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PROPÓSITO
Compreender os processos farmacocinéticos para gerar decisões acertadas acerca da terapia
e dos esquemas terapêuticos, evidenciando como o organismo é capaz de reagir na presença
dos fármacos em relação à absorção, distribuição, eliminação e ao metabolismo.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
MÓDULO 2
MÓDULO 3
INTRODUÇÃO
Moléculas estranhas ao organismo precisam ultrapassar diferentes barreiras para que tenham
acesso à circulação e, posteriormente, aos tecidos. Dependendo do local de introdução, os
agentes externos (farmacológicos ou não) precisam ultrapassar membranas celulares e, na
maioria das vezes, alcançar tecidos via vasos sanguíneos e circulação linfática.
Poucas são as situações em que o fármaco poderá ser administrado no local previsto para sua
ação, a exemplo de um anti-inflamatório tópico na pele ou na mucosa inflamada. Com muito
mais frequência, um agente será administrado em um compartimento corporal (como o trato
gastrointestinal) e deverá se deslocar até o seu sítio de ação (por exemplo, o coração). Isso
exige a absorção do fármaco no trato gastrointestinal; depois, o sangue irá distribuí-lo para o
coração, passando pelo metabolismo hepático. Por fim, será eliminado a uma taxa que
possibilite uma concentração plasmática eficaz, sem o risco elevado de efeitos adversos ou
tóxicos.
O estudo da farmacocinética, portanto, é importante para a identificação das características
que favorecem a passagem dos fármacos pelos diferentes compartimentos e por suas
barreiras, como também para entendimento do quão afetado é o sistema fisiológico na
presença dos fármacos.
OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS
A farmacocinética é o estudo do percurso dos fármacos no organismo. Nesse ramo da
Farmacologia, os processos farmacocinéticos se preocupam em descrever as características
de cada processo e, dessa forma, definir os fatores capazes de alterá-los.
Como descrito na introdução, a passagem dos fármacos por diferentes barreiras celulares é um
processo importante para assegurar sua chegada ao tecido-alvo. Para tanto, algumas
características precisam ser consideradas: permeação e grau de ionização.
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PERMEAÇÃO
MECANISMOS ATIVOS
Fator limitante mais significativo na permeação dos fármacos, uma vez que são inúmeras
as barreiras lipídicas que separam os compartimentos corporais.
Nesse sentido, entende-se que, para cada fármaco, o coeficiente de partição lipídeo/água é
que definirá quão fácil será o deslocamento entre os ambientes aquosos e lipídicos.
Ainda de forma passiva, os fármacos podem utilizar componentes facilitadores, quando sua
estrutura química é grande demais para atravessar membranas, como as proteínas
transmembranares. Da mesma forma, o transporte ativo de fármacos é possível, mas é
realizado por transportadores que atuam contra o gradiente de concentração e despendem
energia para alimentar esse processo. A endocitose também é possível.
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Fármacos se movem através das barreiras das membranas e da célula por diferentes vias.
BRUNTON et al ., 2018.
Nesse contexto, pode-se dizer que alguns fatores definem a taxa e penetração dos fármacos
nos tecidos, sendo eles: o coeficiente de partição (lipossolubilidade x hidrossolubilidade);
tamanho da molécula e espessura (da área de contato). Esses fatores são utilizados para
previsão do fluxo passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concentração, a
conhecida Lei de difusão de Fick:
GRAU DE IONIZAÇÃO
Principalmente importante para ácidos e bases fracas, a carga eletrostática de uma molécula
definirá a atração por dipolos de água e, dessa forma, sua hidrossolubilidade. Como visto
anteriormente, a lipossolubilidade é uma característica que facilita a difusão dos fármacos
pelas membranas, sendo, portanto, a ionização do fármaco um fator que compromete essa
difusão. De maneira geral, o pH do meio onde os fármacos são disponibilizados definirá quão
ionizados eles estarão, favorecendo ou não sua difusão pelas membranas.
BASES FRACAS
Onde C1 é a concentração mais alta; C2, a concentração mais baixa; a área é a área na
qual está ocorrendo a difusão; o coeficiente de permeabilidade é a medida de mobilidade
das moléculas da droga; e espessura é a espessura da via de difusão.
ENDOCITOSE
Nesse caso, o fármaco é englobado por uma vesícula formada pela membrana
plasmática e, posteriormente, liberado no citosol da célula que o englobou.
Em pH ácido (pH<7): os fármacos ácidos ficam mais lipossolúveis, pois a maior parte de suas
moléculas estão na forma não ionizada.
Em pH básico (pH>7): os fármacos básicos ficam mais lipossolúveis, pois a maior parte suas
moléculas estão na forma não ionizada.
Em urina ácida, drogas de caráter básico são mais bem eliminadas, e o contrário também é
verdadeiro. Se a droga, ainda que filtrada pelo rim, estiver na sua forma não ionizada e,
portanto, lipossolúvel, ao alcançar o túbulo renal, poderá ser reabsorvida, e, assim, não será
eliminada.
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EXEMPLO
A utilidade desse conceito pode ser exemplificada no processo de eliminação renal dos
fármacos. A eliminação de uma droga é um processo que, por vezes, deve ser favorecido na
clínica, em quadros de intoxicação.
Retenção de uma base fraca na urina quando a urina é mais ácida do que o sangue.
concentração total da droga na urina é sete vezes maior que no sangue. (KATZUNG, 2010).
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Etapa biofarmacêutica necessária para disponibilizar o fármaco administrado na forma
sólida ao TGI, para que haja o processo de absorção.
A formulação é um dos fatores que afetam a absorção, como mencionado acima. Fármacos
sólidos precisam passar por uma etapa chamada de biofarmacêutica, onde se tem a
desintegração, desagregação e dissolução do fármaco antes que ele esteja disponível para
absorver. Tal etapa já não é necessária para formulações líquidas, conforme esquema ao lado.
BIODISPONIBILIDADE
Para fármacos administrados pela via oral, tendo dessa forma o trato gastrointestinal
como local de administração, muitos fatores podem interferir na absorção, afetando,
assim, a biodisponibilidade.
Dessa forma, parte do que é administrado pode não estar disponível para absorção e ser
eliminado nas fezes. Além disso, as propriedades físico-químicas do fármaco (já discutidas
acima), o metabolismo de ataque no próprio intestino e a passagem pelo fígado podem reduzir
significativamente a porção do fármaco que alcançará a circulação sistêmica.
O que é retirado do lúmen do TGI é inicialmente levado para a circulação porta. Chegando ao
fígado, onde o metabolismo e a excreção biliar ocorrem, parte dos fármacos já pode ser
eliminada.
Portanto, se a capacidade metabólica e excretória do fígado e do intestino para o fármaco
forem altas, a biodisponibilidade é reduzida substancialmente, é o que chamamos de efeito de
primeira passagem. Para tanto, a biodisponibilidade pode ser calculada na forma de um fator
(F), como a seguir:
É importante ressaltar que a via intravenosa, diferente da via oral, não submete o fármaco a
todas essas interferências citadas, sendo, portanto, uma via cujo fator de biodisponibilidade é =
1. Para as outras vias de administração, mesmo parenterais, o fator de biodisponibilidade pode
se aproximar de 1, ou ficar bem abaixo disso. É preciso considerar as características de cada
via.
Valiosa para
A absorção é Aumenta o risco de
Intravenosa uso em
evitada. efeitos adversos.
emergências.
Variável.
Conveniente e Depende da adesão do
Ingestão oral Depende de
econômica. paciente.
muitos fatores.
Atenção! Para visualização
completa da tabela utilize a rolagem horizontal
VIA
Intravenosa
VIA
Subcutânea
VIA
Intramuscular
VIA
Ingestão oral
PADRÃO DE ABSORÇÃO
A absorção é evitada. Os efeitos podem ser imediatos. Adequada para grandes volumes
e substâncias irritantes, ou misturas complexas, desde que diluídas.
PADRÃO DE ABSORÇÃO
Imediata, no caso de soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso das preparações de
depósito.
PADRÃO DE ABSORÇÃO
Imediata, no caso das soluções aquosas. Lenta e prolongada, no caso das preparações
de depósito.
PADRÃO DE ABSORÇÃO
UTILIDADE ESPECIAL
UTILIDADE ESPECIAL
UTILIDADE ESPECIAL
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
BIOEQUIVALÊNCIA
Dois medicamentos são considerados equivalentes farmacêuticos se eles tiverem os mesmos
ingredientes ativos, na mesma concentração ou dose e via de administração. Serão
considerados bioequivalentes quando tiverem a mesma biodisponibilidade, alcançando a
mesma concentração plasmática máxima no mesmo tempo.
Intercambiável define que algumas fórmulas podem substituir outras, é a relação dos
medicamentos genéricos com os medicamentos de referência.
O fármaco deve passar pelo estômago e/ou intestino, ser libertado da sua forma de dosagem
(formulação), dissolver-se totalmente ou parcialmente e ser absorvido. As amostras de sangue
revelam concentrações aumentadas de fármaco até atingirem um pico máximo de
concentração (Cmáx), declinando após alcançar o pico, e, se não administradas novas doses,
esse declínio chega a zero.
PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA
O fármaco manifesta sua concentração plasmática máxima pouco tempo depois de sua
administração, e, a partir daí, as amostras que se seguem revelam concentrações cada vez
menores com o tempo.
No gráfico da concentração de fármaco versus tempo, a area under the curve ((AUC – área
sob a curva) ) (AUC) representa a quantidade total de fármaco absorvido na circulação
sistêmica, e, portanto, o fator de biodisponibilidade (F) pode ser calculado pela razão entre a
AUC da formulação com o fármaco na qual se pretende identificar a biodisponibilidade e a AUC
para a forma intravenosa desse mesmo fármaco (que por definição é de 100%; F=1).
A absorção no TGI é ainda direcionada pelos seguintes fatores: área de superfície de contato,
fluxo sanguíneo no sítio de absorção e concentração do fármaco nesses sítios. A maior parte
da absorção é por difusão passiva, que é favorecida quando o fármaco é lipossolúvel e está em
maior parte na forma não ionizada. Apesar de entendermos que fármacos ácidos fracos
estarão menos ionizados no estômago, pelo fato de o intestino ser um compartimento com
extensa área de superfície de contato (~200m2_ por conta das microvilosidades), a absorção
de fármacos será maior no intestino, mesmo que o fármaco esteja predominantemente
ionizado nessa região. Dessa forma, quanto mais rápido o fármaco chegar ao i
ntestino, melhor
será a absorção, ou seja, quanto maior for o esvaziamento gástrico, mais rápido o fármaco
será absorvido (com raras exceções). Por vezes, quando um fármaco gera irritação gástrica ou
é extensamente degradado nesse compartimento, estratégias como formas farmacêuticas com
revestimento entérico são preconizadas.
VIA PULMONAR
Algumas drogas podem ser inaladas e absorvidas através do epitélio pulmonar. O acesso à
circulação é rápido e, dessa forma, a chegada ao sítio de ação também, com a vantagem de
evitar o metabolismo de primeira passagem. Por essa via, pode-se administrar fármacos com
intenção de ação sistêmica e local. Quando se deseja uma ação no próprio compartimento
pulmonar, é preciso pensar em retê-lo nesse compartimento; isso, em geral, é ajustado pela
preparação que se utiliza ou por fármacos da classe com menor lipossolubilidade, que tendem
a permanecer no pulmão, em vez de ir para a circulação sistêmica.
VIA TRANSDÉRMICA
A pele representa um órgão protetor bastante eficiente. Quando há a pretensão de absorção
pela via transdérmica, deve-se considerar fármacos com lipossolubilidade capazes de
atravessar as diferentes camadas celulares que formam os tecidos. A absorção pode ser
aumentada quando o fármaco é colocado em suspensão em veículos oleosos e sob fricção.
Patches tópicos são muito interessantes nessa via, a exemplo dos adesivos de nicotina, para
tratar abstinência de tabaco, e estrogênio, para terapia de reposição.
C) A endocitose de fármacos é possível, entretanto exigirá energia para que seja realizada.
D) Quanto mais lipossolúvel, mais o fármaco se utilizará dos poros aquosos presentes nas
membranas e na parede vascular para se movimentar de um ambiente biológico para outro.
A) A via oral possuiu adversidades que comprometem a absorção dos fármacos, como a
interação com alimentos, reduzindo, dessa forma, a biodisponibilidade.
C) A via transdérmica não gera absorção dos fármacos; sendo assim, eles não serão
biodisponíveis por essa via.
D) Pela via pulmonar, espera-se que fármacos mais lipossolúveis permaneçam no pulmão e
fármacos mais hidrossolúveis atinjam a circulação sistêmica com mais facilidade.
GABARITO
PROCESSO FARMACOCINÉTICO DE
DISTRIBUIÇÃO
Após a absorção ou a inserção do fármaco diretamente na circulação sistêmica, é necessário
que ele seja entregue ao tecido-alvo para que exerça sua ação. O processo de saída do
fármaco da circulação sistêmica para os diferentes tecidos é denominado de distribuição.
Fonte:Shutterstock
Além do fluxo sanguíneo e da permeabilidade dos capilares que irrigam os tecidos, outros
eventos devem ser considerados no processo de distribuição dos fármacos. Clique nos eventos
que listamos a seguir.
FLUXO SANGUÍNEO
Tecidos bem perfundidos de sangue recebem mais fármaco do que tecidos menos
perfundidos. Dessa forma, espera-se que fígado, rim e cérebro recebam mais fármaco,
pois o fluxo sanguíneo para esses compartimentos é bastante pronunciado. Da mesma
forma, é esperado que a pele, o músculo e o tecido adiposo recebam menos fármaco,
afinal o fluxo sanguíneo é menos pronunciado.
Entende-se, portanto, que as frações livres e ligadas se mantêm constantes em função desse
equilíbrio dinâmico que é formado. A alta ligação às proteínas circulantes infere em maior risco
de efeitos adversos e tóxicos.
Além disso, é preciso considerar que muitos fatores podem alterar a ligação do fármaco a
essas proteínas: hipoalbuminemia; condições que resultem em respostas de fase
aguda (Câncer e infarto são exemplos dessa fase.) ; alterações nos níveis hormonais (Muitos
hormônios são carreados pelas proteínas circulantes.) . Qualquer fator que gere competição
pela mesma proteína na qual está ligado o fármaco pode, de forma repentina, aumentar sua
porção livre (Farmacologicamente ativa.) e, dessa forma, gerar um aumento de efeito.
Observe abaixo.
LIGAÇÃO A TECIDOS
Alguns fármacos tendem a acumular-se em tecidos, adquirindo concentrações até maiores do
que as que atingem no sangue e no espaço extracelular. A ligação nos tecidos normalmente
ocorre por afinidade a constituintes celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo
reversível.
Quando grande parte do fármaco se encontra ligado ao tecido, o mesmo serve de reservatório,
o que prolonga a ação do fármaco no organismo. Além disso, o acúmulo no tecido pode gerar
toxicidade local (a exemplo da ototoxicidade produzida pelos aminoglicosídeos). Muitos
fármacos lipossolúveis se acumulam no tecido adiposo. O percentual desse tecido em alguns
indivíduos, como em pessoas obesas, pode contribuir para acúmulo de fármacos, aumentando
o risco de gerar reservatório.
Ainda nesse contexto, é importante ressaltar que alguns fármacos se ligam a tecidos em um
evento chamado de redistribuição. Muitas vezes, a redução da concentração plasmática do
fármaco é observada, mas não necessariamente sua eliminação. Após o efeito primário, no
tecido-alvo, alguns fármacos podem se redistribuir para outros tecidos, o que, muitas vezes,
contribui para encerrar rapidamente seu efeito, a exemplo do tiopental.
Um exemplo claro desse evento é a heparina que fica contida ao espaço intravascular por
conta de seu alto peso molecular.
No caso específico da heparina, que é um anticoagulante, isso não gera prejuízos em sua
ação, todavia, para os fármacos cujo receptor se encontra nos diferentes tecidos é a presença
do fármaco no espaço intersticial, que garante o efeito farmacológico.
Observa-se que:
Fármacos polares, que conseguem sair do espaço intravascular, mas tendem a ficar no espaço
extracelular, possuem um Vd mediano (Vd=0,2L/Kg);
Fármacos mais lipossolúveis, que conseguem se difundir pelas membranas celulares, possuem
Vd mais alto (morfina Vd=2L/Kg).
METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE
FÁRMACOS
O metabolismo dos fármacos é outro processo farmacocinético que contribui para a retirada do
fármaco da circulação sistêmica. Entretanto, ele faz isso auxiliando na eliminação desses
fármacos.
Muitos agentes lipofílicos não passam rapidamente para o ambiente aquoso da urina,
diminuindo a gerência do rim sob sua eliminação. O metabolismo dos fármacos contribui nesse
sentido, pois os produtos formados (metabólitos) são mais hidrossolúveis e, portanto, mais
bem eliminados pela via renal. Há casos ainda que tais metabólitos formados são inativos, o
que pode contribuir para o término da ação farmacológica. Em outros casos, o metabólito
gerado, apesar de mais polar e hidrossolúvel, possuiu atividade biológica e até atividade tóxica.
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Ciclo da reação catalisada pela enzima da família CYP 450, onde DH é o fármaco, e DOH,
o produto (metabólito) oxidado. Fonte: Adaptado de Rang et al ., 2003.
ESQUEMA 1
As enzimas de fase 1 levam à introdução de grupos funcionais como –OH, –COOH, –SH,
–O– e NH2, o que aumenta a solubilidade em água e altera a atividade biológica do
fármaco, inclusive gerando inativação.
ESQUEMA 2
Fonte:Shutterstock
Uma vez que algumas reações de fase 1 são realizadas por meio de enzimas, alguns fatores
podem interferir na capacidade delas. Em seres humanos, já são descritas variações
interindividuais nas enzimas P450. O polimorfismo genético de algumas enzimas gera em
determinados indivíduos aumento ou redução da capacidade catalítica dessas enzimas,
predispondo esses indivíduos a um risco maior de efeitos adversos ou tóxicos. Uma variante do
gene CYP2D6, por exemplo, resulta em hidroxilação deficiente ou extensa da debrisoquina.
Síndrome semelhante ao
N- Acetilação Hidralazina (anti-hipertensiva)
lúpus eritematoso
Toxicidade por
Oxidação Mefenitoína (antiepilético)
superdosagem
INDUTORES
FÁRMACOS INIBIDORES
Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso competindo pelo sítio
ativo da enzima, apesar de não serem substratos (quinidina é um potente inibidor competitivo
da CYP2D6).
Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a forma Fe
3+ do ferro hêmico da CYP3A4).
FÁRMACOS INDUTORES
No grupo dos indutores, temos as substâncias rifampicina, etanol e carbamazepina, que
aumentam a atividade das enzimas CYP450 e da conjugação, quando administradas
cronicamente. A indução enzimática pode aumentar ou diminuir a toxicidade de substâncias.
B) Alguns tecidos sofrem acúmulo dos fármacos, a exemplo do tecido adiposo com fármacos
hidrossolúveis.
C) A permeabilidade do capilar que irriga o tecido também define quanto do fármaco será
distribuído para ele, uma vez que, no caso da barreira hematoencefálica, por exemplo, a
oclusão promovida impede a entrega de alguns fármacos para o SNC.
D) O fígado quase não recebe fármacos da circulação sistêmica, pois, além de ter baixo fluxo
sanguíneo, os vasos são pouco permeáveis.
B) As reações de fase 2 são as de oxidação, exigem a ação das enzimas da citocromo P450 e
são saturáveis.
D) As reações de fase 2 não são saturáveis, pois os substratos necessários são sempre
produzidos pela célula hepática em grandes quantidades.
GABARITO
Alguns tecidos são irrigados por vasos que permitem maior permeabilidade do conteúdo
intravascular; outros, como no caso da barreira hematoencefálica, são oclusivos, tornando
difícil a passagem dos fármacos e, portanto, sua chegada ao tecido. A ligação a proteínas
plasmáticas aprisiona o fármaco no vaso, diminuindo sua passagem para o tecido. O tecido
adiposo funciona como tecido de depósito para fármacos lipossolúveis, em razão da afinidade
deles por esse ambiente. Ao contrário do que é descrito na alternativa D, o fígado é bem
perfundido de sangue e possui capilares bastante permeáveis.
SUOR
LÁGRIMAS
LEITE MATERNO
VIA PULMONAR
VIA PULMONAR
É a principal para via de eliminação dos fármacos administrados também por essa via.
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES
O fármaco pode ser eliminado na sua forma não alterada ou na forma de metabólito.
Para que a eliminação seja eficiente, os que são lipossolúveis, em geral, dependem de
conversão a seus metabólitos mais hidrossolúveis.
A eliminação de fármacos no leite materno deve ser identificada, pois isso é possível para
alguns fármacos; dessa forma, o recém-nascido, ao ser amamentado, fica vulnerável aos
efeitos do fármaco. É importante ressaltar que O pH do leite é mais ácido do que o pH do
plasma; assim, compostos básicos poderão concentrar-se nesse fluido
Em algumas situações, quando administrado pela via oral, boa parte do fármaco sequer
alcança a circulação, pois é eliminada nas fezes antes de ser absorvida.
O rim é o órgão mais comprometido com a eliminação dos fármacos, porém apenas 30%
deles são eliminados na sua forma não modificada. O que quer dizer que o fígado precisa
auxiliar o rim metabolizando os fármacos, para que consigam ser eliminados. Além disso,
alguns alcançam o sistema porta e o fígado, que retorna o fármaco para o TGI lançando-
o diretamente no intestino ou pela bile, eliminando-o.
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Ainda que não tenha sido filtrado, é possível que o fármaco seja secretado ativamente no
túbulo renal por carreadores de ácidos ou de bases existentes nessa região.
NO TÚBULO RENAL
PH
Quando o pH da urina está mais alcalino, ácidos fracos são ionizados e excretados mais
facilmente; em urina mais ácida, bases fracas serão mais bem eliminadas. Isso ocorre
porque formas ionizadas não são reabsorvidas e permanecem no túbulo, sendo, por fim,
eliminadas. Da mesma forma, sendo lipossolúvel, o fármaco, ou o metabólito, consegue
sofrer reabsorção, retornando à circulação sistêmica e sendo menos eliminado
Alguns outros fatores devem ser considerados como interferentes na eliminação de fármacos:
FATOR 1
FATOR 2
FATOR 3
Idade (neonatos e idosos possuem menor taxa de filtração glomerular).
Quadros patológicos (insuficiência renal e hepática – este segundo pelo fato de reduzir a
capacidade do fígado de gerar os metabólitos hidrossolúveis, que são mais bem eliminados).
Ligação a proteínas plasmáticas (quanto maior a ligação, menor será a filtração no glomérulo).
No nível mais simples, a depuração de um fármaco é um evento que prevê sua taxa de
eliminação em relação à sua concentração (C). Por sua vez, um fármaco se retira do espaço
intravascular, seja por distribui-se ao tecido, seja por eliminação, a concentração plasmática
decresce. Observe atentamente as etapas nas imagens a seguir, que ilustram modelos de
distribuição e eliminação dos fármacos.
Podemos comparar a injeção intravenosa de um fármaco com a adição dele dentro de uma
proveta. Quando não movimento de fármaco para fora da proveta, o gráfico mostra apenas
aumento na concentração até um máximo e depois um platô.
FIGURA B
Neste caso, existe uma via de eliminação (representada pela torneira) e por isso o gráfico
apresenta um declínio após atingir a concentração máxima. A inclinação da curva diminui
porque a redução do material na proveta faz com que a eliminação também diminua,
exponencialmente.
FIGURA C
FIGURA D
Esta figura ilustra a representação mais condizente com o mecanismo de eliminação e
equilíbrio extravascular. No gráfico, perceba que há uma fase precoce de distribuição e
posteriormente uma fase de eliminação mais lenta.
A depuração é um evento que soma a eliminação do fármaco por todas as vias. A eliminação
do fármaco, como assinalado anteriormente, envolve processos realizados no rim, no fígado,
nos pulmões, no suor, no leite materno, entre outros.
É expressa em volume por tempo sobre por peso (ex: mL/min por Kg), onde CL é depuração
ou taxa de eliminação.
Para a maioria dos fármacos, a depuração é constante na faixa de concentração plasmática
aferida em situações clínicas. Assim, a velocidade de eliminação é proporcional à
concentração, logo: Taxa de eliminação = CL X C
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES
Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira ordem e pode ser
calculada pela razão entre a dose e a ASC (CL=DOSE/ASC). Para poucos fármacos, ou
quando a dose é excessiva para os que realizam a eliminação de primeira ordem, a
eliminação é ou torna-se saturada, denominando-se eliminação passível de saturação.
Caso o fluxo sanguíneo não limite a eliminação, a relação entre a velocidade de
eliminação e a concentração será:
Sendo assim, a verdadeira meia-vida terminal será maior do que a calculada pela equação, ou
outros parâmetros podem se mostrar diferentes. Um exemplo de como considerar o modelo
certo faz diferença, como mostramos a seguir.
COMPARTIMENTO CENTRAL
Neste painel a concentração foi medida após e em intervalos de 2 horas após a administração.
Ao extrapolar a curva para concentração plasmática no tempo zero (Cp0), o gráfico sugere que
o fármaco é eliminado a partir de um compartimento com um t1/2 de 4 horas. O volume de
distribuição (V), calculado a partir da Cp0 medida, foi de 31,3 L, e o clearance , de 90 mL/min.
Neste painel a amostragem antes de 2 horas indicou uma cinética multiexponencial. O t1/2 não
modificou (4 h), entretanto o clearance foi de 84 mL/min, e Vd, de 26,8 L. Houve um erro de
10% na estimativa do clearance quando as duas horas iniciais foram ignoradas.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Entende-se que a concentração plasmática aumenta até atingir uma concentração em estado
de equilíbrio dinâmico, onde a velocidade de administração torna-se igual à velocidade de
eliminação.
Fonte:Shutterstock
Fonte:Shutterstock
Perfil de variação da concentração plasmática esperada para um esquema de infusão
contínua (A), injeções repetidas mais frequentes (B), injeções repetidas menos frequentes (C).
Fonte: Adaptado de RANG et al ., 2003
A velocidade de eliminação, como já descrito acima, é igual ao CL (clearance ) x C
(concentração – nesse caso, a concentração no estado de equilíbrio dinâmico), logo:
SAIBA MAIS
Para fármacos com cinética de eliminação de ordem zero ou cinética de saturação, quando a
taxa de eliminação não é proporcional ao aumento da concentração plasmática, o perfil de
curva observado é diferente.
Para vias de administração, onde a biodisponibilidade não é 100%, ou seja, F<1, como no caso
da via oral, a taxa de administração deve ser ajustada pelo fator de biodisponibilidade. Logo,
usaremos Taxa de administração x F na equação.
A taxa de administração para doses repetidas representa a dose de manutenção a ser
administrada em relação ao intervalo entre essas doses:
A) A filtração glomerular é possível para fármacos de grande tamanho que não conseguem ser
secretados pelos carreadores tubulares.
C) Sendo lipossolúvel, é garantida a eliminação do fármaco pela via renal, pois a probabilidade
de reabsorção tubular é quase nula.
D) A filtração glomerular e a secreção tubular garantem a inserção do fármaco no túbulo renal,
mas é possível que ele não seja eliminado caso ocorra a reabsorção.
A) 50mg/h/70Kg.
B) 28mg/h/70Kg.
C) 15mg/h/70Kg.
D) 10mg/h/70Kg.
GABARITO
1. A eliminação de fármacos pode ser realizada por vias principais (rim, fígado, pulmão –
para fármacos administrados por essa via) ou por vias secundárias (leite materno, suor,
lágrimas). Na depuração renal, três processos estão envolvidos. A respeito destes,
pode-se dizer que:
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Como observado ao longo de todo o conteúdo abordado, a farmacocinética engloba um
conjunto de processos e parâmetros importantes a serem considerados no processo de
administração de medicamentos.
A forma como o organismo reage à presença do fármaco define a maneira como vamos
manuseá-lo e trabalhar seu uso nos diferentes indivíduos. É importante observar que, apesar
de muitos parâmetros farmacocinéticos serem estimados a partir de medidas observadas na
maioria dos indivíduos testados, as características particulares, como presença de quadros
patológicos ou polimorfismo genético, podem distanciar o comportamento do paciente do
comportamento observado na maioria. Isso requer grande atenção no momento da escolha e
administração de fármacos pelos profissionais da saúde.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
HOLFORD, N.; BLACK, P.; COUCH, R.; KENNEDY, J.; BRIANT, R. Theophylline Target
Concentration in Severe Airways Obstruction – 10 or 20 mg/L? A Randomised
Concentration-Controlled Trial . Clin Pharmacokinet. 1993, 6, 495-505.
KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed,
2010.
SMITH, D. A.; DI, L.; KERNS, E. H. The effect of plasma protein binding on in vivo efficacy:
misconceptions in drug discovery. In : Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 929–939.
EXPLORE+
CONTEUDISTA
Luiza Villarinho Pereira Mendes
CURRÍCULO LATTES