Universidade Federal de Santa Maria

Centro de Ciências da Saúde

Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de Farmacologia II

ANALGÉSICOS OPIOIDES

Santa Maria, 03 de novembro de 2015

 DOR

Experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano tecidual

 Prender nossa atenção

 Focalizar nossas ações  Função vital
 Causar sofrimento
Ativação das fibras nervosas nociceptivas

Detecção de um Percepção da
estímulo nocivo dor
 Local de
regulação da dor
Da nocicepção à dor:

Localização do
estímulo nociceptivo
e sua intensidade
 SENSORIAL/DISCRIMINATIVA:
Corno dorsal  Tálamo  Córtex

 EMOCIONAL/MOTIVACIONAL:
Corno dorsal  Tronco encefálico  Regiões límbicas
VIAS INIBITÓRIAS DA DOR  NA

Via noradrenérgica:

 Inibe a liberação de neurotransmissores

aferentes via receptores α2-adrenérgicos
VIAS INIBITÓRIAS DA DOR  5-HT

Via serotoninérgica:

 Receptores 5HT1B/D pós-sinápticos inibitórios

 Receptores 5HT3 excitatórios
MECANISMO DOS OPIOIDES
VIA ASCENDENTE DA DOR (EXCITATÓRIA) VIA DESCENDENTE DA DOR (INIBITÓRIA)
 Papoula do ópio (Papaver somniferum)
HISTÓRICO

Opiáceo = compostos relacionados estruturalmente com o ópio

Alcaloides vegetais naturais e derivados semissintéticos

Opioide = composto com propriedades funcionais e farmacológicas dos opiáceos

Opioides endógenos  endorfinas, encefalinas e dinorfinas

Três receptores opioides diferentes:

mu (μ), kappa (κ) e delta (δ)

RECEPTORES OPIOIDES Cérebro
δ, μ e κ
Medula espinhal (corno dorsal)
Gi
 Inibição da atividade da adenililciclase
 Redução da abertura dos canais de Ca2+
 Aumento do efluxo pós-sináptico de K+

Dessensibilização
Tolerância
Dependência
RECEPTORES OPIOIDES
EFEITOS DOS OPIOIDES

SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Analgesia
Dor é menos intensa
Doses terapêuticas Sem perda da consciência
Desaparece por completo

Nocicepção aguda: xícara de café quente, picada de agulha

Lesão dos tecidos: queimaduras, incisões, inflamação articular e lesão musculo-esquelética

Lesão neural: traumatismo ou compressão nervosa, diabetes

Lesão tecidual e estímulo agudo

Lesão tecidual

Lesão tecidual e estímulo agudo

Lesão nervosa

Lesão nervosa
Alterações do humor

Sistema dopaminérgico
mesocorticolímbico

 Contentamento e bem estar

 Euforia
 Respiração

DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA - µ

Miose  intoxicação

PARASSIMPÁTICO  MIOSE

Opíoides µ GABAérgicos

Opíoides µ
Tosse Supressão da tosse: centro bulbar

Irritação da mucosa brônquica  causa broncoconstrição  receptores da tosse  CENTRO BULBAR

Náuseas e vômitos
Estimulação da zona quimiorreceptora  centro emético bulbar
EFEITOS PERIFÉRICOS

Sistema cardiovascular

Histamina

Trato GI

Efeitos constipantes:
 da motilidade do estômago e aumento do tônus
 motilidade intestinal

Inibição dos plexos mioentéricos

 CLASSES DE FÁRMACOS OPIOIDES

AGONISTAS PUROS

AGONISTAS PARCIAIS E AGONISTAS-ANTAGONISTAS

ANTAGONISTAS
 FARMACOCINÉTICA

Dor aguda: IV e IM
 Absorção oral é variável
Dor crônica: via oral

 Codeína: boa absorção oral

 Metabolismo de primeira passagem e meia vida 3-6h

 Metabolismo hepático Reduz a potência

 Excreção renal
 MORFINA E AGONISTAS ESTRUTURALMENTE RELACIONADOS

Fenantrenos: morfina, codeína, tebaína

Benzilisoquinolinas: papaverina, noscapina

Heroína

Hidromorfona
Oximorfona
Hidrocodona

Codeína Oxicodona
Morfina
MORFINA/OXIMORFONA/HIDROMORFONA

agonista µ, κ, δ

 Ações analgésicas potentes

 A hidromorfona por via oral é cerca de 8 a 10 vezes mais potente do que a morfina

 Preferida em pacientes com disfunção renal

LEVORFANOL
Semelhantes aos da morfina

náuseas e vômitos

MEPERIDINA  agonista µ
Ações analgésicas potentes

constipação e retenção urinária que a morfina

Não usada em dores crônica  efeitos tóxicos  Normeperidina

Durante trabalho de parto

Meperidina X Inibidores da MAO

Hiperatividade serotoninérgica
Analgesia aguda
 FENTANILA/SUFENTANILA
Prática anestésica
Dores graves
Efeito analgésico máximo em pouco tempo (5 min)
Reduzir expressivamente as doses dos anestésicos

Fentanila ~ 100 vezes e a Sufentanila ~ 1.000 vezes mais potente que a morfina

REMIFENTANILA

Ação analgésica de início mais rápido (1-1,5 min)  8-20 min

Procedimentos curtos e dolorosos que requerem intensa analgesia
CODEÍNA/OXICODONA/HIDROCODONA

Derivados semissintéticos da morfina

SÃO ATIVOS POR VIA ORAL

POTENTE QUE A MORFINA (30%)

ANTITUSSÍGENA (Codeína e Hidrocodona)

DOR LEVE (Codeína)

DOR MODERADA (Oxicodona e Hidrocodona)

RARAMENTE USADOS ISOLADAMENTE  ASSOCIAÇÕES

Hidrocodona
Paracetamol
Acetaminofeno
METADONA  agonista µ de ação longa

Atividade analgésica
Eficácia por via oral

Usos:
 Dor crônica
 Síndromes de abstinência dos opioides
 Tratamento dos usuários de heroína

PROPOXIFENO  semelhante a metadona

Agonista µ L-propoxifeno  antitussígeno

D-propoxifeno  analgésico
DIFENOXILATO  Tratamento da diarreia

Disponível em combinação com a atropina

LOPERAMIDA  Reduz motilidade TGI

Tratamento da diarreia

secreção GI
TRAMADOL/TAPENTADOL
Agonista µ
Inibição da recaptação da NA e 5-HT

 Dores brandas a moderadas e pós-operatório

 Dor do trabalho de parto  depressão respiratória neonatal

Inibidores seletivos da captação de 5-HT

Tricíclicos
IMAO
 AGONISTAS-ANTAGONISTAS e AGONISTAS PARCIAIS
PENTAZOCINA
Agonista κ
Antagonista fraco µ e δ

Analgesia  receptores na medula espinal  dor moderada

Doses altas: alucinações, pesadelos, disforia, taquicardia e tontura (receptores σ)

NALBUFINA
Agonista κ
Antagonista µ

Disforia, efeito limitante na depressão respiratória

 BUTORFANOL

Mais adequado para o alívio da dor aguda (p. ex., pós-operatória)

Efeitos colaterais cardíacos

BUPRENORFINA

Agonista parcial µ

 Dor moderada
 Desintoxicação dos adictos de opioides

Sintomas de abstinência mais suaves e curtos

Depressão respiratória intensa

 USO CLÍNICO DOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
Analgesia
 Dor constante e intensa: câncer, queimaduras, trauma (morfina, fentanil)
 Dor leve a moderada: cefaleia, entorces (codeína, propoxifeno)
 Trabalho de parto
Analgésicos Opioides
 Período pós-operatório Codeína + Paracetamol → Tylex®

Anestésico geral
Diarreia: Difenoxalato e Loperamida Fentanil + Droperidol → Inoval ®

Antitussígenos
Tosse Codeína + associações → Codein®

Anestesia Antidiarréicos
Loperamida → Imosec®
Difenoxilato + atropina → Lomotil ®
Dispneia  Morfina
 ANTAGONISTAS OPIOIDES

Nalorfina κ

Morfina

Levalorfano κ

Levorfanol

Naloxona Naltrexona

Oximorfona
 Ausência de agonista  INERTES
Presença de agonista  REVERSÃO COMPLETA (1- 3min)
Durante dependência  SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

Usos terapêuticos

Naloxona  Tratamento de intoxicações agudas → doses excessivas de opioides

Duração de ação curta → recuperação rápida após dose única

Depressão respiratória novamente após 1-2h → dose repetida quando necessário

Naltrexona  Duração de ação longa (N3ário → ciclopropano)

Droga de manutenção → tratamento de dependentes → heroína
 TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA

Síndrome da abstinência aos opioides

 Heroína
3X mais potente

Diacetilação da morfina

 lipossolubilidade  BHE mais rapidamente do que a morfina

euforia mais exagerada quando injetada

 Convertida em morfina no organismo  efeitos duram a metade do tempo

 NOVAS ABORDAGENS

 TIORFANO – inibidor da encefalinase

 TETRAHIDROCANABINOL