IV CURSO DE FARMACOLOGIA DAS DROGAS

DE ABUSO E CAPACITAO EM
DEPENDNCIA QUMICA

Opiides
1

Daisy Jereissati Barbosa Lima

Mestranda em Farmacologia
Disciplina: Prticas de Ensino em
Farmacologia

DOR

Dor
3

A dor uma designao para um espectro de sensaes de

carter e intensidade muito divergentes que vo desde

desagradvel a intolervel.
A

dor uma experincia emocional, com sensao

desagradvel, associada leso tecidual presente, potencial ou
descrita como tal. - IASP (International Association for the
Study of Pain)

Dor
4

Estmulo de dor- qumicos, mecnicos, trmicos

Prostaglandinas
Receptores fisiolgicos, nociceptores
Terminaes nervosas livres

Dor nociceptiva
5

Deteco de leso
tecidual

Transdutores
especializados ligados a
fibras dos nervos
perifricos do tipo A
delta e C.
Alteraes:
mudanas neurais ou
inflamatrias no seu
meio ambiente mais
prximo, tendo seu sinal
amplificado ou inibido.

Dor neuroptica e central

6

Leso aguda de um nervo perifrico

Medula espinhal, crebro
Raramente produz dor imediatamente
Corte ou compresso de tronco nervoso:
Descarga intensa dos axnios atingidos
Sentida como um forte choque
Posteriormente:
- Dor em queimao e sensibilizao a estmulos mecnicos no
nociceptivos no local da leso
- Irradiao para a rea correspondente do nervo afetado

Leso
perifrica

Leso
central

Dor de manuteno simptica

7

Alguns pacientes
Dor espontnea, independente de estmulo
Mantida pelo sistema nervoso simptico.

leso nervosa
parcial

axnios lesados
e ntegros

comeam a
apresentar
aumento de
receptores
alfa
adrenrgicos

que os tornam
sensveis a
catecolaminas
circulantes e
norepinefrina
liberada dos
terminais simpticos
ps-ganglionares

Classificao- ponto de vista temporal

9

Crnica

Aguda
Processo transitrio

uma doena per se;

Geralmente de curta durao

No classificada como tal pela

sua durao
Est associada a uma leso em
tecido ou rgo

Desaparece quando a causa

primria tratada.

Incapacidade do organismo de
restaurar seu funcionamento
normal.

Classificao
10

Dor somtica

Dor visceral

Bem localizada

Difusa

Pele

TGI

Ossos

Corao

Msculos

Pulmo

Articulaes, etc.

Dor referida

Classificao
11

Dor nociceptiva

Dor neuroptica

Ativao dos nociceptores

Problema

Terminaes

nervosas

na via
conduo nervosa

de

livres
Leso nervosa

Desajuste na conduo da

dor
Desaferentaocentral e medula

fibras

Estimulo12
doloroso

Transmisso da dor- mecanismo medular

Axnio
Corno posterior da medula
Corpos celulares do
primeiro neurnio

Emisso de
neurotransmissores
(adrenalina, nora,
bradicinina, substncia P,
etc)
Ativao do segundo neurnio
Cruza e ascende
Tlamo
Emisso de
neurotransmissores
Terceiro neurnio
Transmisso da informao
ao crtex

A- delta: neoespinotalmico
C: paleoespinotalmico

Receptores opiides
13

Mecanismo perifrico
Localizados na periferia
Nas terminaes nervosas sensoriais

Ativados:
- diminuem a excitabilidade dos terminais sensoriais
- diminuem a liberao de substncias excitatrias (substncia P)

Receptores opiides
14

Ligantes endgenos dos receptores opiides perifricos:

endorfina, encefalinas e dinorfinas

Linfcitos T e B, moncitos e macrfagos
Peptdeos opiides localmente produzidos e liberados:
ocupao dos receptores nas terminaes nervosasanalgesia.

Receptores opiides
15

Persistncia de reao inflamatria:

nmero de receptores opiides

Inflamao- estimula o transporte axonal de receptores para a

periferia.

16

A dor pode ser influenciada ou modificada

17

Eliminao da causa da dor

Diminuio da sensibilidade dos nociceptores
(antipirticos analgsicos, anestsicos locais)
Interrupo da conduo nociceptiva em nervos
sensoriais (anestsico local)
Supresso de transmisso dos impulsos
nociceptivos na medula espinhal (opiides)
A inibio da percepo da dor (opiides,
anestsicos gerais)

Alterando as respostas emocionais dor

ex: comportamento da dor (antidepressivos
como co-analgsicos)

Tratamento farmacolgico da dor

18

Escalas de dor
19

pio
20

Obtido do exsudato leitoso da inciso de cpsula imaturas contendo

sementes de Papaver somniferum L.
Suco leitoso secado ao ar livre, forma uma massa de cor marrom, que em
seguida pulverizada.
Contm cerca de 20 alcalides, incluindo morfina, codena, tebana e
papaverina.

Uso dos opiides

21

Analgesia

Diarria

- a dor intensa e constante

aliviada com uso de opiides.

Anestesia

- a dor associada ao cncer e

outras doenas terminais

- medicao pr anestsica

Edema agudo de pulmo

- podem ser usados com drogas

anestsicas primrias (fentanil)

Tosse

- analgsicos regionais (ao direta

sobre a medula espinhal) quando
administrados nos espaos epidural
ou subaracnide da medula espinhal
reverso com naloxona

uso

antitussgenos
sintticos que no causam
dependncia.

22

Analgsicos opiides tipo morfina

23

Morfina- alcalide do pio

Papaverina- atividade espasmoltica
Loperamida- antidiarreico

Opiceos: natural e semi-sntese

Morfina, codena, hidromorfona

Opiides: sntese
Pentazocina, meperidina, metadona, fentanil

Analgesia
24

Locais de ao analgsica incluem:

crebro

tronco
enceflico

medula
espinal

terminaes
nervosas
perifricas
aferentes
primrias

A alta eficcia
analgsica de
opiides xenobiticos

Afinidade para os
receptores

Postas em prtica por

opiides endgenos
(encefalinas, endorfina,
dinorfinas).
25

Mecanismo
26

A maioria dos neurnios reagem aos opiides com uma

hiperpolarizao, refletindo um aumento da condutncia de

K+ .
Reduo do influxo de Ca2
+ em terminais nervosas

Liberao diminuda de
transmissores

Diminuio da atividade
sinptica
Dependendo da populao afetada de clulas, esta inibio sinptica traduz-se
em um efeito depressor ou excitante.

Efeito analgsico

Medula espinhal:
-Inibio
da
transmisso
do
impulso nociceptivo

Crebro:
-Desinibio
do
sistema
antinociceptivo
descendente;
-Atenuao
de
propagao
de
impulsos;
-Inibio da percepo
da dor

27

Opiides
28

Tratamento

da

dor

nociceptiva

Classificao da OMS

Opiides fracos: Tramadol,

Dor ps-operatria

codena.
Opiides potentes: Morfina,
oxicodona, fentanil.

Principal classe de frmacos

Eficcia

Cncer

utilizada no controle agudo

da dor moderada a
intensa.

Menos eficaz em condies

crnicas.
Apenas
parcialmente
eficazes na dor neuroptica.

Opiides- potncia e atividade

29

30

Agonistas naturais: Morfina

31

Agonista do receptor opiide de ocorrncia natural de

maior importncia histrica

Dor moderada a intensa
Amplamente utilizada
Administrao
Injetveis- SC e IV
Dor do cncer e nas
dores agudas intensas
(traumatismo,
Oral- comprimidos LP queimaduras, cirurgias
e crise vasoclusiva da
anemia falciforme).

Intratecal: ao
prolongadahidrofilicidade

Morfina
32

Metabolizada no fgado- diminuio da sua disponibilidade

oral.
No fgado, sofre glicuronidao na posio 3 (m3g) ou 6
(M6G).
Enquanto a m3g inativa, a m6g possui atividade analgsica.
A m6g excretada pelo rim e o seu acmulo em pacientes com

doena renal crnica pode contribuir para a toxicidade do

opiide.

Efeitos indesejveis
33

Hipotenso

Confuso e
potencial de
abuso

Obstipao

Nuseas

Vmitos

Tonteira

Cefalia

Sedao

Reteno
urinria

Prurido

Asma grave

Hipoventilao

Obstruo das
vias
respiratrias
superiores

Depresso
respiratria

leo paraltico

Depresso
respiratria

Agonistas naturais: Codena

34

Ocorrncia natural
Dor leve a moderada
Muito menos efetiva do que a morfina no tratamento da

dor
Efeitos antitussgeno e antidiarrico
Disponibilidade oral maior do que a morfina
A ao analgsica: desmetilao heptica morfina, que
possui atividade agonista consideravelmente maior.

Agonistas naturais: Codena

35

Oxicodona

e hidrocodona:
sintticos da codena
Mais efetivos
Disponveis por via oral
Amplamente utilizados
Acetaminofeno

anlogos

semi-

Efeitos indesejveis: os mesmos da morfina + risco

de convulso

Tramadol
36

Anlogo sinttico da codena

Baixa afinidade pelo receptor
Efeito analgsico: inibio da captao de norepinefrina e
serotonina
Efeito inicia-se 1 hora aps a dose oral e pode durar por at 6
horas
Tratamento da dor leve e moderada
Efeitos de opiide em doses 6x maior que a teraputica
nuseas

vmitos

sedao

tontura

dor de
cabea

boca seca

convulses

Agonistas sintticos: fenileptilaminas

37

Metadona
Tratamento de adico
Controle da dor
Meia-vida de eliminao de 24 horas- interao com

as protenas plasmticas
Efeitos analgsicos- 4 a 8 horas.
Alvio prolongado da dor crnica em pacientes
com cncer terminal.

Agonistas sintticos: fenilpiperidinas

38

Fentanil

Agonista opiide sinttico de ao curta

Dor moderada a intensa
Meia-vida de eliminao comparvel da

morfina
75 a 100 vezes mais potente do que a
morfina.

Agonistas sintticos: fenilpiperidinas

39

Alta lipofilicidade- biodisponvel atravs de diversas vias

peculiares:
Pastilhas para administrao trasmucosa bucal- pediatria
Via transdrmica
Alfentanil, sufentanil, remifentanil

Agonistas sintticos: fenilpiperidinas

40

Meperidina
Um agonista com eficcia analgsica semelhante da

morfina;
75-100 mg de meperidina equivalem a 10 mg de morfina.
Atividade analgsica reduzida metade por VO
Disforia
Metablito txico normeperidina
Aumento da excitabilidade do SNC e convulses
Toxicidade renal em uso repetitivo e pacientes renais

Agonistas parciais e mistos

41

Embora os agonistas dos receptores opiides sejam

predominantemente agonitas
Agonistas parciais ou agonistas ou parciais ou
mistos.

Agonistas parciais: butorfanol e buprenorfina,

Nalbufina: agonista com atividade antagonista.

 Butorfanol e buprenorfina
Analgesia semelhante da morfina, porm com

sintomas eufricos mais leves.

Nalbufina
Analgsico efetivo- ao nos receptores ;
Disforia psicolgica indesejvel
A tendncia reduzida a euforia:
diminuir a probabilidade de comportamento

de abuso de
susceptveis.

substncias

42

em

indivduos

Caso clnico
43

JD, um adolescente de 15 anos de idade, sofre graves queimaduras

ao tentar escapar de um incndio em um prdio. As queimaduras
extensas so de primeiro e segundo graus e atingiram grande
parte do corpo, incluindo uma queimadura local de terceiro
grau no antebrao direito. JD chega emergncia com dor
intensa e tratado com morfina intravenosa em doses crescentes,
at relatar o desaparecimento da dor. A dose de morfina ento
mantida. No dia seguinte, o paciente submetido a enxerto de pele
na regio da queimadura de terceiro grau.
Durante a operao, o anestesista administra uma infuso
intravenosa contnua de remifentanil, com uma dose de morfina
por injeo intravenosa direta 15 minutos antes do trmino da
operao.

Caso clnico
44

No final da cirurgia e nos quatro dias seguintes, JD recebe morfina

intravenosa atravs de um dispositivo de analgesia controlado pelo
paciente. medida que as queimaduras vo cicatrizando, a dose de
morfina reduzida de modo gradativo e, por fim, substituda por um
comprimido contendo a associao codena/acetaminofeno. Trs meses
depois, JD queixa-se de acentuada perda da sensao ao toque na rea
do enxerto cutneo. Descreve tambm uma sensao de formigamento
persistente nessa rea, com surtos ocasionais de dor aguda em
punhalada. Aps encaminhamento a uma clnica especializada em dor,
JD recebe gabapentina oral, que reduz parcialmente os sintomas.
Entretanto, retorna clnica dois meses depois sentindo ainda uma dor
intensa. Nessa ocasio, acrescenta-se a amitriptilina
gabapentina, e a dor ainda mais aliviada. Trs anos depois, a dor
remanescente de JD desapareceu e ele no necessita mais de
medicao; entretanto, a falta de sensibilidade no antebrao persiste.

Caso clnico
45

1. Que mecanismos produziram e mantiveram a dor de JD, que

durou desde a exposio ao incndio at o tratamento inicial?

2. Qual foi o fundamento lgico para a seqncia de

medicamentos utilizados durante o enxerto de pele?
3. Por que a morfina teve a sua dose reduzida gradualmente e
substituda por um comprimido com associao de codena/
acetaminofeno?

46

HERONA

Herona
47

No um agente teraputico
Receptor opiide
Diferenas

farmacocinticas

(morfina)
Mais hidrofbica.
Atravessa mais rapidamente a
barreira hematoenceflica.

Mecanismo

de dependncia e
adico : idntico ao da
morfina e de outros opiides.

O aumento mais rpido das concentraes enceflicas de herona provoca uma onda
mais forte, o que explica por que a herona costuma ser mais usada como droga de abuso
do que a morfina.

Antagonistas dos receptores opiides

48

Reverter os efeitos colaterais potencialmente fatais

da administrao de opiides
Depresso respiratria

Naloxona
49

Derivado sinttico da oximorfona

Administrada por via parenteral.

Meia-vida da mais curta que a da morfina

Monitorao do paciente s pode ser afrouxada

quando houver certeza de que a morfina no se

encontra mais no sistema.

Naltrexona
50

Administrado por via oral

Primariamente utilizado em condies ambulatoriais-

desintoxicao de indivduos com adico de opiides

Efeitos indesejveis:
Arritmias
cardacas,

Hipertenso,
hipotenso,

Abstinncia de
opiides

Hepatotoxicidade,

Trombose venosa
profunda

Edema pulmonar,

Embolia pulmonar

Toxicidade opiide aguda

DEPRESSO
RESPIRATRIA

COMA

PUPILAS
PUNTIFORMES

TRATAMENTO

SNDROME DE
ABSTINNCIA

51

Outros efeitos
52

Estreitamento

da pupila (miose),
parassimptica do ncleo oculomotor

estimulando

parte

Efeitos perifricos: alterao da motilidade e tnus do msculo liso

gastrointestinal; segmentao reforada, mas o peristaltismo

propulsor inibido.

O tnus dos msculos do esfncter marcadamente elevado

(constipao espstica).

O efeito antidiarreico utilizada terapeuticamente.

O esvaziamento gstrico retardado (espasmo do piloro) e

drenagem da blis e suco pancretico impedida porque o esfncter

de Oddi contrai.

53

TOLERNCIA

 Uso repetido de uma dose constante do frmaco resulta

em diminuio de seu efeito teraputico

Mecanismos moleculares ???
Combinao de regulao gnica e modificao ps-

traduo da atividade dos receptores opiides.

Requer uma mudana de analgsico
Aumento na dose ou freqncia de administrao para

manter a analgesia.
54

55

DEPENDNCIA E
ADICO

Abuso
56

Injeo por via intravenosa

aumento da concentrao
no crebro com maior
rapidez

Efeitos

psquicos ("kick",
"zumbido",
"rush")
intensificados.

Outras vias comuns:

pio fumado;
Herona pode ser tomada

como rap

Abuso
57

Uso abusivo
No cumprimento de obrigaes
emprego, escola e em casa

em

Uso da substancia em situacoes perigosas

como dirigir e na operacao de maquinas
Envolvimento com problemas
relacionados a substncia

legais

Continuar o seu uso a despeito das

consequencias adversas

 Os opiides associados ao aumento mais rpido da

concentrao enceflica da droga, inclusive aqueles

administrados por injeo intravenosa, mostram a
maior probabilidade de abuso.
Interrupo sbita do tratamento - sndrome de

abstinncia
Adico- efeito adverso potencial da administrao

de opiides.

58

Dependncia - sintomas
59

Manifestaes

psicologicas
e
alteraes
comportamentais associadas.
Necessidade cada vez maior da substncia para obter
o mesmo efeito
Sindrome de abstinencia com a interrupo do uso.

O uso abusivo precede a dependncia

Dependncia
60

Padro de afinidade
Atividade intrnseca
Subtipos individuais de receptores
Variaes genticas dos receptores opiides

Receptores - efeitos de bem-estar experimentados durante o

consumo de opiceos
O potencial viciante determinada pelas propriedades cinticas
Somente com a rpida entrada da droga no crebro, a

sensao de euforia pode ser sentida.

Abstinncia
61

Sintomas
Fsicos - distrbios cardiovasculares
Psicolgicos - agitao, ansiedade, depresso

Necessidade fisiolgica e psicolgica de continuar o

uso da droga
Compulso para aumentar a dose

ESTRUTURA

AO

Medula espinhal
Substncia cinzenta periarquidutal
Amgdalas

Efeito analgsico

Ncleo coeruleus
Amgdala

Sintomas fsicos na abstinncia

rea tegmental ventral

Ncleo accumbens

Recompensa
62

Ativao do sistema de recompensa

63

Primeira via: rea tegmental ventral

Ativao do sistema de recompensa

64

A segunda via:
nucleus accumbens.
Os opiides que agem nessa regio podem inibir
neurnios GABArgicos que se projetam de volta
para a rea tegmental ventral, talvez como parte de
uma ala de feedback inibitria.

Dependncia fsica
Calafrios

Febre

Ansiedade

Agitao

DURAO: 5-10 dias

Aumenta nas primeiras 24hs

Insnia

Sndrome
de
abstinncia

65

Perda de
peso

Caso clnico
66

J.B., um homem de 25 anos com histria de uso pesado de herona,

levado ao pronto-socorro de um hospital na periferia de Phoenix com
quadro progressivo de nusea, vmito, diarria, dor muscular e
ansiedade h 8 horas. O Sr. B explica que est tentando deixar o
vcio e que usou a droga pela ltima vez h cerca de 24 horas. Ele
mostra necessidade irresistvel de consumir herona, est muito
agitado e desconfortvel. O exame fsico mostra temperatura de
39,5C, pupilas aumentadas, presso arterial de 170/95 mmHg e
freqncia cardaca de 108 batimentos por minuto. Apresenta
irritabilidade e grande sensibilidade ao toque; as respostas a
estmulos dolorosos, como a espetada de um alfinete, so
desproporcionais intensidade do estmulo. O Sr. B medicado com
20 mg de metadona, um opiide de ao prolongada. Ento, sente-se
um pouco mais confortvel e recebe uma segunda dose de 20 mg,
que o deixa bem mais tranqilo e alivia os sintomas.

Caso clnico
67

Em seguida, o Sr. B internado em um centro de desintoxicao, onde

passa por um programa de tratamento durante 28 dias. Durante a
semana subseqente, a dose de metadona reduzida em cerca de 20%
ao dia. O Sr. B inscrito no programa dos Narcticos Annimos (NA),
onde conta sua histria de dependncia. O incio foi lento, com uso
apenas algumas vezes ao ms, em ocasies especiais, como ele
contou. Com o tempo, porm, ele constatou que o efeito no era to
intenso quanto no incio, e passou a usar (por injeo intravenosa)
quantidades maiores e com maior freqncia. Por fim, ele estava
usando a droga duas vezes ao dia e sentia-se aprisionado. Embora o
Sr. B considere teis as sesses dos NA, comparece esporadicamente.
Durante as semanas subseqentes ele apresenta alteraes cclicas do
peso, perodos alternados de insnia e ansiedade, e fissura por
herona, apesar dos exames de urina negativos para opiides. Dois
meses depois, tem uma recada e volta a usar herona.

Caso clnico
68

1. Qual a causa dos sinais e sintomas fsicos do Sr. B (isto ,

nusea, vmito, febre, aumento das pupilas e hipertenso) quando
procurou o pronto-socorro?
2. Por que a abstinncia de herona foi tratada com outro opiide
(metadona)?

3. Por que o Sr. B notou que, com o tempo, o efeito da herona

tornou-se menos intenso do que no incio?

69

PROFISSIONAIS
DE
SADE

 Vrios estudos mostram que de 10 a 15% dos profissionais

de saude faro uso indevido de drogas durante sua carreira

e, na especialidade mdica, 6 a 8% dos mdicos tem
transtorno por uso de substncias, e quando se trata de
alcool, atinge aproximadamente 14%.

70

 Entre os profissionais de saude, a prevalencia da

dependencia fisica de opioides principalmente
fentanil e sufentanil mais alta entre os
anestesiologistas, os medicos socorristas e os
psiquiatras.

71

Cenrio
72

1883

1993

Populacao mdica

Alta prevalencia no uso

Elevado risco de morrer

por complicacoes da
cirrose
ou
por
envenenamento
Aumento da prevalencia
do uso abusivo de drogas
por essa populacao.

de
opioides
anestesiologistas.

por

Outros trabalhos
Uso

abusivo
de
substncias
por
profissionais das mais
diversas especialidades
mdicas

Fatores
73

RDC 344/98
Fcil acesso
Auto prescrio
Automedicao
Estresse,

cansao,
ansiedade, depresso
Jornadas exaustivas
Fatores psicolgicos

Pr-disposio gentica

Fatores
74
Bioqumica, tempo de
exposio

Prevalncia de abuso
em determinadas
especialidades

Anestesiologia

Inalao de
nanopartculas de
sedativos halogenados
diariamente durante o
ato anestsico

Tolerncia ao
medicamento

Abstinncia

Dependncia e/ ou o
abuso

 Conhecer os principais sinais e sintomas do abuso

de substancias no trabalho importante para o

diagnstico precoce e a interveno efetiva.
Dessa forma, colegas de trabalho podem estar

atentos a mudanas de comportamento do

dependente quimico e contribuir para o tratamento
adequado.

75

O consumo de opioides
normalmente
e
feito
concomitante com o
uso abusivo de alcool.

76

77

78

Tratamento e reabilitao
79

Brasil:
Rede estadual de apoio a medicos dependentes quimicos,

criada em 2002 a partir da parceria entre o cremesp e a

unifesp.

Tratamento farmacolgico:
Casos agudos de intoxicao
Crises por abstinencias
Complicaes mdicas envolvidas

Interveno psicossocial

Consideraes finais
80

Questes ticas
Prescrio racional- dose, perodo
Retirada gradual

Observar tendncias
Limite de acesso
Treinar os prprios profissionais da sade quanto a

deteco de
reincluso

drogadico,

acompanhamento

81

Obrigada pela ateno!

Referencias Bibliogrficas
82

Davis MP. What is new in neuropathic pain? Support Care Cancer

2007;15:363-372
Ballantyne JC, MAO J. Medical progress opioid therapy for chronic pain.
NEJM 2003;349 (20):1943-1953.
GOLAN, David E. e col. Guanabara Koogan, 3 edio, 2009
LLLMANN, H; MOHR, K; ZIEGLER, A.; BIEGER. D. Color atlas of
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JACOMINI, Luiza Cristina Lacerda; SILVA, Nilzio Antonio da.
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Bras. Reumatol., So Paulo , v. 47, n. 5, p. 354-361, Oct. 2007
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Available
from
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S048250042007000500010&lng=en&nrm=iso>.
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on
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May
2015.
http://dx.doi.org/10.1590/S048250042007000500010