FARMACOLOGIA – CICLO II

Antieméticos
FÁRMACOS USADOS PARA CONTROLAR NÁUSEA
E ÊMESE CAUSADAS POR QUIMIOTERAPIA
→ Embora náuseas e êmese ocorram em uma variedade de
condições (p. ex., doença do movimento, gravidez e
hepatite) e sejam sempre desagradáveis para o paciente,
são a náusea e a êmese produzidas por vários
quimioterápicos que exigem manejo eficaz.
→ Além disso, a êmese descontrolada pode produzir
desidratação, profundo desequilíbrio metabólico e
depleção de nutrientes
Tônus antiemético central
Regulação da função gastrointestinal
→ Com frequência, a cor ou o odor dos quimioterápicos
podem ativar os centros cerebrais superiores e iniciar a
êmese.
→ Os quimioterápicos também podem atuar perifericamente
causando lesões celulares no TGI e liberando serotonina das
células enterocromafins da mucosa do intestino delgado.
→ A serotonina ativa os receptores 5-HT3 nas fibras aferentes
esplâncnicas e vagais, que, então, levam sinais sensoriais ao
bulbo, causando a resposta emética.
QUIMIORRECEPTORES:
→ Substâncias químicas estimulam os quimiorreceptores ->
atividade maior dos neurotransmissores para estimular o
sistema do vômito
 NK1 (NEUROCININA)
 SUBSTÂNCIA P (NK1)
 ADRENALINA
o Vômito em momentos de estresse: istema
adrenérgico em alta estimula o centro do vômito
 SEROTONINA (5HT3),
 DOPAMINA (D2),
SISTEMA VESTIBULAR:
→ Sistema vestibular -> (labirintite) processo inflamatório
estimula receptores H1 (histamina) e M 1 (acetilcolina) ->
gera reflexo na zona quimiorreceptora e centro do vômito
 HISTAMINA (H1),
 ACETILCOLINA (M1).
MECANORRECEPTORES:
→ Receptores mecânicos que fazem trânsito no organismos -
> estimulados pela serotonina
 SEROTONINA (5HT3)

→ Processo do vômito é um sintomas por causa do processo

irritativo do TGI (intoxicação alimentar, cinetose -
movimento, viagens, quimioterápicos e medicamentos)
 Tramal - opióide usado para dor pós cirúrgica e é
estimulante do vômito
O mecanismo que inicia a êmese
→ Dois locais no tronco cerebral têm papéis-chave na via da
êmese reflexa.
 A zona disparadora quimiorreceptora (CTZ)
o Pode responder diretamente a estímulos químicos
presentes no sangue ou no líquido cerebrospinal.
 O centro da êmese
o Está localizado na formação reticular lateral do
bulbo
o Coordena os mecanismos motores da êmese. Antagonistas dopaminérgicas
o Responde a impulsos aferentes do sistema
vestibular, da periferia (laringe e TGI) e das
estruturas superiores corticais e do tronco
cerebral.
Ações eméticas dos quimioterápicos
→ Os fármacos quimioterápicos podem ativar diretamente a
CTZ ou o centro da êmese bulbar.
→ Vários neuroreceptores, incluindo o receptor da dopamina
tipo 2 e da serotonina tipo 3 (5-HT3), têm papéis críticos.

→ Antagonistas dopaminérgicos do tipo Antagonista D2

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 Receptores dopaminérgicos quando estimulados ->
geram feedback negativo que inibe a acetilcolina ->
inibe o peristaltismo
 Inibição dopaminérgica -> gera ativação da acetilcolina
-> estimula o peristaltismo
→ Pró Cinéticos = aumentam o movimento peristáltico ->
acelera o esvaziamento gástrico
 Domperidona, Bromoprida, Metoclopramida (Plasil)
 Acelera o esvaziamento gástrico e retira o irritante pela
evacuação
 Tratamento DRGE - evita retorno de conteúdo
 Inibe receptores D2
o Aumenta a atividade da ACH -> estimula a
peristalse e o esvaziamento gástrico
o No SNC, na zona quimiorreceptora: inibe o
estímulo dopaminérgico -> dopamina inibida na
zona de gatilho quimiorreceptora -> inibe o
estímulo do vômito
→ Estímulo de receptor D2 = ativação do estímulo de
acetilcolina mm.liso
→ Aumento da amplitude peristáltica do esofágico
→ Aumento pressão esfíncter esofágico inferior
→ Aceleram o esvaziamento gástrico
Fenotiazinas
→ Proclorperazina
→ Efeito central pois é um antipsicótico sedativo
Droperidol e Haloperidol
→ Atuam bloqueando os receptores de dopamina.
→ As butirofenonas são antieméticos moderadamente
eficazes.
→ O droperidol é usado com mais frequência para sedação em
endoscopia e cirurgia, em geral associada a opioides ou
benzodiazepínicos.
→ Contudo, ele pode prolongar o intervalo QT e deve ser
reservado para pacientes com resposta inadequada a
outros fármacos.
→ Doses altas de haloperidol são quase tão eficazes quanto às
doses altas de metoclopramida na prevenção da êmese
induzida por cisplatina.
→ Droperidol é um antipsicótico (sedativo) para evitar
estímulo de vômito
 Ação: inibem D2 (dopamina) -> para evitar o vômito
 Utilizados em cirurgias, trata sintomas pós anestésicos
(pós operatório)
Metoclopramida
→ Uma das várias benzamidas substituídas com atividade
antiemética, a metoclopramida é eficaz em doses altas
contra a emetogênica cisplatina, prevenindo a êmese de 30
a 40% dos pacientes e reduzindo a êmese na maioria.
→ A metoclopramida consegue isso com a inibição da
dopamina no CTZ.
→ Os efeitos adversos antidopaminérgicos, incluindo
sintomas extrapiramidais, limitam o uso prolongado de
doses elevadas.
→ A metoclopramida era usada previamente como fármaco
pró-cinético no tratamento da DRGE. Contudo, devido ao
perfil de efeitos adversos e à disponibilidade de fármacos
mais eficazes, como os IBPs, ela é reservada para pacientes
com gastroparesia comprovada.
→ ANTAGONISTA DOPAMINÉRGICO + AGONISTA
COLINÉRGICO
 Usada como pró cinético e como estimulante do
vômito
o Pró cinético
 Ação periférica = bloqueia receptores
dopaminérgico (inibe dopamina) -> estimula
ACh -> acelera trânsito intestinal
 Estimula receptores 5HT4 (serotomimético) ->
estimula a serotonina a estimular a
acetilcolina = aumenta trânsito intestinal
o Estimula vômito
 Sistema nervoso central -> dopamina estimula
D2 na zona receptora - inibe vômito
→ AUMENTO DO PERISTALTISMO
→ TÔNUS ESFÍNCTER CÁRDICO
 Usa-se após o parto mesmo sem casos de vômitos
 Estimula secreção do leite materno
o Efeitos colaterais dos antieméticos = estímulo da
prolactina
o Opta por Metoclopramida pois tem administração
endovenosa (ambiente hospitalar)
o Utiliza-se em casos de dificuldade para descida do
leite após o parto
o Administra por no máximos 2 dias
Efeitos adversos
→ Estimula a secreção de prolactina -> galactorreia,
ginecomastia
→ Cuidado na administração com idosos por causa dos efeitos
extrapiramidais
→ Ativação de 5HT (serotonina - efeito extrapiramidal) ->
ansiedade, agitação, inquietude
→ Risco C para gestante
 Não é teratogênico mas deve-se analisar risco benefício
→ Risco B -> não amamentar
 Fármaco passa pelo leite e pode gerar estímulo de mais
agitação na criança com o uso crônico e prolongado
→ Metoclopramida e Bromoprida
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 Inibição não seletiva de D2 = fármacos com maior
efeitos colaterais e extrapiramidal devido a
atravessarem a barreira hematoencefálica = ação
central -> efeitos extrapiramidais
 Efeitos extrapiramidais (distonia, acatisia,
manifestações parkinsonianas)
o Doses altas e uso contínuo
→ Domperidona -> menos efeitos colaterais, pois não
atravessa a barreira hematoencefálica
 Mais segura -> não tem efeitos extrapiramidais
Uso terapêutico
→ DRGE, Comprometimento do esvaziamento gástrico,
Dispepsia não ulcerosa, Prevenção de Vômitos (D2 área
postrema bulbo - ZGQR), Estimulação da lactação pós parto.
ANTAGONISTAS DE 5HT3
→ Os antagonistas dos receptores 5-HT3 incluem
Ondansetrona, Granisetrona, Palonosetrona e
Dolasetrona.
→ Esses fármacos bloqueiam seletivamente os receptores 5-
HT3 na periferia (fibras aferentes vagais viscerais) e no
cérebro (CTZ).
→ Essa classe é importante no tratamento da êmese
relacionada com a quimioterapia, principalmente graças à
sua longa duração de ação e eficácia superior.
→ Eles podem ser administrados como dose simples antes da
quimioterapia (por via IV ou oral) e são eficazes contra
todos os graus de tratamentos emetogênicos.
→ Ondansetrona e Granisetrona são úteis no tratamento de
náuseas e êmeses pós-operatórias.
→ Os antagonistas 5-HT3 são extensamente biotransformados
pelo fígado, mas somente a Ondansetrona exige ajuste de
dosagem na insuficiência hepática.
→ A eliminação se dá pela urina.
→ Alterações eletrocardiográficas, como o prolongamento do
intervalo QT, podem ocorrer com Dolasetrona e dosagens
elevadas de Ondansetrona.
Cisaprida
→ É um antipsicótico, não é um antiemético
→ Inibe 5HT1 (serotoninérgico) + atua na via do estímulo do
interneurônio
→ Inibe estímulo do peristaltismo
Ondansetrona = Vonau
→ Mais utilizado
→ Inibidor de receptor 5HT3 -> receptor de serotonina que
atua no centro do vômito
 Inibe receptor -> inibe centro do vômito
→ Uso desenfreado atualmente (sublingual, não tem gosto
ruim) = uso irracional
→ Tem EV (quimioterapia), oral
→ Usado para Pré QT, pós QT e depois continua com uso oral
AÇÃO DO MEDICAMENTO
→ Utilizada para vômitos de estimulação vagal (Ex: pós
operatório) e associados a quimioterapia, pouco controla
vômito por cinetose.
 Não previne vômitos por cinetose
o Cinetose = vômito do movimento -> preferível o
Dramin
→ Rápida absorção pelo trato gastrointestinal
→ T1/2 4 a 9 horas
→ Biodisponibilidade EV ou oral (de 50 a 60%)
→ Metabolismo hepático e excreção renal
→ Insuficiência hepática – ajuste de dose ondas entrona
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
→ Interação medicamentosa por causa do metabolismo
hepático P450 (pouca interferência em outros fármacos).
EFEITOS ADVERSOS
→ Prolongamento intervalo QT (pouco), cefaleia, constipação
intestinal (falta do estímulo serotoninérgico)
→ Alosetrona – dissociação lenta do receptor e ação longa
USO TERAPÊUTICO
→ Náuseas, vômitos por quimioterapia (pouca eficácia com
administração tardia > 24 horas);
→ Náuseas e vômitos pós operatório e pós radioterapia;
→ Alosetrona (mulheres com Síndrome do Intestino Irritado –
1mg de 1 a 2x dia- redução das cólicas, urgências e diarreia).
Corticosteróides
→ Dexametasona e a Metilprednisolona, usadas sozinhas, são
eficazes contra quimioterapia leve ou moderadamente
emetogênica.
FARMACOLOGIA – CICLO II
→ Com mais frequência, contudo, elas são associadas a outros
fármacos.
→ Seu mecanismo antiemético não é conhecido, mas pode
envolver bloqueio de prostaglandinas
→ Na quimioterapia -> associação com DEXAMETASONA E
METILPREDNISOLONA
 Utilizados como citoprotetor; ação de antioxidante,
controla a quantidade de substâncias tóxicas
proveniente da quimioterapia
 Menor quantidade de substâncias tóxicas-> menor
estímulo ao vômito
 Não tem ação como antiemético (não inibe centro do
vômito diretamente)
 Aumento da eficácia dos antagonistas de 5HT3
 Dexametasona: 8 a 20mg IV pré QT
 8mg VO de 2 a 4 dias pós QT
ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE NEUROCININA –
NK1
ALPREPITANO E FOSAPREPITANO
→ Alprepitano: IV e pró fármaco
 Associação na quimioterapia, porém caro -> controle
do vômito tardio
 Até 24h de quimioterapia -> Altrasetona
 Após 24 horas de quimioterapia - Altrasetona não
consegue controlar vômito tardio = associa o
Alprepitano (inibidor de neurocinina-NK1)
→ BLOQUEIO DA ÁREA POSTREMA = Bloqueador do receptor
da substância P/neurocinina-1:
 O Aprepitanto atua no receptor de neurocinina no
cérebro e bloqueia as ações da substância natural.
 Ele é indicado apenas para regimes quimioterápicos
moderada ou altamente emetogênicos.
 Geralmente é administrado por via oral com
Dexametasona e um antagonista da 5-HT3.
 Ele sofre extensa biotransformação, primariamente
pela CYP3A4, e pode afetar a biotransformação de
outros fármacos por essa enzima, como Varfarina e
anticoncepcionais orais.
Atravessam barreira hematoencefálica
→ Conseguem controlar o vômito ao atravessar a barreira
hematencefálica
Interação medicamentosa
→ Inibidores de CYP3A4 – Cetoconazol, Ciprofloxacino,
Ritonavir, Verapamil, Vimblastina, Vincristina, Imatinibe
tem metabolismo reduzido.
 Quimioterápicos são tóxicos
 Inibição do metabolismo dos quimioterápicos ->
aumento de seus níveis
 Alprepitano -> inibe o metabolismo de quimioterápicos
→ Redução do INR da Varfarina (risco trombo)
 Diminui o tempo de trombina
 Deixa mais suscetível a formação de trombos ->
aumento do risco cardiovascular
ANTI-HISTAMÍNICOS (H1)
→ H1 e M1 são estimulantes do centro do labirinto (vestíbulo)
= estímulo do vômito vestibular
 Inibe H1 = inibe vômito
→ Anti-histamínicos, como a Difenidramina, com frequência
são administrados juntos com doses elevadas de
Metoclopramida para diminuir as reações extrapiramidais,
ou administrados com corticosteróides para evitar a
diarréia induzida por Metoclopramida.
DIFENIDRAMINA, DIMENIDRINATO (H1), MECLIZINA
→ Atividade anti: histamina e ACh
→ Cinetose e labirinto (prevenção ou tratamento)
→ Prevenção de cinetose e vertigem (disfunção vestibular)
→ EA: tontura, sedação (menos Meclizina), confusão, boca
seca, cicloplegia e retenção urinária.
Dimenidrinato (H1)
→ Dimenidrato atravessa barreira hematoencefálica e
bloqueia receptores H1 no locus ceruleus
→ Noradrenalina, Dopamina e Histamina (SNC - neuro
excitatório)
 Abundante no locus ceruleus (região relacionada à
vigília)
o Região reticular (ponte e bulbo)
→ Histamina estimula H1 no locus cerúleos -> estimula a
vigília, alerta
 Inibe H1 -> causa sono
ESCOPOLAMINA/ HIOSCINA = Buscopan
→ Atividade anticolinérgica (anti-ACh) → Alteração da
atividade intestinal = Antiespasmódico
→ Utilizado para tratar cólica renal e menstrual
 Melhora contração da cólica na musculatura lisa
 Trata síndrome do intestino irritável - paciente com
muita cólica = utiliza Escopolamina porque inibe M1->
inibe ação da acetilcolina = inibe peristaltismo
→ Hioscina/escopolamina (antagonista muscarínico) – melhor
para cinetose e cólicas
 Excelente controlador do vômito por cinetose
o Dramin controla mais H1
o Escopolamina é mais antagonista muscarínico ->
usa-se mais para cólicas
 Inibe M1 -> inibe ação da ACh
→ Sudoríparas e salivação
→ EA: boca seca – xerostomia
 Boca seca - inibição da ACh
 Salivação excessiva (Buscopan em gotas sublingual) =
SECAR paciente
→ Atropina – sialorréia
FARMACOLOGIA – CICLO II
→ Cuidado, pois gera sonolência
 Idosos - redução peristalse
 Gestantes
→ Associação sedação anti-histamínicos + antagonistas D2 =
melhora dos sintomas extrapiramidais
Observação:
→ Diurético de Alça (Furosemida) para tratamento de Ascite
 Risco de hipocalemia = associar com Espironolactona
para reabsorção de potássio