FARMACOLOGIA GERAL

FARMACOCINÉTICA
 Farmacocinética

1- DEFINIÇÃO E IMPORTÂNCIA
2- ABSORÇÃO - transporte pelas membranas
- fatores que influem na absorção
- vias de administração
3- DISTRIBUIÇÃO - definição
-barreiras especiais
- reservatórios
4- BIOTRANSFORMAÇÃO - definição e importância
-locais de ocorrência e tipos de reações
-fatores que influem nas biotransformações
5 – EXCREÇÃO - definição
- principais vias de excreção
6- GRÁFICO REGIMES TERAPÊUTICOS E PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

Caminho das drogas no organismo

SÍTIO DE AÇÃO DEPÓSITOS

QUANTIDADE E TEMPO TECIDOS

ADEQUADO

EFEITO

PLASMA
SUBST. LIVRE
ABSORÇÃO EXCREÇÃO

SUBST.
LIGADA

METABOLISMO
 Caminho das drogas no organismo

DROGA SÍTIO DE AÇÃO EFEITO

QUANTIDADE E TEMPO ADEQUADO

SANGUE SÍTIO DE AÇÃO

Farmacocinética

1- DEFINIÇÃO E IMPORTÂNCIA
2- ABSORÇÃO - transporte pelas membranas
- fatores que influem na absorção
- vias de administração
3- DISTRIBUIÇÃO - definição
-barreiras especiais
- reservatórios
4- BIOTRANSFORMAÇÃO - definição e importância
-locais de ocorrência e tipos de reações
-fatores que influem nas biotransformações
5 – EXCREÇÃO - definição
- principais vias de excreção
6- REGIMES TERAPÊUTICOS E PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
 ABSORÇÃO
membranas biológicas
 Modalidades de transporte pelas membranas

POROS OU ESPAÇOS
Peso molecular
INTERCELULARES
DIFUSÃO PASSIVA
NEUTRAS Coef. O/A
MEMBRANA
LIPÍDICA
Coef. O/A
ELETRÓLITOS
estado de ionização

DIFUSÃO gradiente de
FACILITADA concentração
PROCESSOS MEDIADOS
POR CARREADORES
TRANSPORTE energia
ATIVO

Transporte pelas membranas

Resumo – transporte pelas membranas

Saturação mecanismo de transporte

Transportadores
- seletividade
- saturabilidade

Existem vários tipos de transportadores que

transferem as substâncias tanto em sentido ao
interior como ao exterior (reversos) do corpo

Transportadores reversos são importantes para

proteger os tecidos contra substâncias estranhas.
 Fatores que influeciam a absorção

propriedades físico-químicas
DROGA forma farmacêutica
concentração
FATORES QUE
INFLUEM
NA ABSORÇÃO

fluxo sanguíneo

FISIOLÓGICOS área superficial , pH

barreiras biológicas
 Propriedades físico-químicas das drogas

* Lipossolubilidade
* Hidrossolubilidade – sistema de transporte específico;
* Estabilidade química;
* Peso molecular;
* Carga elétrica
* Concentração da droga no local de absorção
* Coeficiente de partição óleo/água
* pK da droga
* pH do meio
 pK da droga vs pH do meio

*Fármacos ácidos são bem absorvidos em pH ácido, pois encontram-se na

forma não ionizada;

Fármacos básicos são bem absorvidos em pH básico, pois encontram-se na

forma não ionizada.
 pK da droga vs pH do meio

* Quanto maior o pKa mais fraco é o ácido;

* Quanto maior o pKa mais forte é a base;
* Quanto menor o pKa mais forte é o ácido;
* Quanto menor o pKa mais fraca é a base;

pK da droga vs pH do meio

* 1 – Drogas ácidas têm o seu equilíbrio deslocado p/ a forma lipossolúvel (não

* ionizada) em pH ácido (estômago);
* 2 – Drogas básicas têm o seu equilíbrio deslocado p/ a forma lipossolúvel (não
ionizada) em pH básico (intestino);
* 3 – Drogas ácidas têm o seu equilíbrio deslocado p/ a forma dissociada (polar)
em pH básico;
* 4 - Drogas básicas têm o seu equilíbrio deslocado p/ a forma dissociada (polar)
* em pH ácido;
 pK da droga vs pH do meio

Absorção x via de administração

Absorção x via de administração

Absorção x via de administração

ORAL
TRATO SUBLINGUAL
GASTRO-INTESTINAl
RETAL

INTRAMUSCULAR
PARENTERAL SUBCUTÂNEA
(INJEÇÕES)
INTRAVENOSA

INTRARTERIAL
INTRAPERITONEAL
outras INTRACRANIANA
INTRADÉRMICA

TRATO
RESPIRATÓRIO
INALAÇÕES

TRATO URETRAL
GENITO-URINÁRIO VAGINAL

PELE
Local x Sistêmica
 Via oral

* VANTAGENS
* Cômoda, econômica e segura

* DESVANTAGENS
* Nem sempre pode ser usada
* vômitos
* cooperação do paciente
* Nem toda droga pode ser usada
* destruição da droga
* drogas irritantes
* Irregularidade de absorção
* alimentos, suco digestivo,
* pH, trânsito intestinal
* esvaziamento gástrico,
* sistema porta-hepático
* Efeito demora (relativamente) a aparecer

Via oral

ÁLCOOL
ESTÔMAGO INTESTINO
37% em 1 h 68% em 10 min
 Metabolismo pré-sistêmico

Dose admininistrada x dose biodisponível

 Biodisponibilidade

fração da droga (não modificada)

que atinge a circulação sistêmica
após administração por qualquer via
(e velocidade com que ocorre este
processo)

BD VIA INTRAVASCULAR = 1
BD OUTRAS VIAS ≤ 1

Fatores que influenciam a BD

inativação antes da absorção gastrointestinal

1. Características da absorção incompleta
droga biotransformação na parede intestinal ou no
fígado (efeito de 1a passagem)

2. Interação com Alimentos

substâncias no trato drogas
gastrointestinal

pH, motilidade, perfusão, flora

gastrointestinais
3. Características estado de má-absorção
do paciente função hepática
fenótipo genético
Exemplos

J Pharm Pharmaceut Sci 8(1):47-53, 2005 Steady-state bioequivalence study of

clozapine tablet in schizophrenic patients. Tassaneeyakul et al.,
 Via sublingual

* CARACTERÍSTICAS :
* pequena área de absorção, mas
bastante irrigada
* absorção ocorre na mucosa
bucal

* DESVANTAGENS:
* incômoda, maioria das drogas
tem gosto desagradável e pode
ser irritante para a mucosa

* VANTAGENS :
* rapidez de ação em
determinadas situações
* não sofre efeito de 1a passagem

Via retal

CARACTERÍSTICAS
pequena área de absorção, mas
bastante irrigada
absorção ocorre na mucosa retal
DESVANTAGENS
incômoda e grande número de
drogas podem ser irritantes para a
mucosa
VANTAGENS
não precisa da cooperação do
paciente
redução no efeito de 1a passagem
 Via intravenosa, intramuscular e subcutânea

* VANTAGENS
* rapidez de ação (IV>IM=SC)
* controle da dose
* não precisa da cooperação do paciente

* DESVANTAGENS
* dor; menos segura; reações adversas; custo
* requer técnica e assepsia

* Intravenosa
* não ocorre fase de absorção
* permite grandes volumes e infusão contínua
* controle direto da concentração da droga

* Intramuscular e Subcutânea
* absorção bastante rápida
* velocidade depende do fluxo sanguíneo local e da difusão do droga pelo tecido
* tipo de formulação
* soluções oleosas
* soluções aquosas
* “pelletes” (via subcutânea)

Via pulmonar

* CARACTERÍSTICAS
* grande área de absorção e bastante
irrigada
* boa absorção

* DESVANTAGENS
* incômoda,
* irregularidade na absorção

* VANTAGENS
* via de escolha para drogas gasosas
* rapidez de absorção
 Escolha da via de administração

características da droga – ex: drogas com

estrutura proteíca não podem ser dadas por
via oral

Escolha da via de velocidade de absorção – ex: em situações

administração de emergência, vias parenterais são
preferidas

conveniência – ex: para tratamentos longos,

a via oral é preferida

Farmacocinética

1- DEFINIÇÃO E IMPORTÂNCIA
2- ABSORÇÃO - transporte pelas membranas
- fatores que influem na absorção
- vias de administração
3- DISTRIBUIÇÃO - definição
-barreiras especiais
- reservatórios
4- BIOTRANSFORMAÇÃO - definição e importância
-locais de ocorrência e tipos de reações
-fatores que influem nas biotransformações
5 – EXCREÇÃO - definição
- principais vias de excreção
6- REGIMES TERAPÊUTICOS E PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
Distribuição
Distribuição

Distribuição
 Distribuição

* A distribuição depende de:

* DÉBITO CARDÍACO
* FLUXO SANGUÍNEO
* PERMEABILIDADE CAPILAR
* Reservatórios teciduais das drogas
* VOLUME TECIDUAL

* LIGAÇÃO ÀS PTNS DO PLASMA

* LIGAÇÃO A PROTEÍNAS TECIDUAIS
* 1os órgãos atingidos

* mais lentos

Barreira hemato-encefálica
 Barreira placentária

Reservatórios

São locais onde a droga se encontra em maior

concentração em relação ao plasma

* Mecanismos que podem levar a reservatórios de drogas

* Transporte ativo
* Lipossolubilidade
* Diferença de pH
* Ligação a determinados componentes biológicos
 Reservatórios

Ligação às proteínas plasmáticas

* PRINCIPAIS PROTEÍNAS DO PLASMA:

* Albumina
* Glicoproteína ácida alfa-1
Ligação às proteínas plasmáticas

Proteínas do plasma - competição

Proteínas do plasma - competição
 Proteínas do plasma - competição

Clínica - Proteínas do plasma

* Redução das proteínas do plasma: O QUE VAI OCORRER ???

* Hipoalbuminemia secundária a doença hepática
* Síndrome nefrótica
* Desnutrição severa

* Aumento das proteínas do plasma: O QUE VAI OCORRER ???

* Câncer na fase aguda
* Artrite na fase aguda
* Infarto do miocárdio na fase aguda
 Parâmetro relacionado à
fase de distribuição

Volume de distribuição

Volume de distribuição

medida do espaço aparente do corpo capaz de conter

a droga

quantidade de droga no corpo

Vd (L) =
concentração plasmática da droga
 Volume de distribuição

Entendendo o volume de distribuição

 Volume de distribuição

Volume APARENTE de distribuição

O volume de distribuição pode exceder acentuadamente qualquer volume físico do

corpo, visto que se trata do volume aparente necessário para conter a quantidade de
droga homogeneamente na concentração encontrada no sangue (plasma ou água).

As drogas de volume de distribuição muito alto apresentam concentrações muito

mais elevadas em tecidos extravasculares do que no compartimento vascular, isto é
apresentam distribuição não homogênea.
 Fatores que influenciam o Vd

O que determina o volume de distribuição de uma droga?

* Características da droga
* lipossolubilidade ou hidrossolubilidade, estado de ionização, capacidade de ligação aos
tecidos.
* Características do indivíduo
* tamanho corpóreo, sexo, teor de gordura, patologias (edema), proteínas plasmáticas

O que pode alterar o volume de distribuição em uma dada pessoa?

* Constituição física
* teor de gordura (obesidade; homem e mulheres)
* tamanho corpóreo
* Idade
* crianças – maior proporção de água corpórea, menor quantidade de proteínas plasmáticas
* idosos – menor proporção de água corpórea, menor massa muscular, maior proporção de
gordura
* Patologias
* problemas cardiovasculares (alteração de perfusão de tecidos, alteração de atividade renal)
* problemas renais (edema)
Fatores que influenciam o Vd
 Coeficiente de partição vs Vd

Parâmetros Farmacocinéticos de algumas drogas

Droga dispon. ligação depuração vol. de meia conc. conc.

. oral plasm. (L/h/70 distrib. vida eficaz tóxica .
(F) (%) (%) kg) (L/70kg) (h)

Acetaminofen 88 0 21 67 2 10-20mg/L >0,3g/L

Ac. Salicílico 100 85 0,84 12 13 200 mg/mL >200mg/mL
Carbamazepina 70 74 5,34 98 15 6 mg/mL >9 mg/mL
Ciclosporina 23 93 24,6 85 5,6 200 ng/mL >400ng/L
Cloroquina 89 61 45 13000 214 20ng/m l >250ng/mL
Digoxina 70 25 7 500 50 1 ng/mL >2 ng/mL
Imipramina 40 90 63 1600 18 0,2μg/mL >1mg/L
Indometacina 98 90 8,4 18 2,4 1mg/L >5mg/L
Lidocaína 35 70 38,4 77 1,8 3mg/L >6mg/L
Nortriptilina 51 92 30 1200 31 100 ng/mL >500 ng/mL
 Farmacocinética

1- DEFINIÇÃO E IMPORTÂNCIA
2- ABSORÇÃO - transporte pelas membranas
- fatores que influem na absorção
- vias de administração
3- DISTRIBUIÇÃO - definição
-barreiras especiais
- reservatórios
4- BIOTRANSFORMAÇÃO - definição e importância
-locais de ocorrência e tipos de reações
-fatores que influem nas biotransformações
5 – EXCREÇÃO - definição
- principais vias de excreção
6- REGIMES TERAPÊUTICOS E PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
 Biotransformação

É qualquer alteração que ocorra na estrutura da

droga, dentro do organismo.

Principais locais de biotransformação

Fígado
Plasma
Pulmões
Rins e outros

Consequências

- alterações na atividade da droga (que podem ocorrer ou não)

- geralmente ocorre facilitação da excreção

 Biotransformação

Droga Droga Metabólito Metabólito

inativa ativa ativo inativo
(Pró-Droga)
fenobarbital hidroxifenobarbital
diazepam nordiazepam oxazepam
succinilcolina succinilmonocolina colina
trimetadiona dimetadiona

enalapril enalaprilato
cortisona hidrocortisona
prednisona predinisolona
 Biotransformação

As biotransformações tendem a aumentar a

hidrossolubilidade do composto, o que facilita a excreção
renal.
 Biotransformação

As biotransformações de
drogas tendem a
aumentar a
hidrossolubilidade do
composto, o que facilita a
excreção renal.

Fases da biotransformação
 Exemplo

Reações de fase I
 Reações de fase II

Citocromo P450

Sistema enzimático

CP450
(CYP1 – CYP2 – CYP3)
Human liver microsomal P450 enzymes.

Relative Variability Estimate fraction

CYP content of drugs
(%) metabolized
1A1 1 100 < 1%

1A2 12 40 4%
2A6 4 30 < 1%

2B6 1 50 < 1%
2C9/10/19 20 20 11%
2D6 4 1000 30%
2E1 6 20 2%

3A4 30 60 52%

Anzenbacher and Anzenbacherová, 2001.

Fatores que afetam a distribuição

Patologias
Idade
Estado nutricional
Estímulo ou inibição de enzimas

Fatores que afetam a distribuição

 Indução Enzimática

Quando ocorre aumento, induzido pela droga, da atividade de

certas enzimas.
Principal sistema enzimático envolvido sistema misto de função
oxidase (SMFO) - enzimas CYP450

- tolerância
Consequências
- interações medicamentosas

Indução Enzimática
 Indução Enzimática

Farmacocinética

1- DEFINIÇÃO E IMPORTÂNCIA
2- ABSORÇÃO - transporte pelas membranas
- fatores que influem na absorção
- vias de administração
3- DISTRIBUIÇÃO - definição
-barreiras especiais
- reservatórios
4- BIOTRANSFORMAÇÃO - definição e importância
-locais de ocorrência e tipos de reações
-fatores que influem nas biotransformações
5 – EXCREÇÃO - definição
- principais vias de excreção
6- REGIMES TERAPÊUTICOS E PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
 Excreção

São os processos que levam a

droga para fora do organismo

Vias Excretórias:
excreção renal
excreção biliar
excreção pulmonar
outras vias
 Excreção Renal

-filtração glomerular
- reabsorção tubular
- secreção tubular

pH da urinário vs excreção renal

O pH urinário pode
afetar a excreção
renal de drogas

Alcalinização da urina favorece excreção de ácidos

Acidificação da urina favorece excreção de bases
EFEITO DO pH DA URINA SOBRE A DEPURAÇÃO RENAL, PARA DROGAS QUE
SOFREM REABSORÇÃO TUBULAR

Ácidos Bases
DEPURADAS MAIS DEPURADAS MAIS
RAPIDAMENTE AO SE RAPIDAMENTE AO SE
ALCALINIZAR URINA ACIDIFICAR A URINA

barbitúricos anfetamina
salicilatos cloroquina
acetazolamida imipramina
nitrofurantoína levorfanol
sulfatiazol quinina

Excreção bilar e recirculação entero-hepática

 Parâmetros relacionados
à fase de eliminação

depuração (Clearance)
e
meia vida de eliminação (t1/2)

Clearance - CL - (mL/min)
Descreve a eficiência de eliminação irreversível
da droga do corpo

clearance total clearance sistêmico

Os principais órgãos que conseguem retirar a droga do organismo são os

rins e o fígado.

CLsistêmico = CLrenal + CLhepático + CLoutros

 t1/2 de eliminação (h)

A meia vida é o tempo requerido para que a concentração plasmática da droga

se reduza à metade.

MEIA VIDA (t1/2)

50% de decréscimo
(conc. = 50)

50% de decréscimo
(conc. = 25)
50% de decréscimo
(conc. = 12,5)

Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação está cerca de 94% completa.

Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação está cerca de 94% completa.
 Farmacocinética

1- DEFINIÇÃO E IMPORTÂNCIA
2- ABSORÇÃO - transporte pelas membranas
- fatores que influem na absorção
- vias de administração
3- DISTRIBUIÇÃO - definição
-barreiras especiais
- reservatórios
4- BIOTRANSFORMAÇÃO - definição e importância
-locais de ocorrência e tipos de reações
-fatores que influem nas biotransformações
5 – EXCREÇÃO - definição
- principais vias de excreção
6- REGIMES TERAPÊUTICOS E PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
 Regimes terapêuticos

Dose única Doses múltiplas

Dose única vs múltipla

Dose única vs múltipla

Steady State e t1/2

Dose x intervalo

Dose x intervalo
 Regimes terapêuticos

* Dose única:
* Vantagens x Desvantagens

* Doses múltiplas:
* Vantagens x Desvantagens
* Concentração equilíbrio (stedy state)

Como chegar à dose certa ?

Dose Única = Ceficaz X Vd

F

Dose de manutenção endovenosa

Vd = volume de distribuição
F = biodisponibilidade
Css X Vd X 0,693 D = dose
Dose/hora = Δt = intervalo entre doses
t 1/2
Cl = clearance
t 1/2 = meia vida
Css = concentração plasmática
Doses repetidas para se chegar à Css eficaz em equilíbrio

F X D F X D X t1/2
Css = ou Css =
Δt X Cl Δt X Vd X 0,693
 Curva concentração x tempo

A curva reflete:

o conjunto de processos que

determinam o percurso da droga
pelo organismo

como e com qual velocidade a

droga se locomove pelo
organismo

Parâmetros Farmacocinéticos

Parâmetros farmacocinéticos são valores que

refletem um determinado processo, ou um
conjunto de processos, sofrido pela droga no
organismo

Os parâmetros farmacocinéticos são

obtidos na sua maioria a partir da curva
concentração plasmática x tempo
 Parâmetros Farmacocinéticos

Cmáx - concentração plasmática máxima

tmáx – tempo para atingir a concentração plasmática máxima
AUC – área sob a curva
Taxa de absorção – velocidade de absorção
Extensão de absorção – o quanto da droga foi absorvida
Biodisponibilidade - fração da droga absorvida que chega intacta à circulação sistêmica
Volume de distribuição - medida do espaço aparente do corpo capaz de conter a droga
Ligação às proteínas plasmáticas
Depuração - medida da eficiência do corpo em eliminar irreversivelmente a droga
Meia vida de eliminação – tempo necessário para reduzir a quantidade de droga no plasma à
metade

Parâmetros Farmacocinéticos
Com os diferentes parâmetros farmacocinéticos calculam-se as
doses, intervalo entre doses, taxa de infusão, dose de ataque,
necessárias para o que se deseja.

Dose x F = Ceficaz x Vd

D X F = Css X Δt X Vd X 0,693
t1/2

Css = F X D ou
Css = F XD X t1/2
Δt X Cl Δt X Vd X 0,693

D = Css X Cl X Δt ou D X F = Css X Δt X Cl
F ou