
antagonistas H2, sendo os poucos relatos associados ao uso da cimetidina e ranitidina. ​

Neste aspecto, a nizatidina e famotidina são consideradas mais seguras. Por se tratar de um fármaco de
eliminação na urina, paciente nefropatas demandam reduções de doses desses antagonistas. ​

Esses fármacos são utilizados no tratamento de ulcerações gástricas e duodenais, doença do refluxo
gastroesofágico e para evitar a ocorrência de úlceras relacionadas ao estresse. ​
EFEITOS ADVERSOS​
Trata-se de fármacos com poucos efeitos adversos e bem tolerados pelos usuários. Dentre os relatos mais
comuns, estão diarreia, cefaleia, sonolência, fadiga e dor muscular e constipação. ​​


SAIBA MAIS

Uma questão especial, que demanda atenção dos prescritores e demais profissionais é a utilização destes
medicamentos por grávidas e lactentes. Estes fármacos são capazes de ultrapassar a barreira placentária e ser
excretados pelo leite materno, entretanto até o momento não foi relatado pela literatura científica teratogenicidade
para esta classe. Um fato interessante sobre estes fármacos é a inibição predominantemente da secreção ácida
basal, mais bem evidenciada durante a noite. Por esta razão, para úlceras duodenais o tratamento indicado
consiste em administração noturna de antagonistas H2 como principal abordagem farmacoterapêutica.​

Com a diminuição da acidez gástrica, é possível ser evidenciada também com esta classe de fármacos a
hipergastrinemia, que estimula as células enterocromoafins a liberarem histamina, o agonista natural dos
receptores H2. Com isso, ajustes de dose podem ser necessários para compensar possíveis falhas terapêuticas.
Também é preciso atenção ao descontinuar o tratamento, pela possibilidade de efeito rebote.​
Hipergastrinemia: distúrbio endócrino caracterizado por níveis aumentados do hormônio gastrina, fazendo com que
o estômago produza ácido gástrico em excesso.​

EFEITO REBOTE

Trata-se de uma produção rápida de efeitos opostos aumentados após a retirada do estímulo que a causava; neste
caso, os medicamentos. A finalização abrupta do uso de um fármaco pode gerar tal efeito.​

FÁRMACOS PROTETORES DE MUCOSAS​

Visto que a produção de acidez, em determinadas ocasiões, é prejudicial às mucosas gástricas e esofagianas,
alguns fármacos podem ser utilizados para aumentar os mecanismos fisiológicos de proteção da mucosa ou agir
como barreira física sobre a superfície lesionada pelo excesso de acidez.

A mucosa gástrica sintetiza as prostaglandinas E2 (PGE2) e a prostaciclina (PGI2) que atuam nos receptores EP3
das células parietais, reduzindo a concentração de cAMP intracelular, que levaria ao aumento da secreção ácida,
realizando, dessa forma, um efeito protetor frente à acidez. ​
Estrutura molecular da prostaglandinas E2 (PGE2)​

Estrutura molecular da prostaciclina (PGI2)​

 ATENÇÃO

Fármacos como os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) diminuem a síntese de prostaglandinas pela inibição
das enzimas ciclo-oxigenases, trazendo como efeito adverso o aumento da acidez estomacal, que pode levar ao
desenvolvimento de quadros ulcerosos. ​

MISOPROSTOL

O fármaco misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina E1, que, quando administrado por via oral, é
capaz de atuar tanto em células parietais quanto nas células enterocromoafins, inibindo a secreção basal ácida,
bem como estimulando a circulação sanguínea local, aumentando a secreção de muco e bicarbonato. Após
absorção oral, o fármaco é transformado em seu metabólito ativo nas células parietais. ​

Seu uso no tratamento de úlceras gástricas tem sido descontinuado ao longo dos anos em razão da sua
toxicidade. O misoprostol está associado a quadros diarreicos e dores abdominais em 30% dos pacientes, além
de ser contraindicado para indivíduos com doenças inflamatórias intestinais e, principalmente, para gestantes, em
razão de seu estímulo a contratilidade da musculatura uterina. Atualmente, existem disponíveis protocolos de
utilização do medicamento na indução de partos, sobretudo com administração de preparações para uso
intravaginal. ​

 Misoprostol

SUCRALFATO

Em lesões causadas pela acidez, algumas proteínas da mucosa gástrica são hidrolisadas por estímulo da pepsina,
ocasionando erosão e ulcerações dessa mucosa. O sucralfato, outro fármaco de enorme importância clínica, é
capaz de atuar como protetor gástrico neste aspecto. Seu efeito gastroprotetor é extenso e envolve, em primeiro
plano, a formação de um polímero complexo com o muco produzido pelas células em um ambiente ácido, o que

dificulta a sua degradação e impede a dispersão dos íons H+ nesse novo fluido. Em segundo plano, estimula a
produção de muco, bicarbonato e prostaglandinas estomacais, além de inibir a ação da pepsina. ​

Para ser utilizado, é preciso que o paciente o faça uma hora antes da alimentação, a fim de que o ambiente
ácido seja propício para sua interação e polimerização, como o muco. Quanto aos efeitos adversos, o perfil de
segurança do fármaco é favorável, representando apenas risco de constipação intestinal e diminuição da absorção
de outros fármacos, o que pode ser atenuado com a ingestão do sucralfato cerca de duas horas após a
administração dessa medicação. ​​
ALÉM DE SUA UTILIZAÇÃO FRENTE À DESREGULAÇÃO DA SECREÇÃO
ÁCIDA ESTOMACAL, ESSE FÁRMACO TAMBÉM É UTILIZADO POR
PACIENTES COM SÍNDROMES DE ESOFAGITE OU GASTRITE BILIAR, POR
TAMBÉM SE CONJUGAR A ÁCIDOS BILIARES.

FÁRMACOS ANTIÁCIDOS​
Você deve conhecer uma gama de produtos comercializados como antiácidos, o que sugere, anteriormente ao
estudo da farmacologia, que o controle da acidez estomacal é fundamental para combate ao desconforto gástrico. ​

O USO DE ANTIÁCIDOS É A FORMA MAIS SIMPLES DE TRATAMENTO DA

SECREÇÃO ÁCIDA EXCESSIVA. ENTRETANTO, PODEMOS DIZER QUE É A
MANEIRA MENOS EFICIENTE DE TRATAR ÚLCERAS GÁSTRICAS, TENDO
MAIOR UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DAS DUODENAIS. ​
A maioria dos antiácidos disponíveis corresponde aos sais de magnésio e alumínio.​

HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO

Reage com a acidez estomacal, formando cloreto de magnésio no estômago.​

HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO

Reage formando cloreto de alumínio.

Estes sais exercem seu efeito gastroprotetor ao elevar o pH estomacal e adsorver a pepsina, resultando em breve
atenuação do desconforto causado pela acidez do conteúdo gástrico. ​

HIDROTALCITA
Preparações como a hidrotalcita, contêm misturas de sais de alumínio e magnésio, e tendem a manter
capacidade de neutralização mais prolongada e efetiva, além de atenuar a possiblidade de efeitos adversos
individuais, uma vez que a utilização medicamentosa de alumínio tende a propiciar constipação e o uso de
magnésio pode causar diarreia. ​

BICARBONATO DE SÓDIO E CARBONATO DE CÁLCIO​

Outros sais que podem ser utilizados são o bicarbonato de sódio e o carbonato de cálcio, que auxiliam na
neutralização do pH gástrico, embora estejam associados a quadros de eructações, náusea, desconforto

abdominal e flatulências, mediante formação de CO2 (gás carbônico) no estômago e nos intestinos. ​

Para paciente com insuficiência renal, é necessário acompanhamento minucioso do uso desses medicamentos,
em razão da possibilidade de acúmulo prejudicial de alumínio e magnésio, que pode propiciar alguns agravos
clínicos, como osteoporose, encefalopatia e miopatia. Com relação ao cálcio, aquele absorvido por via oral após o
uso de bicarbonato de cálcio e carbonato de cálcio, pode causar hipercalcemia transitória, condição problemática
em pacientes renais crônicos, pela possibilidade de precipitação de sais de cálcio nos rins, podendo levar à
insuficiência renal. ​

EM GERAL, OS ANTIÁCIDOS DEVEM SER ADMINISTRADOS EM FORMA DE

SUSPENSÃO OU EM OUTRA FORMA FARMACÊUTICA CAPAZ DE
ACELERAR A SUA AÇÃO NEUTRALIZANTE, COMO EM COMPRIMIDOS
MASTIGÁVEIS, POR EXEMPLO.
​

ESTUDO DE CASO​
Veja o estudo de caso envolvendo os fármacos abordados neste módulo.​

VERIFICANDO O APRENDIZADO

FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS​
Esta classe de fármacos é fundamental no manejo de náuseas e vômitos que possam acometer diferentes tipos de
pacientes e condições, como aqueles que passam por tratamento quimioterápico e apresentam náuseas e vômitos
como efeito adverso, ou aqueles com algum tipo de distúrbio fisiológico capaz de induzir essa sintomatologia tão
desagradável. Entretanto, é preciso sinalizar que o vômito é a ejeção abrupta do conteúdo estomacal, que pode
exercer efeito protetivo ao auxiliar na eliminação de toxinas e impedir sua ingestão subsequente. Porém, antes
de apresentarmos os fármacos, é preciso conhecer o mecanismo fisiológico que leva a esses processos. ​

Você já sentiu aquele popular “frio na barriga” durante um movimento brusco ou susto?

​
Lembra-se de já ter apresentado náusea após alimentação em excesso ou depois de comer algum alimento de
procedência duvidosa?​

Todos esses quadros podem ter sido traduzidos em náusea ou levado ao ápice da sensação de desconforto, o
vômito. Fisiologicamente, podemos explicar náusea e vômito a partir de duas estruturas distintas:​
VIA ESTIMULAÇÃO DO CENTRO EMÉTICO OU CENTRO DO VÔMITO​

VISUALIZAR

VIA SISTEMA VESTIBULAR​

VISUALIZAR

VIA ESTIMULAÇÃO DO CENTRO EMÉTICO OU CENTRO

DO VÔMITO​
O centro do vômito (localizado no sistema nervoso central) é a região que, quando estimulada, leva ao processo
emético, via resposta eferente aos órgãos da periferia do organismo – os do sistema gastrointestinal. Trata-se de
uma estrutura localizada na medula que recebe comunicação de outras estruturas próximas, como a zona de
gatilho quimiorreceptora (ZGQ), região que recebe estímulos do sistema vestibular e dos nervos aferentes vagais,
aqueles que transmitem os sinais vindos do intestino para o tronco cerebral. ​

Pensemos agora na forma aferente, ou seja, o envio de respostas do sistema gastrointestinal para o sistema
nervoso central – muitas condições podem levar à resposta emética. As alterações do trânsito intestinal, a
plenitude gástrica, as perdas de motilidade, os estímulos do álcool e alguns fármacos (os quimioterápicos, por
exemplo) são capazes de estimular o centro emético, desencadeando o vômito. ​

VIA SISTEMA VESTIBULAR​

O sistema vestibular é um sistema complexo localizado no ouvido interno, onde temos o labirinto, canais
semicirculares permeados pela endolinfa. Este sistema faz comunicação com o cerebelo, órgão do SNC que
garante o equilíbrio. Processos inflamatórios ou outras alterações neste sistema estimulam o cerebelo a enviar
sinal ao centro emético, que, em linhas gerais, pode estimular o processo de vômito. ​

Doenças neste sistema, como a labirintite, além de dificuldades motoras relacionadas ao equilíbrio, podem gerar
náusea e vômito. O mesmo quadro podemos esperar de movimentos bruscos ou movimentos suaves repetitivos,
como uma montanha-russa ou um passeio de barco, respectivamente. Muitos indivíduos traduzem essas
alterações do sistema vestibular em estímulos eméticos. Chamamos esse processo de distúrbios vestibulares de
cinetose, e os fármacos relacionados ao controle desta sintomatologia são os pró-cinéticos. ​

Precisamos destacar que estímulos visuais, dores, odores repulsivos e fatores emocionais também são capazes
de estimular o centro emético, o que explica muitas situações cotidianas que levam os indivíduos ao vômito, sem
que haja relação com os órgãos da periferia. ​

Os fármacos em especial, após serem absorvidos na corrente sanguínea, são capazes de ser detectados na ZGQ,
uma vez que essa região da barreira hematoencefálica apresenta certa facilidade de permeabilidade. Tal evento
fisiológico explica o fato de a ZGQ ser o local de ação dos fármacos que induzem o vômito, mas também ser o
local de ação da maioria dos fármacos antieméticos. ​

Para compreensão do quadro geral, observe a imagem a seguir.​

 Legenda: Regulação fisiológica do vômito. Fonte: RANG; DALE; RITTER 2016.​

Esse processo de comunicação com o centro do vômito se dá via neurotransmissores, como a acetilcolina,
histamina, serotonina, dopamina, substância P, além das encefalinas e dos endocanabinoides. Neste contexto, o
uso de fármacos antagonistas dos receptores desses neurotransmissores constitui a atividade antiemética
esperada para os fármacos que veremos a seguir. ​

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1​

Os fármacos antagonistas dos receptores H1 exercem seu efeito através da competição de ligação pela histamina.

Fazem parte dessa classe os fármacos:​


Ciclizina


Hidroxizina


Prometazina


Difenidramina


Cinarizina


Ciclizina


Hidroxizina


Prometazina


Difenidramina


Cinarizina

São eficazes no controle de náuseas e vômitos de diferentes origens, incluindo quadros de cinetose e náuseas da
gravidez e do viajante.​

EFEITOS ADVERSOS​
Em geral, são fármacos bem tolerados, mas seu uso está associado a efeitos sedativos, como sonolência, e deve
ser monitorado a fim de evitar complicações. ​​
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS​

Nesta classe terapêutica, destacamos o uso da escopolamina (ou hioscina), fármaco utilizado principalmente em
quadros de cinetose, mas com pouca atividade frente ao uso de substâncias irritantes ao sistema gastrointestinal,
como os quimioterápicos, por exemplo. ​

EFEITOS ADVERSOS​
Dentre os efeitos adversos mais comuns, destacam-se aqueles sabidamente oriundos do bloqueio colinérgico,
como boca seca, visão embaçada, constipação, entre outros.​​​

BLOQUEIO COLINÉRGICO

O bloqueio colinérgico refere-se a ações de antagonistas de receptores de acetilcolina, um importante

neurotransmissor do sistema nervoso autônomo. Dentre muitas funções no organismo humano, este
neurotransmissor favorece as atividades normais do tubo gastrointestinal. Quando ocorre bloqueio colinérgico,
essas ações fisiológicas da acetilcolina são interrompidas, levando a complicações, como boca seca e
constipação, por exemplo, que atrapalham os processos digestivos.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES D2

Grande parte da utilização de antagonistas de receptores de dopamina se dá pela gastroparesia, ou seja, a

redução acentuada da motilidade gastrointestinal, por redução da sinalização colinérgica. Essa redução colinérgica
se dá por um freio efetuado por neurônios dopaminérgicos, que apresentam receptores D2 responsivos à

dopamina.​

Em quadros de gastroparesia, os enterócitos liberam dopamina em excesso, que é inibitória para as fibras
colinérgicas, diminuindo o tônus colinérgico. Este sinal é enviado ao centro do vômito, que acentua a possibilidade
de ocorrência de náusea e o vômito. Os fármacos utilizados como antagonistas dopaminérgicos, sem que haja
intento antipsicótico, não atuam diretamente no centro do vômito, sendo o seu efeito antiemético esperado com o
reestabelecimento da motilidade, sendo assim chamados de pró-cinéticos.​


SAIBA MAIS

Fármacos antipsicóticos como os fenotiazínicos (clorpromazina, perfenazina, proclorperazina) já tiveram seus

efeitos antieméticos descritos, mas também apresentam efeito de bloqueio sobre os receptores de histamina e
muscarínicos. Como efeitos adversos principais, apresentam sedação, hipotensão, sintomas extrapiramidais, além
de distonias (ao afetarem contrações musculares) e discinesias (distúrbios da atividade motora). Outros fármacos
antipsicóticos, como o haloperidol, droperidol e levomepromazina, também já foram utilizados para esta
finalidade.​

A bromoprida e domperidona são destaques como pró-cinético, pelo fato de atuarem como antagonistas de
receptores D2, com menores efeitos sobre o SNC. Já outro pró-cinético conhecido, a metoclopramida, atua na
ZGQ e sobre a motilidade do esôfago, estômago e intestino, sendo inclusive utilizada no tratamento de algumas
doenças, como o refluxo. Em razão de seus efeitos a nível de SNC, são esperados para este fármaco
consequências adversas, como distúrbios do movimento, cansaço e síndrome extrapiramidal. ​

SÍNDROME EXTRAPIRAMIDAL​

Quando o bloqueio dos receptores dopaminérgicos é intenso, o freio, que anteriormente controlava o estímulo
colinérgico, é perdido, e a acetilcolina atua de forma exacerbada, levando a contrações musculares involuntárias
na periferia (tremores, contrações e até espasmos), o que é chamado de efeito extrapiramidal, efeito adverso
observado com frequência após utilização dessa classe de fármacos, sobretudo por via intravenosa.
Molécula da bromoprida​​

Molécula da domperidona​​
Molécula da metoclopramida.​​

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT3​

A serotonina, nosso famoso neurotransmissor relacionado às emoções e à felicidade, é também um

neurotransmissor liberado pelas células enterocromoafins (ECL) do intestino delgado, em resposta às substâncias
potencialmente tóxicas, como os quimioterápicos e algumas toxinas, por exemplo. Os seus receptores do tipo 5-
HT3 estão localizados tanto na periferia do organismo (nos nervos aferentes vagais) quanto no SNC (na zona de

gatilho quimiorreceptora e no núcleo do trato solitário), onde se encontram em concentrações mais altas. Essa
classe terapêutica compreende os fármacos:​


Ondansetrona​


Granisetrona


Tropisetrona


Dolasetrona


Palonosetrona


Ondansetrona​


Granisetrona


Tropisetrona


Dolasetrona


Palonosetrona

ESSES FÁRMACOS SÃO BEM ABSORVIDOS PELO TUBO

GASTROINTESTINAL (TGI), E SEUS EFEITOS PERSISTEM, MESMO APÓS
DESAPARECIMENTO DA CIRCULAÇÃO, O QUE SUGERE INTENSA
INTERAÇÃO COM SEUS RECEPTORES. ​
São fármacos eficazes no tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) e náuseas
secundárias à irradiação do abdome superior, bem como nas náuseas gestacionais e pós-operatórias. Sua
utilização no tratamento de náuseas tardias está relacionada aos diferentes parâmetros farmacocinéticos, como
demonstrado na tabela a seguir.​

VIA DE MEIA- APROVAÇÃO

FÁRMACO​
ADMINISTRAÇÃO​ VIDA (H)​ PARA USO​

Dolasetrona VO 7,3​ 1997​

 Granisetrona IV 9 1993

Granisetrona VO 6,26​ 2001

Granisetrona SC LP​ 26,15 – 28,8​ 2016

Granisetrona TD -​ 2008

Ondansetrona IV 3,5 – 3,5​ 1991

Ondansetrona VO 3,1 – 6,2​ 1992​

Palonosetrona IV 40 2003

Palonosetrona/
VO 90 2017
Netupitanto​

 Atenção! Para visualização

completa da tabela utilize a rolagem horizontal

 Legenda: IV (intravenoso), SC LP (subcutâneo de liberação prolongada), TD (transdérmico), VO (via oral).

Fonte: Traduzido de GILMORE et al . (2018)​

EFEITOS ADVERSOS​
Em geral, poucos efeitos adversos são esperados com a utilização desses fármacos, sendo as mais comuns
constipações (principal queixa dos usuários), diarreia, cefaleia e tontura.
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NK1

O tratamento da NVIQ é complexo e de extrema importância clínica. Os fármacos quimioterápicos, em geral,

irritam as células intestinais e causam intenso quadro emético, o que sugere abordagem farmacológica ampla com
a utilização combinada de fármacos de diferentes classes, como os fármacos apresentados anteriormente, e pelos
inibidores de substância P, que veremos a seguir (NAVARI; AAPRO, 2016).​

 Aspectos fisiopatológicos das náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia. Fonte: NAVARI;
SCHWARTZBERG (2018)

Muitas substâncias tóxicas, principalmente os fármacos quimioterápicos utilizados no tratamento contra o câncer,
estimulam a liberação da substância P. Esses neuromoduladores neuropeptídios (substância P) são moléculas
liberadas pelos nervos aferentes vagais gastrointestinais e pelo próprio centro do vômito, os quais interagem com
receptores do tipo NK1, encontrados no centro do vômito e na ZGQ. Quando esses receptores são ativados por

seu ligante endógeno, o processo emético é deflagrado, estimulando o vômito. ​

Os fármacos pertencentes a essa classe, como o aprepitanto, fosaprepitanto, netupitanto e rolapitanto, são
fármacos utilizados no tratamento de náusea tardia, o que lhes confere superioridade no tratamento de NVIQ
quando comparados com os antagonistas dos receptores 5-HT3, que discutimos anteriormente. Sua utilização no

tratamento de náuseas tardias se deve ao extenso tempo de meia-vida que esses fármacos apresentam, com taxa
de ocupação dos receptores de cerca de 24h. Os dados farmacocinéticos dos fármacos dessa classe estão
descritos na tabela a seguir. ​

TEMPO PARA
MEIA-
VIA DE PICO APROVAÇÃO
FÁRMACO​ VIDA
ADMINISTRAÇÃO​ PLASMÁTICO PARA USO​
(H)​
(H)

Aprepitanto VO 9,13​ 4​ 2003

Aprepitanto IV 9,13 0,5 2017

Fosaprepitanto IV 9,13 < 0,5 2008

Netupitanto /
VO 96​ 5 2014
Palonosetrona​

Netupitanto /
IV​ 144​ 0,5​​ 2018
Palonosetrona​

169 –
Rolapitanto VO 3 – 4​​ 2015
183​​

169 –
Rolapitanto IV 0,5​​ 2017
183​

 Atenção! Para visualização

completa da tabela utilize a rolagem horizontal

 Legenda: IV (intravenoso), VO (via oral). Fonte: Traduzido de NAVARI; SCHWARTZBERG (2018)​​

EFEITOS ADVERSOS​
Em geral, os antagonistas de receptores NK1 são bem tolerados e não estão associados a efeitos adversos.

Poucos relatos sugerem fadiga, cefaleia e constipação.​

CANABINOIDES

CANABINOIDES

Receptores canabinoides, do tipo CB1, são encontrados nas vias eméticas tanto centrais quanto periféricas, sendo
majoritariamente achados nas proximidades do centro do vômito e na ZGQ. Quando estimulados por canabinoides
endógenos, promovem a supressão do estímulo emético por suprimir a liberação de serotonina pelas células
enterocromoafins e diminuir a liberação de substância P. O uso de canabinoides como antieméticos vem
demonstrado benefícios em estudos clínicos com pacientes em tratamento quimioterápico, entretanto outra
indicação do uso destes fármacos é como estimulante do apetite em pacientes com quadros de caquexia ou
síndromes do tipo anorexígeno. ​

Como antiemético, os canabinoides são efetivos contra náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ),
isolados ou em combinação com outros fármacos. Destacam-se nesta classe os fármacos dronabinol
(canabinoide natural), levonantradol, nabiximols e derivados de extratos de Cannabis sativa. A nabilona é um
derivado sintético que age de forma semelhante aos demais fármacos.​

Trata-se de fármacos altamente lipossolúveis, com extensa metabolização e ligação com as proteínas plasmáticas,
o que lhes confere intensa distribuição e duração de efeito terapêutico. Seu uso clínico ainda depende de
aprovação por legislação em virtude de ser derivado de substância proscrita, e em razão de seus efeitos adversos.
Atualmente, esses fármacos são prescritos para pacientes que não responderam a nenhuma das opções
terapêuticas disponíveis para controle de náusea e vômito.​

O uso desses fármacos pode induzir em alguns pacientes a síndrome da hiperêmese canabinoide, após uso diário
ou abusivo, por mecanismos ainda não muito bem esclarecidos. Destaca-se também a possibilidade de desordens
neuropsiquiátricas, como alucinações, uso abusivo do medicamento, síndromes de ansiedade, além de sonolência
e boca seca. ​
FÁRMACOS LAXATIVOS​
Os fármacos antidiarreicos e os laxativos são classes de fármacos muito importantes na prevenção de agravos e
na restauração da qualidade de vida dos pacientes que, porventura, faça uso deles. É sabido que o perfeito
funcionamento do trânsito intestinal, com eliminações frequentes e dentro de condições de normalidade,
implica em acréscimo de qualidade de vida.​

A perfeita absorção dos nutrientes e da água ingerida depende, dentre muitos fatores, do tempo de permanência
dos alimentos nos intestinos delgado e grosso. Problemas relacionados às alterações do trânsito intestinal podem
gerar carência de nutrientes, desidratação, doenças inflamatórias, perda da microbiota intestinal, desconforto e
dores abdominais, flatulências, inflamações, sangramentos, além de favorecer o surgimento de tumores. ​

FLUXO DE ÁGUA E NUTRIENTES NO INTESTINO

Muitos fármacos são dedicados a agilizar o trânsito dos alimentos através do intestino, como os fármacos
laxativos, emolientes fecais e os purgativos estimulantes. Porém, antes de falarmos sobre os fármacos,
precisamos compreender a importância do fluxo de água e sais minerais pelo TGI, uma vez que esse fluxo
determina o volume e a consistência das fezes. O perfeito funcionamento do organismo depende do balanço
excreção/absorção de água que vem da alimentação e da hidratação oral. Essa absorção se dá majoritariamente
no intestino delgado e é finalizada no intestino grosso, onde, aproximadamente, 100mL de água é perdido
diariamente pela excreção fetal. Essa razão explica em parte o risco de desidratação que pode ser observada em
pacientes diarreicos. ​

Algumas condições, como mecanismos neuro-hormonais, infecção por patógenos, alguns fármacos e distúrbios da
motilidade em geral podem alterar o balanço absorção/excreção de água, levando à constipação. A redução da
motilidade intestinal faz com que os alimentos fiquem mais tempo no intestino, e isso causa a remoção excessiva
de líquidos, levando ao endurecimento das fezes e dificultando sua eliminação. ​

A constipação pode ser definida, em linhas gerais, como a redução do número de evacuações para menos de três
vezes por semana, pela dificuldade em iniciar o processo de evacuar e a eliminação incompleta das fezes. Neste
momento, nosso foco é a abordagem farmacológica dessa condição, mas é preciso ter em mente que a
alimentação e a ingestão hídrica também exercem enorme importância. Para facilitar a compreensão, dividiremos
didaticamente os fármacos laxativos em grupos, como a seguir:​

MODULADORES DA MOTILIDADE INTESTINAL​

A motilidade do intestino grosso é fundamental para absorção de água e propulsão do bolo fecal dos segmentos
proximais aos segmentos distais. A motilidade reduzida ou a motilidade intensa, mas não propulsora, dificultam a
eliminação das fezes. Neste cenário, é necessário a utilização de fármacos laxantes que promovam a inibição de
contrações segmentares (não propulsoras) e estimulem as contrações propulsoras. ​

Fármacos pró-cinéticos (discutidos anteriormente) podem ser utilizados por atuarem justamente na regulação da
motilidade gastrointestinal, além do misoprostol. Outros fármacos recém-utilizados são os agonistas seletivos de
receptores serotoninérgicos 5-HT4, como a prucaloprida. Este fármaco, após se ligar ao seu receptor, induz a
motilidade gastrointestinal, sendo eficaz no tratamento da constipação, apresentando poucos efeitos adversos,
como diarreia e cefaleia em número reduzido de pacientes (BLACK; FORD, 2018). ​

AGENTES OSMÓTICOS​
Uma grande estratégia para atenuar processos de constipação é a utilização de laxantes osmóticos, aqueles que
promovem o aumento de líquidos no intestino. Chamamos de laxantes salinos aqueles sais que, por osmose,
promovem a retenção de água no intestino grosso, e isso estimula a peristalse (movimentos naturais do intestino). ​

Como destaques para esse grupo, temos os sais sulfato de magnésio, hidróxido de alumínio, citrato de
magnésio e fosfato de sódio. Seu uso farmacológico deve ser controlado, em razão da possibilidade de efeitos
adversos. Destacam-se a indução da liberação de mediadores inflamatórios e de náuseas, em razão de baixa
palatabilidade. Além disso, a disposição de íons destes sais pode gerar descompensações renais e da pressão
arterial. ​

Outro grupo de fármacos osmóticos envolve os açúcares e álcoois indigeríveis. Esses açúcares são hidrolisados
no intestino grosso em ácidos graxos de cadeia curta, que atraem água por osmose para o lúmen do intestino e
estimulam a motilidade propulsora do cólon. São exemplos desta classe a lactulose, o sorbitol e manitol. ​

Neste mesmo racional de tratamento, destaca-se o uso de soluções eletrolíticas de polietilenoglicol (PEG) de
cadeia longa, como o macrogol, que não são bem absorvidas e ficam retidas no lúmen intestinal e atuam
estimulando a peristalse. Esses fármacos são, em geral, bem tolerados por serem pouco absorvidos. Entretanto, o
uso em excesso pode gerar flatulência, diarreia, cólicas abdominais e distúrbios eletrolíticos. ​

FÁRMACOS UMECTANTES E EMOLIENTES FECAIS​​

Fármacos como o docusato sódico ou o docusato cálcico são surfactantes iônicos e agem de forma semelhante
a um detergente tensoativo, facilitando a mistura de substâncias aquosas e gordurosas no lúmen do intestino.
Essas substâncias atuam fazendo com que as fezes assumam forma amolecida, promovendo a evacuação mais
facilmente. Também nesta classe estão os laxativos óleo mineral (mistura de hidrocarbonetos alifáticos) e óleo de
amendoim, que são indigeríveis e quase não são absorvidos. Apesar de bastante seguros, seu uso pode levar ao
desenvolvimento de reações inflamatórias por parte das células intestinais (pelo fato de serem substâncias
atípicas), além de distúrbios na absorção de vitaminas e eletrólitos. ​

FÁRMACOS LAXANTES ESTIMULANTES OU IRRITANTES​​

Ainda no estímulo à evacuação, encontramos os fármacos estimulantes e/ou irritantes, que levam ao aumento da
secreção de eletrólitos e água pela mucosa, além de aumentarem a peristalse. É sabido que esses fármacos
exercem seus efeitos diretamente nos enterócitos, nos neurônios intestinais e na musculatura lisa do TGI. Seu
principal representante, o bisacodil, pode ser utilizado por via oral ou retal, além de outros fármacos derivados
das antraquinonas (sene, cáscara-sagrada, aloé) e o ácido ricinoleico (óleo de rícino). ​

Dentre os principais efeitos adversos, destacam-se as cólicas abdominais e os distúrbios eletrolíticos, além do
risco de lesão das mucosas e respostas inflamatórias sustentadas e duradouras. Tais fármacos não devem ser
utilizados em quadros de obstrução intestinal, de quaisquer origens, diante dos riscos de sangramentos ou
rompimento de estruturas. Seu uso exagerado pode causar atonia do cólon e gerar dependência, o que sugere a
necessidade de doses cada vez maiores para manutenção do efeito esperado.

FÁRMACOS ANTIDIARREICOS​
Semelhante ao que estudamos para os fármacos laxativos, chegamos agora ao estudo dos distúrbios da absorção
de água e de eletrólitos, que podem ocasionar a perda abrupta desses elementos e estimular a evacuação em
excesso, seja em número de eventos, seja na quantidade deles – o que conhecemos como diarreia. ​

PROCESSO DIARREICO​

PROCESSO DIARREICO​
Esse fenômeno é complexo e possui muitas etiologias, e o entendimento desses processos facilita o racional de
tratamento eficaz. Inicialmente, a sobrecarga osmótica, tão objetivada pelos fármacos laxativos, pode ser
exagerada e ocasionar a aceleração do trânsito intestinal, levando à eliminação das fezes antes que estas sejam
moldadas, favorecendo quadros diarreicos. Em geral, esses quadros são autolimitados e se resolvem sem a
necessidade de intervenção medicamentosa. Entretanto, casos mais graves requerem atenção em virtude das
complicações que podem ser evidenciadas, como risco de desidratação e desnutrição, o que pode acelerar
processos de caquexia, especialmente importante em pacientes idosos e pediátricos. Uma ação importante não
farmacológica no controle dos processos
diarreicos é a reidratação oral. ​

Já o tratamento farmacológico deve ser indicado aos pacientes que apresentam quadros mais intensos,
persistentes e não autolimitados. Seu principal objetivo é promover alívio sintomático nos quadros de diarreia
aguda, principalmente por diminuição da motilidade intestinal. Vale ressaltar que é muito importante avaliar
criticamente a utilização de um fármaco antidiarreico, sobretudo quando a diarreia é originada de um processo
infeccioso. Neste caso, o estímulo à evacuação é importante na eliminação de possíveis microrganismos
potencialmente patogênicos. ​

VEJA ALGUMAS ESTRATÉGIAS PARA CONTROLE DA DIARREIA:

COLOIDES OU POLÍMEROS HIDROFÍLICOS​

Uma estratégia eficiente é o uso de coloides ou polímeros hidrofílicos, como a carboximetilcelulose. Esta
substância absorve água e aumenta o volume, a viscosidade e consistência do bolo fecal, diminuindo a fluidez das
fezes. ​
FÁRMACOS QUE SE LIGAM A ÁCIDOS BILIARES E A TOXINAS
BACTERIANAS​

O excesso de sais biliares no intestino grosso e a presença de toxinas podem elevar a osmolaridade no lúmen,
favorecendo quadros diarreicos. Seu uso deve ser utilizado com critério, em razão da possibilidade de redução da
eliminação de patógenos, caso haja infecção. Ex.: colestiramina, colestipol e o colesevalam ​

FÁRMACOS OPIOIDES​
Quando o tratamento da diarreia requer abordagem mais incisiva, são utilizados fármacos opioides, que atuam por
diferentes mecanismos através dos receptores opioides do tipo µ (relacionados à motilidade intestinal e absorção)
e receptores δ (secreção intestinal e absorção).​

LEIA MAIS​

FÁRMACOS OPIOIDES​

Estes receptores estão localizados nos nervos entéricos, nas células epiteliais e nos músculos, favorecendo sua
utilização como antidiarreicos. São representantes desta classe os fármacos que atuam principalmente nos
receptores opioides µ: difenoxilato e difenoxina – derivados da petidina – e a loperamida, principal fármaco
utilizado desta classe, que, além de excelente antidiarreico, oferece pouca ação no SNC. A loperamida age
aumentando o tempo de trânsito ao longo de todo o TGI, além de aumentar o tônus do esfíncter anal, o que facilita
o controle sobre a evacuação. Outros opioides também podem ser utilizados, como a codeína e os compostos que
possam conter opioides, como o elixir paregórico. ​

As encefalinas são opioides endógenos que atuam como neurotransmissores entéricos; suas ações envolvem a
inibição da secreção intestinal sem alterações da motilidade. O uso do racecadotrila, fármaco inibidor da
encefalinase (enzima que degrada esses neurotransmissores), reforça o efeito das encefalinas endógenas e reduz
a secreção intestinal em excesso, exercendo, assim, efeito antidiarreico.​

ESTUDO DE CASO​
Veja o estudo de caso envolvendo os fármacos abordados neste módulo.​

VERIFICANDO O APRENDIZADO
FÁRMACOS QUE ALTERAM A ATIVIDADE
METABÓLICA ​
Antes de entrarmos no mundo dos fármacos utilizados para redução da glicemia, precisamos resumir um
fenômeno fisiológico supercomplexo, que é a homeostase da glicose. Trata-se de um processo altamente
estruturado que necessita do envolvimento de diferentes órgãos e de suas comunicações. Temos aqui um enorme
destaque da insulina (hormônio produzido nas células β-pancreáticas), que tem a sua secreção milimetricamente
organizada para promover o balanço de glicose no organismo, seja após as refeições, seja nos períodos de
jejum prolongado. ​

Vale ressaltar que o organismo em jejum é capaz de adquirir glicose por outras vias, como a glicogenólise, a β-
oxidação de ácidos graxos e a gliconeogênese, com destaque para o metabolismo hepático, estimulado por outro
hormônio, o glucagon, que tende a manter os níveis de glicose no sangue nos períodos de jejum. Observe esse
processo fisiológico, a seguir. ​

ESTADO DE JEJUM​

Nos seres humanos sadios, o nível plasmático de glicose é mantido em uma faixa de 4,4-5 mM, enquanto os
ácidos graxos são mantidos em níveis próximos de 400 µM. Na ausência de absorção de nutrientes pelo trato GI, a
glicose é suprida principalmente pelo fígado, e os ácidos graxos, pelo tecido adiposo. Durante o jejum, os níveis
plasmáticos de insulina estão baixos, enquanto os de glucagon estão elevados, contribuindo para o aumento de
glicogenólise e da gliconeogênese hepáticas; a insulina em baixos níveis também libera os adipócitos de sua
inibição, permitindo um aumento da lipogênese. A maioria dos tecidos oxida, principalmente, ácidos graxos
durante o jejum, preservando a glicose para uso pelo SNC (GOODMAN & GILMAN, 2012).​
 Regulação da glicemia via insulina - Estado de jejum. Fonte: GOODMAN & GILMAN, 2012.​

 Regulação da glicemia via insulina - Estado prandial. Fonte: GOODMAN & GILMAN, 2012.​

ESTADO PRANDIAL​

Durante a alimentação, a absorção de nutrientes produz uma elevação da glicose plasmática, resultando na
liberação intestinal de incretinas e em estímulos neurais que promovem a secreção de insulina. Sob o controle da
insulina, o fígado, o músculo esquelético e o tecido adiposo captam ativamente a glicose. Tanto a produção de
glicose hepática quanto a lipólise são inibidas, e a oxidação corporal total da glicose. O encéfalo detecta as
concentrações plasmáticas de glicose e fornece impulsos aferentes reguladores que contribuem para a
homeostasia energética. A espessura das setas reflete a intensidade relativa de ação, enquanto as linhas
tracejadas indicam pouca ou nenhuma atividade (GOODMAN & GILMAN, 2012).​
 VOCÊ SABIA

Muitas vezes, nós nos alimentamos e ingerimos uma quantidade de carboidratos muito maior que a necessária
para o nosso balanço energético. Este processo é um desafio para o organismo regular a homeostase de glicose,
uma vez que parte dessa glicose deve ser consumida dentro das células (via glicólise), parte deve ser
biotransformada em glicogênio e outra parte, eliminada. Quem promove a regulação desse processo é a insulina,
hormônio que tem sua secreção estimulada pela ingestão de alimentos, absorção de nutrientes e aumento da
glicemia. O aumento exagerado da glicemia, processo que chamamos de diabetes, está associado às
anormalidades na secreção deste hormônio.​

A célula β-pancreática é estimulada a disponibilizar insulina durante todo o processo de digestão, até que a
glicemia seja normalizada. Existem também estímulos neurais que promovem a liberação de insulina, além da
liberação de peptídeos insulinotrópicos por células intestinais mediante a chegada do alimento. Esses peptídeos,
que podem ser chamados de amplificadores da secreção de insulina ou incretinas (guarde este nome!), são
secretados em quantidades variadas de acordo com a porção de alimento ingerida e enviam respostas à célula β-
pancreática, para estimular a produção de insulina. Aqui, está o principal desafio da insulinoterapia: fazer o papel
da insulina natural, mimetizando o complexo fenômeno natural. ​

Veja a figura a seguir para melhor compreensão desses processos. ​

 Regulação da glicemia via insulina - Estado prandial. Fonte: GOODMAN & GILMAN, 2012.​

A célula β do pâncreas no estado de repouso (nível de glicemia em jejum) encontra-se hiperpolarizada. A glicose,
que entra por intermédio dos transportadores GLUT (principalmente o GLUT1 nos seres humanos e o GLUT2 em

roedores), é metabolizada e eleva o nível de ATP, que inibe a entrada do K+ através do canal de KATP. A

condutância diminuída do K+ resulta em despolarização, levando à exocitose da insulina armazenada dependente

de Ca2+. O canal de KATP, que na realidade é um hetero-octâmero composto das subunidades SUR1 e Kir 6.2,

constitui o local de ação de várias classes de fármacos: ​

● O ATP liga-se ao Kir 6.2 e o inibe; ​

● A sulfonilureias e meglitinidas ligam-se ao SUR1 e o inibem.

Por conseguinte, todos os três agentes promovem a secreção de insulina. O diazóxido ao ADP-Mg2+ (baixo nível
de ATP) ligam-se ao SUR1 e o ativam, inibindo consequentemente a secreção de insulina. As incretinas
intensificam a secreção de insulina (GOODMAN & GILMAN, 2012).​

O QUE É INSULINA?
Para entendermos a insulinoterapia, precisamos compreender brevemente o hormônio natural. A insulina é
produzida e liberada pelas ilhotas pancreáticas, que representam cerca de 2% do pâncreas. Essas ilhotas
possuem função endócrina, sendo responsáveis pela liberação de diferentes hormônios, como glucagon (células
α), insulina (células β), somatostatina (células δ) e a grelina (células ε). A insulina que será exocitada pelas células
β-pancreáticas passa por uma série de modificações no seu local de produção e, ao ser liberada, possui curto
tempo de meia-vida, de 5-6 minutos. Como já mencionamos, esse processo de liberação é um evento fisiológico
coordenado por nutrientes (destaque para a glicose), hormônios gastrointestinais e pancreáticos e
neurotransmissores. A glicose é o principal secretagogo (aquele que estimula a liberação) de insulina. Mais à
frente, discutiremos sobre fármacos secretagogos, ou seja, aqueles que estimulam a secreção de insulina para
controlar a glicemia. ​

De forma bem resumida e simplória, altas concentrações de insulina reduzem a glicemia, ao inibir a produção de
glicose pelo fígado, a degradação de gorduras e a degradação de músculos, que levaria à oferta de glicose. Além
disso, o hormônio estimula a captação da glicose ingerida, através dos músculos e do tecido adiposo, via
expressão de receptores próprios (GLUT).​

Então, depois de toda explicação fisiológica, chamamos de diabetes o quadro clínico onde há hiperglicemia
associada à deficiência de insulina. Essa deficiência pode ser:​

AUSÊNCIA DE PRODUÇÃO​
GLICOSE ELEVADA NO SANGUE DURANTE A GRAVIDEZ​

AÇÃO EQUIVOCADA (DIMINUÍDA) DO HORMÔNIO

O DIAGNÓSTICO DA DIABETES DEPENDE DE EXAMES CLÍNICOS E

LABORATORIAIS (GLICEMIA DE JEJUM, HEMOGLOBINA GLICADA E
GLICEMIA PÓS-PRANDIAL). ​
​
É sabido que essa condição pode ter origens genéticas, hereditárias, relação com hábitos e estilos de vida,
doenças que acometam o pâncreas endócrino (como o câncer), infecções e até a utilização de fármacos capazes
de aumentar a glicemia. Para os pacientes que apresentam o diabetes tipo I, o tratamento farmacoterapêutico é
baseado na insulinoterapia (administração de insulina exógena), com a intenção de mimetizar o processo natural
que o organismo não é capaz de produzir. Já para os pacientes que apresentam o diabetes tipo II, o racional
farmacológico é auxiliar o controle da glicemia diante da incapacidade do organismo de liberar insulina
corretamente. Vamos começar nosso estudo farmacológico pela utilização da insulina como fármaco, a
insulinoterapia.
INSULINOTERAPIA​

A insulina humana é um hormônio peptídeo formado por duas cadeias (A e B) interligadas por ligações de sulfeto.
Inicialmente, a insulina exógena era extraída do pâncreas de porcos e bovinos; portanto, imagine a série de
reações alérgicas que isso causava. Porém, os avanços da biologia molecular permitiram modificações estruturais,
trazendo ganhos de farmacocinética e muitas melhorias para os pacientes que não produzem o hormônio e
precisam utilizá-lo. ​

O PRINCIPAL OBJETIVO DAS DIFERENTES FORMULAÇÕES DISPONÍVEIS

NO MERCADO FARMACÊUTICO É SIMULAR A AÇÃO DO HORMÔNIO
HUMANO, APÓS ADMINISTRAÇÃO POR VIA SUBCUTÂNEA. ​
É exatamente a via subcutânea que possibilita formulações de insulina com tempos de ação diferentes, ditando o
quanto da insulina é absorvida e quão rápido esse processo será. As diferenças de absorção e formulação das
variadas apresentações das insulinas exógenas podem ser vistas a seguir.​
 Panorama resumido das insulinas exógenas Fonte: Traduzido e adaptado de MATHIEU et al . (2017)​

A insulina humana é produzida em estruturas complexas (dímeros, trímeros e tetrâmeros) coordenadas por
átomos de zinco. Entretanto, quando liberadas na corrente sanguínea, elas adquirem formas monoméricas, sendo
capazes de sinalizar os receptores. O conhecimento da insulina humana possibilitou o desenho de moléculas
novas, com outras formas de agregação e diferentes perfis de dissociação. Neste sentido, as insulinas
monoméricas agem mais rápido, comparadas àquelas mais estruturadas, por não necessitarem se dissociar. ​

 VOCÊ SABIA

Em geral, as insulinas de ação rápida são eficientes após a alimentação, mas não conferem ação prolongada.
Para longas ações, a primeira insulina exógena utilizada foi a insulina NPH, conjugada com a protamina, uma
proteína que a mantém em estrutura hexamérica complexa, tornando ua absorção e o início de ação mais
prolongados. ​

Veja a seguir, de forma esquemática, os picos de concentração plasmática e a duração do efeito. ​

 Níveis plasmáticos de diferentes tipos de insulina Fonte: Traduzido de MATHIEU et al . (2017)​​

As insulinas de ação rápida atingem seu pico plasmático mais rapidamente, entretanto seus efeitos são mais
curtos. Já as insulinas de ação mais lenta demoram mais tempo para atingir seu pico plasmático, ou não o
atingem, mantendo seu tempo de ação mais duradouro. Esse fato explica o racional de uso das insulinas
atualmente, uma combinação entre as duas modalidades, sendo as insulinas de ação rápida utilizadas após
mensuração da glicemia capilar (verificação doméstica), com dose proporcional ao resultado do teste. ​

 ATENÇÃO

O uso de insulinas exógenas está associado ao risco de hipoglicemia, lipodistrofia e incômodos relacionados à
administração parenteral, e, por isso, deve ser prescrito de forma racional por profissional endocrinologista, e o
paciente deve manter acompanhamento com outros profissionais constantemente. ​

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA
HIPERGLICEMIA​
Agora que conhecemos as diferentes preparações de insulina utilizadas de forma endógena, vamos nos
aprofundar sobre a farmacologia dos fármacos euglicemiantes e dos fármacos secretagogos da insulina. Esses
fármacos são excelentes alternativas farmacológicas no tratamento do diabetes mellitus tipo II, com ótimos perfis
de segurança e eficácia. Para melhor compreensão, vamos dividir os fármacos de acordo com suas classes
terapêuticas:​

FÁRMACOS SECRETAGOGOS DA INSULINA

Fármacos que estimulam a liberação de insulina pela célula beta pancreática​.

SULFONILUREIAS MODULADORES DOS CANAIS DE K/ATP​

Estes fármacos hipoglicemiantes têm como principais representantes a glibenclamida, glipizida e glimepirida e
agem estimulando a liberação de insulina pela sua ligação inibitória do canal de K/ATP da célula β-pancreática.
Como já discutimos, essa inibição leva à liberação de insulina por esse tipo celular. Esses fármacos também
inibem a eliminação da insulina pelo fígado, o que a deixa mais disponível para reduzir a glicemia. São fármacos
bem absorvidos pelo tubo gastrointestinal, embora esse processo possa ser dificultado pela presença de alimento. ​

Seus efeitos terapêuticos ficam evidentes entre 12-24h, fazendo com que sejam utilizados uma vez ao dia. Após
metabolização pelo fígado, são eliminados pela urina. ​

Assim como outros fármacos utilizados para a mesma finalidade, eles podem causar hipoglicemia, ganho de peso
e, em menor frequência, náuseas, vômitos, icterícia, anemias e reações de hipersensibilidade. Seu uso não é
indicado no tratamento de diabetes tipo I, na gravidez e lactação, e deve ser monitorado em pacientes com doença
renal crônica e com algum grau de insuficiência hepática. ​

NÃO SULFONILUREIAS MODULADORES DOS CANAIS DE K/ATP​

Aqui, vamos falar dos fármacos repaglinida, nateglinida, fármacos pertencentes à classe da meglitinida. Assim
como as sulfonilureias que acabamos de estudar, tais fármacos exercem os seus efeitos pela inibição dos
mesmos canais de K/ATP, mas a sua farmacocinética (meia-vida de aproximadamente 1h) faz com que sejam
utilizados apenas antes da alimentação. ​

São metabolizados pelo fígado e pelos rins e compartilham com as sulfonilureias a contraindicação de uso pelos
pacientes renais crônicos e doença hepática. Essas duas classes de medicamentos se ligam a proteínas
plasmáticas, o que sugere um risco aumentado de interações medicamentosas. ​

BIGUANIDAS
Chegamos ao fármaco que a grande maioria das pessoas deve conhecer: a metformina, único fármaco desta
classe utilizado atualmente. Porém, engana-se quem acha que este fármaco é simples. Inúmeros mecanismos já
foram descritos, e este se enquadra como fármaco euglicemiante ou anti-hiperglicemiante, já que não tem ação
sobre a secreção de insulina pelas células β-pancreáticas. Seu efeito farmacológico pode ser resumido em
redução da gliconeogênese hepática e renal, ou seja, formação de novas moléculas de glicose. Tal processo
acontece pelo estímulo à oxidação de ácidos graxos, captação da glicose e a seu metabolismo não oxidativo. ​

A metformina leva ao aumento da captação da glicose pelo músculo esquelético, principalmente por induzir o
aumento da quantidade de receptores de glicose (do tipo GLUT-4), diminuindo a oferta deste nutriente na
circulação sanguínea. Quanto ao metabolismo, é também atribuído ao fármaco o aumento da expressão de
enzimas da via glicolítica (faz com que a glicose seja consumida para obtenção de energia). Destaca-se também
efeito na inibição da secreção do hormônio glucagon e redução do apetite (fazendo com que muitos pacientes
utilizem esse fármaco para este fim). ​

Olhando pelo lado molecular, ele interfere na respiração celular mitocondrial e causa diminuição do ATP
intracelular e aumento de AMP. Esse fenômeno ocasiona o aumento da atividade da proteína quinase dependente
de AMP (AMPK), enzima responsável por grande parte dos efeitos farmacológicos desta molécula. ​
Esse fármaco é eliminado de forma inalterada pela urina, e não se liga a proteínas plasmáticas. É utilizado como
primeira linha de tratamento do diabetes tipo 2, ou em sua profilaxia (evitar que ela aconteça). Pode ser utilizado
em monoterapia ou conjugado com outros fármacos (em especial, os secretagogos). Seus efeitos adversos mais
observados incluem descompensações gastrointestinais, náuseas, cólicas e perda abrupta do apetite. ​

TIAZOLIDINEDIONAS OU GLITAZONAS​
Vamos falar agora de um grupo de fármacos que são ligantes do PPAR γ (receptor gama ativado por proliferação
peroxissomal), um tipo de receptor hormonal nuclear relacionado ao metabolismo de glicose e de lipídios. São
representantes desta classe a rosiglitazona, pioglitazona e a troglitazona (uso questionável em razão dos
efeitos adversos). Esses receptores estão expressos principalmente no tecido adiposo, mas também são
visualizados no músculo cardíaco, esquelético e liso, nos macrófagos, nas células do endotélio vascular e nas
células β-pancreáticas. ​

Quando ativados pelos ligantes endógenos, eles formam duplas e estimulam a diferenciação do adipócito, a
captação dos ácidos graxos circulantes no tecido adiposo e o aumento da sensibilidade dos tecidos pela insulina,
sendo essa a principal ação farmacológica esperada para esses fármacos. Além disso, estimulam a inserção do
transportador de glicose (GLUT-4) no tecido adiposo e no músculo esquelético, aumentando a captação de
glicose, estimulando seu consumo (via glicolítica) e inibindo a gliconeogênese no fígado. ​

Esses fármacos promovem ações semelhantes às da insulina e são capazes de potencializar a sinalização celular
da insulina nos tecidos-alvo (fígado, tecido adiposo e músculos), sendo chamados de sensibilizadores. Por esta
razão, podem ser utilizados em quadros de resistência à insulina. ​

As tiazolidinedionas necessitam da insulina para sua atividade, sendo utilizada exclusivamente dessa forma no
tratamento de pacientes com diabetes tipo II, geralmente associados a metformina. Seu uso está relacionado a
efeitos adversos, e o ganho de peso (por estímulo a lipogênese e inibição da lipólise) é o mais evidente. Além
deste, alguns pacientes cursam com edema de mácula, insuficiência cardíaca e demais riscos cardiovasculares
(mais preocupantes). ​

AGONISTAS DE RECEPTOR GLP-1​

Como mencionamos anteriormente, as incretinas são peptídeos liberados após as refeições, sendo o GLP-1 seu
principal representante. Esse peptídeo estimula a liberação de insulina, inibe a liberação de glucagon, retarda o
esvaziamento do conteúdo estomacal e promove a redução da glicemia. O peptídeo GLP-1 pode ser administrado
por via intravenosa, mas é rapidamente inativado pela enzima DDP-4 (dipeptidil peptidase IV), não sendo eficiente
para ser utilizado como fármaco. Sendo assim, duas estratégias são uteis no tratamento do diabetes tipo II: o uso
de agonistas do receptor GLP-1 resistentes à inativação e inibidores da DDP-4, que discutiremos no próximo
tópico. ​

Atualmente, temos disponíveis os fármacos exenatida, liraglutida, albiglutida, dulaglutida, lixisenatida. Todos
eles são agonistas dos receptores GLP-1, que felizmente não são inibidos pela DDP-4, e utilizados por via
subcutânea (já que peptídeos seriam facilmente destruídos por via oral). Esses fármacos estimulam a síntese e a
liberação (exocitose) da insulina produzida pela célula β-pancreática após a alimentação. A ativação desses
receptores no sistema nervoso central leva os pacientes a apresentar náuseas e vômitos, sendo essa a principal
queixa, além dos riscos de hipoglicemia. ​

INIBIDORES DA ENZIMA DDP-4​

A DDP-4 é uma enzima distribuída em todo o organismo, com múltiplas utilizações, incluindo a inibição do GLP-1.
Neste sentido, o bloqueio dessa enzima aumenta a disponibilidade do GLP-1 após a alimentação e, com isso,
estimula a liberação de insulina. Destacam-se, nesta classe, a sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina
e vildagliptina, que inibem de diferentes formas a enzima DDP-4 por cerca de 12h, elevando consideravelmente a
disponibilidade do GLP-1. ​

Não estão associadas a esses fármacos as alterações do apetite e as motilidades gastrointestinal e de peso. São
fármacos facilmente absorvidos por via oral, sendo metabolizados pelo fígado, aumentando os riscos de interações
medicamentosas. São em geral fármacos bem tolerados, não associados a efeitos adversos. ​

INIBIDORES DA Α-GLICOSIDADE​
Constitui abordagem interessante na redução da glicemia a inibição da enzima intestinal α-glicosidase, envolvida
no processo de absorção de monossacarídeos. Representam essa classe os fármacos acarbose, miglitol e
voglibose, que impedem a absorção intestinal de glicose após a alimentação. Por esta razão, são utilizados no
tratamento do diabetes tipo II, sem alterar o processo de secreção da insulina. ​

Seus efeitos adversos mais expressivos são justamente ocasionados pela presença do açúcar no lúmen intestinal,
como flatulências, desconforto abdominal e diarreia. Alguns pacientes apresentam reações cutâneas de
hipersensibilidade, além de hipoglicemia, quando o uso está conjugado com outros fármacos, como a metformina
e alguns fármacos secretagogos da insulina. Vale mencionar que esses fármacos são contraindicados em
pacientes com insuficiência renal grave.

Sabemos que a hipoglicemia pode se dar tanto pelo tratamento do diabetes como pela presença de tumor
pancreático com hipersecreção de insulina. Em geral, os fármacos utilizados no controle da glicemia também
representam risco de hipoglicemia, o que seria o efeito exagerado deles. Quando relacionada ao tratamento, a
hipoglicemia é mais expressiva nas insulinoterapias. Dentre os principais sintomas, destacam-se sudorese, fome,
parestesias, palpitações, confusão mental, fraqueza, tontura, visão turva e perda da consciência, e, em casos mais
graves, óbito. ​

ESTUDO DE CASO​
Veja o estudo de caso envolvendo os fármacos abordados neste módulo.​

VERIFICANDO O APRENDIZADO
CONCLUSÃO

CONSIDERAÇÕES FINAIS​
Esperamos que, ao final destes módulos, você seja capaz de compreender como é importante intervir sobre os
distúrbios gastrointestinais, como a hipersecreção ácida estomacal, a diarreia, constipação, as náuseas e os
vômitos e as questões metabólicas que envolvem a secreção de insulina. Como vimos, os desarranjos desse
complexo sistema gastrointestinal podem reduzir significativamente a qualidade de vida dos pacientes que passam
por essas situações.​

O estudo da farmacologia desse sistema oferece aos profissionais de saúde alternativas farmacológicas eficientes
para manejar as complicações que possam surgir ao longo das terapêuticas. ​

Ouça o podcast e conheça algumas das inovações na área.​

 PODCAST

AVALIAÇÃO DO TEMA:

REFERÊNCIAS

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EXPLORE+

Pesquise os artigos do II Consenso brasileiro sobre Helicobacter pylori que aborda o tratamento da
infecção pela bactéria Helicobacter pylori .​

CONTEUDISTA
João Raphael Leite Castello Branco Maia

 CURRÍCULO LATTES