12/09/2018

ToxicoCinética?
Absorção,
biodisponibilidade e
vias de administração Cinética? FarmacoCinética?
de fármacos

Ana Leonor Pardo Campos Godoy

2018.2

Na toxicologia
-Para Pensar :
Toxicocinética: é o estudo e caracterização da inter relação dos
- o q significa absorção? processos de ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO,
- toda via gera o mesmo efeito? METABOLISMO e ELIMINAÇÃO dos toxicantes no
organismo, em função da intensidade dos seus efeitos; ou seja
-Como escolher a melhor via? estudo do movimento da subst química pelo corpo
- o que estar biodisponível?

“o que o corpo faz com o xenobiótico”

O que compreende sua forte relação com a farmacologia:

Dados estatísticos Processos PK – inter-relação

Fonte: MS/ Fiocruz e SINITOX

http://www.fiocruz.br/sinitox_novo/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?sid=379

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Dose do xenobiótico Dose do xenobiótico

ABSORÇÃO
ABSORÇÃO
Concentração do xenobiótico DISTRIBUIÇÃO Xenobiótico nos tecidos
Concentração do xenobiótico DISTRIBUIÇÃO Xenobiótico nos tecidos
na circulação sistêmica de distribuição CINÉTICA
na circulação sistêmica de distribuição CINÉTICA
ELIMINAÇÃO
ELIMINAÇÃO

Concentração do xenobiótico Xenobiótico metabolizado

Concentração do xenobiótico xenobiótico metabolizado no local de ação ou excretado
no local de ação ou excretado

Efeito farmacológico*

* Se o xenobiótico for um fármaco

Resposta clínica (via da direita), se for um outro DINÂMICA
agente tóxico (via esquerda).

Toxicidade Eficácia

Farmacocinética C

Avalia as concentrações do fármaco e

seus metabólitos nos diferentes
compartimentos (tecidos) e sua excreção
Está correlacionada:
 a Via de Administração
 a Dose e Posologia t
a Eliminação

Definição
ABSORÇÃO

ABSORÇÃO Absorção é o processo de passagem

de um composto químico (fármaco)
do sítio de administração para a
circulação sistêmica e sua eficácia e
velocidade depende da via de adm

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Absorção Biodisponibilidade
Local de administração
do fármaco
Fração da dose que atinge a circulação
sistêmica na forma inalterada.

BARREIRA BIOLÓGICA
(F). (Dose)

Pode ser absoluta ou relativa

DISTRIBUIÇÃO DO
CORRENTE SANGUÍNEA
FÁRMACO PELO CORPO

Biodisponibilidade Metabolismo de 1 passagem

METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM é a metabolização
sofrida pelo fármaco no fígado antes de alcançar a circulação sistêmica.

E
lim
in
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rac
ila

Biodisponibilidade Absoluta = compara vias Biodisponibilidade relativa = estudos de

de administração bioequivalência = mesma via ≠ formulações

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Área sob a curva (AUC)

Biodisponibilidade
Absoluta

Biodisponibilidade
Relativa

Área sob a curva (AUC) Área sob a curva (AUC)

Área sob a curva (AUC) Área extrapolada até o ∞

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Área extrapolada até o ∞ Cmax e Tmax

Kel = 0.693/t1/2

Fatores que modificam a absorção de

xenobióticos/fármacos
DEPENDENTES DO FÁRMACO DEPENDENTES DO LOCAL DE
“Passagem através de barreiras ADMINISTRAÇÃO
celulares”  pH do meio

Assim, a biodisponibilidade  Peso Molecular  Área de contato

mede a extensão da  Lipossolubilidade  Perfusão tecidual

 Estado de ionização  Via de administração

absorção
 Concentração  presença de alimentos (VO)

 Apresentação farmacêutica  transportadores – ex. PgP

OUTROS
 Presença de doenças, idade...

1-) Passagem através de barreiras

celulares
Fatores que modificam a absorção de ESTRUTURA DA MEMBRANA PLASMÁTICA
fármacos
carboidrato
colesterol

FATORES DEPENDENTES DO
FÁRMACO fosfolípides proteína

glicoproteína

região
região hidrofílica
hidrofóbica

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Passagem através de barreiras

celulares
DIFUSÃO PASSIVA: tamanho da molécula permeabilidade
Transporte Difusão Difusão Transportadores
paracelular facilitada

Difusão passiva Difusão mediada por transportadores

CARACTERÍSTICAS DO PROCESSO:
DIFUSÃO FACILITADA
• Substâncias lipossolúveis difundem de
forma mais rápida e completa •sem gasto energético
Taxa inicial de transporte

Taxa inicial de transporte

(massa/tempo)

• A favor do gradiente de concentração •a favor do gradiente de equilíbrio

(massa/tempo)
• Entre as moléculas a difusão ocorre de •processo saturável
forma independente e sem competição
TRANSPORTE ATIVO
• A passagem ocorre até o momento em que
se alcança o equilíbrio das concentrações
Concentração •Com gasto energético
em ambos os lados da membrana, sem Concentração
saturação
•Contra o gradiente de equilíbrio
• É o mecanismo mais importante dos Ex. Chumbinho…mto lipofílico
• processo saturável
processos de absorção

2-) Lipossolubilidade Lipossolubilidade

Determinação do Coeficiente de Partição
Fármacos que possuem solubilidade lipídica, ou
lipossolubilidade, elevada atravessam melhor as
membranas celulares.
Fase lipídica
após
agitação
Lipossolubilidade: um dos mais importantes determinantes Fase aquosa
das características farmacocinéticas do fármaco concentração fase lipídica
_____________________
CP =
concentração fase aquosa

COEFICIENTE o coeficiente de partição

Medida da solubilidade lipídica
de uma droga = DE
PARTIÇÃO a lipossolubilidade do fármaco

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Estado de ionização: influência do pH Estado de ionização: influência do pH

PKa de um fármaco é o pH em que metade (50%)
encontra-se na forma ionizada e 50 % na forma não-
ionizada
Ácidos Doa H+
Forma
HA H+ + A- Ionizada

Bases Recebe H+

H+ + B- HB
Forma não-
Ionizada

3-) Estado de ionização: influência do pH Estado de ionização: influência do pH

 A maioria dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas

Equação de Henderson-Hasselbalck Se colocarmos um fármaco ácido em um

Ka compartimento com muito H+ (baixo pH).
Ácido COOH COO- + H+ pka= pH + log10 [não-ionizado]
[ionizado] O que acontecerá com o equilíbrio?
Ka
Base NH4+ NH3 + H+ pkb= pH + log10 [ionizado]
[não-ionizado] HA
HA
HA H+ + A-
Essa fórmula, na farmacologia, pode ser usada para descobrir qual
forma do fármaco que predomina (ionizada ou não ionizada), sabendo
assim se nessas condições de pH, o que predomina no fármaco é a  System
H+não-ionizada
A forma fromatacid
Equilibrium
environment
predominará!
forma mais lipossolúvel ou a hidrossolúvel, podendo definir a
velocidade de absorção dele nesse local em relação a outro

Na prática ...
Lipid Bilayer
Varfarina é um fármaco ácido (pka=4,8).
Ionized form
No estômago ela estará mais na forma (charged) A-
ionizada ou não-ionizada?

Não-Ionizado!!!
Por que? Ionized form
(uncharged) HA HA

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Obs: conhecer o pKa não determina se a substância é ácido ou base

e sim a força deste.

Sibutramina ao longo do trato gastrointestinal:

pKa = 7,5 (pK da sibutramina)

pH = 1,5 (pH do estômago)

Equação de Henderson-Hasselbalck
7,5 = 1,5 + log [BH+]/[B]
pkb= pH + log10 [ionizado]
5 = log [BH+]/[B] [não-ionizado]

10^5 = [BH+]/[B]

100.000/1 = [BH+]/[B]

Tem 100.000 partes de forma BH+ para cada 1 da forma B.

Portanto a absorção é baixa nesse meio.(ESTÔMAGO)

Ou seja ... Então ...

Fármacos ácidos são melhores absorvidas

em meios ácidos Para  absorção de uma droga
ácida… acidificar o meio….

Fármacos básicos são melhores

absorvidas em meios básicos Para  absorção de uma droga
ácida… alcalinizar o meio...

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Via Oral: formulação

4-) Forma farmacêutica
A rapidez de ação do fármaco depende da velocidade de absorção.

Velocidade de absorção varia com a forma farmacêutica.

Variação na absorção oral em formulações diferentes de comprimidos de

digoxina com a mesma concentração (0,25 mg), porém partículas de
tamanhos diferentes.
Solução oral > cápsulas > comprimido Adaptado: Lindenbaum e cols., N. Engl. J. Med., 1344, 1971.

Forma farmacêutica
Velocidade de absorção varia com o tamanho da partícula

Fatores que modificam a absorção dos

fármacos
FATORES DEPENDENTES
DO LOCAL DE
partículas de 1,5 m partículas de 3 m partículas de 6 m
ADMINISTRAÇÃO

Deposição nas regiões pulmonares do albuterol em função do

tamanho da partícula

Am. J. Respir. Crit. Care Med. v. 172, p. 1497-1504, 2005.

Vias de Absorção Área de absorção e Irrigação

Estômago: superfície 0,15m2
Influência sobre a área de absorção e perfusão local
% de dose remanescente para ser absorvida

débito sanguíneo 0,15ml/mi

Ácido acetilsalisílico
1) Gastrointestinal: bucal, gástrica, intestinal, retal
Intestino: superfície 200 a 400m2,
2) Respiratória: brônquica, alveolar, nasal, traqueal débito sanguíneo 1l/min

3) Subcutânea Estômago
Área de absorção
4) Intramuscular Fluxo sanguíneo local
5) Cutânea Intestino

6) Conjuntival Absorção

7) Peritoneal
Absorção
8) Genitourinária: vaginal, uretral, vesical Minutos Intestino > Estômago

Doluisio e cols., J. Phar. Sci., 58,1996.

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Influência do alimento na absorção

REFEIÇÃO:
-2 OVOS FRITOS COM TOMATE,
Fatores que modificam a absorção de
■ Refeição
CEBOLA E CHILI;
● Jejum
fármacos
- 2 FATIAS DE BACON, 55g DE
TORTILLAS COM TOMATE, CHILI
E CREME
OUTROS
-1 COPO DE LEITE (240mL)

Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,

v. 97, p. 122-124, 2005.

1-) Doenças

Doenças Celíaca e de Crohn – modificação da

mucosa;
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
A absorção pode ser atrasada (amoxicilina),
diminuída (tiroxina), aumentada (co-trimoxazola)
ou inalterada (indometacina).

Vias de administração FATORES QUE DETERMINAM A ESCOLHA DA VIA

VIA ENTERAL VIA PARENTERAL OUTRAS VIAS

1. Oral 1. Intravenosa 1. Inalatória Se for droga de
 Tipo de ação desejada abuso = cocaína ?
1. Sublingual 1. Intramuscular 1. Tópica
 cutânea
1. Retal 1. Subcutânea  mucosas
 olho  Rapidez de ação desejada
1. Intratecal

 Natureza do medicamento ou xenobiótico

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Vias de administração Vias Enterais: Via Oral

CARACTERÍSTICAS GERAIS:
A Absorção do fármaco ocorre na mucosa do
estômago e intestino.
Formas farmacêuticas: cápsulas, comprimidos,
xarope, pós, etc...
VANTAGENS:
Auto-administração: indolor, fácil e econômica
Segurança: remoção do medicamento
DESVANTAGENS:
Requer capacidade de deglutição: inconsc,pos-
oper, crianças
Absorção variável
pH do TGI
Período de latência médio a longo
Metabolismo de primeira passagem

Via Oral
Vias parenterais

PRINCIPAIS FATORES QUE AFETAM A VANTAGENS DESVANTAGENS

ABSORÇÃO GASTROINTESTINAL
-Início rápido da atividade
terapêutica.
Esvaziamento gástrico e alimentação
-Administração alternativa
Motilidade gastrintestinal em caso de vômito.
-Potencial perigo de
superdosagem.
-Irritação da zona de
X administração.

-Alternativa quando o -Custo mais elevado.

Formulação
fármaco é destruído no
trato gastrointestinal. -Necessidade de
pH pessoal qualificado
- Índices sangüíneos mais para administração.
Atividade enzimática precisos.

Vias parenterais: intravascular Via parenterais: Intramuscular

IV
Conc. de Aspirina no plasma

A velocidade de absorção
IM depende: do local de injeção,
mg/mL

lipossolubilidade do fármaco, pH
do meio e tipo de solução
PO
(aquosa/oleosa)
PO

Efeito rápido com segurança

Minutos

Via mais rápida de administração: não ocorre absorção. Fácil aplicação

A concentração plasmática máxima depende da velocidade de injeção Desvantagens: dolorosa, não

suporta grandes volumes,
Exige: uso de soluções aquosas estéreis, fármaco dissolvido sem risco IM > ORAL
de precipitação substâncias irritantes

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Vias parenerais: Subcutânea Via inalatória

Absorção lenta e constante - baixa irrigação Grande área de absorção e fluxo sanguíneo: rápidos
sanguínea ajustes da concentração plasmática.

Drogas que não sejam irritantes aos tecidos Utilizada para anestésicos gerais voláteis e gasosos
e não provoquem dor
 Utilizada para fármacos que agem diretamente sobre os
Usada para administração de hormônios, pulmões: broncodilatadores, glicocorticóides
vacinas, anestésicos locais
Podem produzir efeitos colaterais sistêmicos.
Implante de Pellets sobre a pele

Absorção pulmonar material particulado Absorção pulmonar material particulado

Boate Kiss
Partículas > 5 m  remoção mecânica

Cianeto Monóxido de carbono

Partículas 1-5 m  remoção mucociliar

Moléculas Moléculas pequenas e

Partículas < 1 m  absorção
Alvéolos
pequenas e ligação mto estável
lipossolúveis com Hemoglobina

Adaptado de Casarett & Doull’s, Toxicology – The Basic Science of Poisons, 7 ed, 2007; Casarett & Doull’s, Fundamentos em Toxicologia, 2 ed,
2012

Toxicantes absorvidos através da pele

Absorção pulmonar material particulado

Boate Kiss
malation, paration, diazinon,
diclorvós

Imagens mostram o pulmão de um dos feridos no incêndio dias depois da tragédia e depois da limpeza
realizada com o broncoscópio

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Absorção percutânea Vias de administração

Fatores que influenciam
Ligados ao agente
 lipossolubilidade, grau de dissociação, peso
molecular, volatilidade, viscosidade
Ligados ao indivíduo
 região da pele, integridade da pele, pilosidades
locais, vascularização, área e estado de hidratação
Ligados às condições de contato ou da exposição
 duração e tipo do contato, temperatura local da pele
e do ambiente
Adaptado de Casarett & Doull’s, Toxicology – The Basic Science of Poisons, 7 ed, 2007; Casarett & Doull’s, Fundamentos em Toxicologia, 2 ed,
2012

Exercício 2
As concentrações plasmáticas (g/ml) de um antibiótico administrado a 12 voluntários Resposta
sadios (peso médio de 70 kg), emestudo cruzado e aleatório, estão apresentadas através das
médias: Velocidade = [ ] / tempo

tempo (h) solução IV solução oral comprimidos

1- para sol oral = Cmax = 26,6 µg/mL
2 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg
= tmax = 1 h
0,5 5,94 23,4 13,2
1 5,30 26,6 18,0
1,5 4,72 25,2 19,0
2 4,21 22,8 18,3 2- para comprimidos = Cmax = 19 µg/mL
3 3,34 18,2 15,4 = tmax = 1,5 h
4 2,66 14,5 12,5
6 1,68 9,14 7,92
8 1,06 5,77 5,0
10 0,67 3,64 3,16 LOGO, A SOLUÇÃO ORAL TERÁ MAIOR
12 0,42 2,30 1,99 VELOCIDADE DE ABSORÇÃO UMA VEZ QUE
1-Calcular a biodisponibilidade absoluta da solução administrada via oral. ATINGE O Cmax EM MENOR TEMPO
2-Definir a formulação administrada via oral que resulta emmaior velocidade de absorção.

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