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ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS
Eliminação: envolve tanto o metabolismo quando a
eliminação de fármacos.
→ Para um fármaco ser eliminado do organismo ele
não precisa necessariamente ser excretado.
Quando ocorre o metabolismo as moléculas do
fármaco são transformadas em outros metabólitos,
a partir de disso, o fármaco deixa de existir e é
considerado como eliminado do corpo.
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
Processo no qual o fármaco é submetido a reações
químicas mediadas por enzimas que o convertem em
composto diferente do originalmente administrado.
→ Fármaco é administrado, sofre absorção, penetra
na corrente sanguínea, distribui-se pelo organismo
através de artérias, e chega até o fígado onde
ocorre o metabolismo desse fármaco.
MOLÉCULAS DO FÁRMACO
Enzimas
hepáticas
METABÓLITOS
Esse processo de metabolização ocorre
através enzimas convertem as moléculas do fármaco
em outros metabólitos ativos ou inativos. Metabólitos
ativos produzem efeitos farmacológicos que podem ser
de maior, menor ou igual intensidade que o fármaco
original, e metabólitos inativos não produzem efeitos
farmacológicos no organismo.
FINALIDADE DO METABOLISMO DE
FÁRMACOS
O metabolismo de fármacos modifica a
estrutura química de suas moléculas, transformando-as
em metabólitos mais solúveis em água para facilitar sua
eliminação do organismo. - esses metabólitos gerados
frequentemente, mas nem sempre, são inativos.
- Se um fármaco é lipossolúvel, ele sofre metabolismo
para ser transformado em hidrossolúvel. Caso esse
metabólito produzido não seja muito hidrossolúvel, ele
sofre mais uma reação de metabolização gerando
então um metabólito hidrossolúvel o suficiente para ser
excretado do organismo.
→ Os órgãos de excreção fígado (produz bile), rins
(produz urina), glândulas exócrinas (salivares,
lacrimas, sudoríparas) produzem secreções
aquosas, portando para o as moléculas do fármaco
serem excretadas do organismo elas precisam ser
hidrossolúveis
As enzimas metabolizadoras podem facilitar a
eliminação de substâncias químicas do organismo, mas
podem converter alguns compostos químicos em
metabólitos tóxicos e carcinogênicos

- Exemplo: Paracetamol (analgésico antitérmico)
Quando se faz uso de paracetamol em doses
terapêuticas, suas moléculas são metabolizadas por
enzimas hepáticas. Uma dessas enzimas (CYP2E1)
transforma as moléculas em metabólitos tóxicos (N-
acetil-p-benzoquinona imina NAPQI), que são
neutralizados nos hepatócitos pela glutationa.
→ Em casos de uso de paracetamol em excesso
(overdose): as moléculas são transformadas em
metabólitos tóxicos, porém não há glutationa em
quantidades suficientes para ocorrer a
neutralização, causando lesões hepáticas. Nesses
casos se faz uso do antídoto N-acetilcisteína (NAC)
que neutraliza NAPQI e impede o agravamento da
lesão hepática.
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LOCAIS DE METABOLIZAMO DE FÁRMACOS
Órgãos ou tecidos que contêm enzimas
metabolizadoras de fármacos:
→ FÍGADO
→ Rins
→ Cérebro
→ Pele
→ Sangue
→ Placenta
→ Pulmões
→ Intestino
O fígado é o principal órgão metabolizador de
fármacos, contém enzimas microssomias localizadas no
reticulo endoplasmático liso e citoplasma dos
hepatócitos
TIPOS DE REAÇÕES DE METABOLIZAÇÃO
REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO DA FASE I
→ Geram metabólitos ativos ou inativos
Reações não-sintéticas ou catabólicas que mudam
a estrutura molecular do fármaco, gerando metabólitos
ativos ou inativos. Envolvem os processos de: oxidação,
redução, hidrólise, hidroxilação, desaminação, ciclização,
desciclização, etc.
Alguns medicamentos contêm moléculas que só
tornam-se fármacos ativos após serem metabolizadas
no fígado = Pró-fármacos
Ex: Enalapril PRESSOTEC ® → enalaprilato diácido
- Moléculas do medicamento com pró-fármaco são
metabolizadas no fígado gerando o metabólito ativo
(fármaco)

REAÇÕES DE BIOSSÍNTESE DA FASE II
→ Podem originar metabólitos ativos ou inativos
Reações sintéticas, anabólicas ou fase de
conjugação onde uma molécula endógena de
característica hidrossolúvel é conjulgada à molécula do
fármaco, formando um metabólito maior (grande peso
molecular).
São mais rápidas, e geralmente no fígado
Ex: morfina → morfina-6-glicuronidio
- Quando a morfina sofre uma reação de fase 2, ela
gera o metabólito morfina-6-glicuronidio que também
tem efeito analgésico
REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO DA FASE 1
Introduzem um grupo funcional do composto
original (polar), ou fazem com que a molécula do
fármaco se torça expondo um grupamento funcional,
que torna-se mais polar e hidrossolúvel.
Os grupos funcionais são –OH, -COOH, -SH, -O- ou NH2
Tipos:
- Oxidação: ganha e reage com O2
- Redução: perde O2
- Hidrólise: H2O quebra a molécula do fármaco
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REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
São catalisadas por diversos tipos de enzimas,
algumas se localizam no reticulo endoplasmático liso das
células (monoxigenases que contém flavina, enzimas do
citocromo P-450) e outras que localizam-se no
citoplasma da célula (desidrogenases) que catalisam
reações de oxidação.
→ Enzimas envolvidas:
- Citocromo P-450 (P450 ou CYP)
- Monoxigenases que contém flavina (FMO)
- Desidrogenases
CITOCROMO P-450(P450 OU CYP)
São enzimas expressas no fígado e o restante
do trato gastrointestinal (intestino) e em quantidades
menores nos pulmões, rins e SNC. Catalizam reações
muito lentas
Molécula do fármaco recebe O2 e consome
uma molécula de H na formação de H2O. Um átomo
de O2 é associado a molécula do fármaco e o outro a
de H para formar H2O. Sempre uma molécula de O2
é consumida para cada molécula de substrato que é
oxidada pela enzima CYP450.
- CYP450 oxida fármaco e sintetiza hormônios
esteroides e ácidos biliares
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→ Tipos de enzimas CYP em humano: ISOFORMAS

- CYP1A1 - CYP2C8 - CYP2E1
- CYP1A2 - CYP2C9 - CYP3A4
- CYP 1B1 - CYP2C19 - CYP3A5
- CYP2A6 - CYP2D6 - CYP4A11
- CYP2B6
Família do gene que codifica Tipo de enzima CYP - Paracetamol/acetaminofeno - hidroxilação aromática
a enzima
- Clorpromazina (antipsicótico) – sulfoxidação
P-450 CYP2D6
Subfamília do gene que
codifica a enzima

→ Mais de uma isoforma pode estar envolvida no

metabolismo de determinado fármaco.
- Ex: Se um fármaco A é metabolizado por uma
isoforma, e é feito o uso de outro fármaco B que inibe
a isoforma que metaboliza o A, pode haver: acúmulo
do fármaco A no sangue, aumento da sua meia vida,
efeito mais intenso e/ou prolongado.
→ Um mesmo fármaco pode ser metabolizado por
mais de uma isoforma de CYP-450

INIBIÇÃO DAS ENZIMAS CYP450

→ Alguns fármacos, não substratos das enzimas

Se um fármaco inibe uma isoforma que metaboliza
outro fármaco, ocorre um desvio da rota metabólica
(outra enzima que também metaboliza esse outro
fármaco irá predominar na metabolização)
CYP, também podem inibir isoformas das enzimas.
→ Componentes da dieta podem as enzimas CYP:
Ex: suco de toranja contém furanocumarinas
Furanocumarinas → inibem as enzimas CYP3A4
(intestiniais) que metabolizam Diazepam - maior nível
sanguíneo e maior efeito.
- As furanocumarinas também inibem enzimas que
metabolizam o Verapamil (antipertensivo) aumentando
seus níveis sanguíneos.

- Reconhecer fármacos que sofreram oxidação: no INDUÇÃO DAS ENZIMAS CYP450

metabólito do fármaco terá 1 O a mais
→ Hidroxilação aromática: molécula do fármaco
recebe OH no seu anel aromático
→ Hidroxilação alifática: molécula do fármaco recebe
OH na sua cadeia de carbonos aberta, no radical
alifático.
→ Alguns fármacos podem promovem indução das
enzimas CYP, aumentam o próprio metabolismo ou
de outros fármacos
→ Um fármaco pode aumentar a quantidade (Indutor)
de enzimas CYP450 que metaboliza outro fármaco
ou ele próprio.

→ Indução enzimática pode levar dias ou meses para
No caso de um fármaco induz enzimas que
metabolizam ele próprio, seus níveis sanguíneos
diminuem e seu efeito pode também diminuir mesmo
com uso de mesma dose = tolerância.
Ex:
- Fenobarbital (Gardenal) é um indutor enzimático:
pacientes podem convulsionar com passar de tempo
de uso constante - descontrole da doença pela
diminuição dos níveis sanguíneos devido a indução de
enzimas que metabolizam o fármaco.
→ EX. DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
- Rifampicina (antibiótico) induz nas enzimas hepáticas e
pode diminuir a eficácia do Vafarin (anticoagulante).
- Hiperforina (fitoterápico feito de hiperico/erva de são
joão, usado para tratar depressão): gera a indução de
enzimas CYP3A4, que metabolizam diversos fármacos.
MONOXIGENASES QUE CONTÉM FLAVINA
(FMO) OU OXIDASES DE FUNÇÃO MISTA
Enzimas microssomiais ou seja, localizam-se no
reticulo endoplasmático liso das células hepáticas, que
oxidam fármacos.
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→ São expressas no fígado, compondo 6 famílias,
porém a mais importante é a FMO3.
→ Contribuem pouco para o metabolismo dos
fármacos e quase sempre produzem metabólitos
benignos
→ Não são inibidas ou induzidas
→ Metabolizam a trimetilamina (uma substância
presente em alguns alimentos como peixes,
mariscos, fígado, ervilha, gema de ovo)
– Indivíduos portadores de deficiência genética da
enzima FMO3 sofrem da síndrome odor do peixe (não
metabolizam trimetilamina e alguns fármacos).
→ Fármacos metabolizados por estas enzimas:
- Nicotina (fumo)
- Cimetidina (tratar úlcera)
- Ranitidina (tratar úlcera)
- Clozapina (antipsicótico)
REAÇÕES DE REDUÇÃO
Reações em que a molécula de fármaco perde
ua molécula de O
Ex: Cloranfenicol (antibiótico): sofre reação de redução
e perde um grupamento amino (perde O2)
REAÇÕES DE HIDRÓLISE
As Reações de hidrólise são catalisadas por
enzimas que localizam-se nos reticulo endoplasmático
liso e no citosol, presentes nem diversos tecidos, como
o fígado e hemácias.
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Essas enzimas quebram a molécula do fármaco

em fragmentos, em um desses fragmentos é
introduzido OH (de H2O) e em outro fragmento é
introduzido H (de H2O).

HIDROLASES DO EPÓXIDO (EH)

Enzimas que rompem as moléculas de
fármacos ou metabólitos de fármacos que possuem o
grupamento epóxido

Epóxido

→ Tipos de enzimas:
- Hidrolase solúvel do epóxido (sEH): citosol
- Hidrolase microssômica do epóxido: REL
Ex: Metabólito do anticonvulsivante Carbamazepina é
um epóxido que sofre hidrólise.
ENZIMAS CARBOXILESTERASES
Enzimas que catalisam reações de hidrólise de
substâncias que contenham éster ou amida.
- As vezes o fármaco é conjugado a aminoácidos
(glicina, glutamina, mitina)
→ Enzimas envolvidas nas reações de funcionalização
da Fase II:
- UDP-glicuronotransferases/UDP-glicuroniltransferases
(UGT) – reticulo endoplasmático liso das células
- Sulfotransferases (SULT) - citoplasma
- Glutationa-S-transferases (GST) - citoplasma
- N-acetiltransferases (NAT) - citoplasma
- Metiltransferases (MT) – citoplasma
REAÇÕES DE GLICURONIDAÇÃO

Catalisadas pelas UDP glicuronotransferases

(UGT), encontradas no retículo endoplasmático das
células do fígado e restante do trato gastrointestinal

REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO DA FASE 2

São reações nas quais é fixada uma molécula

mais polar à molécula do fármaco ou ao seu metabólito,
para aumentar a hidrossolubilidade, permitindo assim
uma excreção – metabólito grande ao final da reação.
→ Fármaco ou metabólito é conjugado por uma
ligação covalente a outra molécula.
- molécula de sulfato = Sulfatação
- molécula de ác. glicurônico = Glicuronidação → Co-fator (doa o ácido glicurônico pro fármaco) =
- molécula de glutationa = Glutationização UDP-GA UDP-ácido glicurônico (UDP-GA)
- molécula de acetila = Acetilação → Forma de enzima importante para metabolismo de
- molécula de metila = Metilação fármacos: UGT1A1
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- Síndrome de Gilbert = redução da expressão de

UGTA1: dificuldade de conjugar certos fármacos e
consequente aumento da sensibilidade - pode gerar
acúmulo dos desses fármacos no organismo
→ A conjugação ocorre por meio de um grupo
carboxila, resultando em uma ligação tipo éster
→ Fármacos substratos:
- Nitrofenol, meprobamato diazapam, sulfatiazol,
N-hidroxidapsona, paracetamol, digitoxina, digoxina
- Ex: Formação de éter glicurônico do ácido salicílico

REAÇÕES DE GLUTATIONIZAÇÃO

Catalisadas por enzimas citosólicas glutationa-S

transferases (GST) que transferem da glutationa aos
fármacos ou metabólitos que contém heteroátomos
(-O, -N e –S)
REAÇÕES DE SULFATAÇÃO

São catalisadas pelas enzimas sulfotransferases

9SULT) presentes no citoplasma de células da: pele,
cérebro, fígado, suprarenais, testículos, mamas e
placenta.

→ Existem 11 isoformas de SULT encontradas em

seres humanos, e são divididas em 3 famílias:
SULT1, SULT2 e SULT4, importantes para a
homeostase do organismo.
→ A glutationa pode estar presente sob a forma
- SULTIA1: metabolismo de fármacos
reduzida (GSH) e oxidada (GSSG):
- SULT1A3: metabolismo de catecolaminas
(adrenalina, noroadrenalina,) → Existem mais de 20 GST humanas, que foram
- SULT1E1: metabolismo de estrogênios divididas em:
- Citosólicas: Responsáveis por metabolizar
→ Co-fator (doa sulfato para o fármaco) =
fármacos e xenobióticos (exógenos);
3’-fosfoadenosina-5’-fosfossulfato (PAPS)
- Microssômicas: Responsáveis por metabolizar
→ Sulfato associa-se a um grupamento OH de
leucotrienos e prostaglandinas (endógenos).
fármacos ou metabólicos aromáticos e alifáticos
→ Fármacos: paracetamol, ácido etacrínico,
- Ex: Paracetamol sofrem conjugação com sulfato: bromobenzeno
paracetamol é oxidado pelas enzimas CYP e seu
- Ex: metabólito tóxico do paracetamol é conjugado
metabólito sofre conjugação com sulfato.
com a glutationa pelas GST no fígado.
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REAÇÕES DE N-ACETILAÇÃO

Catalisadas por enzimas N-acetiltransferases

(NAT) localizadas no fígado e trato gastrointestinal.

→ Originam metabólitos N-hidroxiacetilados

→ Co-fator (doa acetila para os fármacos) = acetil-
coenzima A
→ Polimorfismo das enzimas NAT:
- NAT1: maioria dos tecidos humanos
- NAT2: no fígado e trato gastrointestinal

Quantidades de NAT no organismo determina a Excreção dos metabólitos:

velocidade de metabolização: acetiladores rápidos e
acetiladores lentos – acetiladores lentos tem maior risco Os fármacos e metabólitos de fármacos que
de acumular isoniazida e ter efeitos adversos. foram conjugados podem ser excretados pela bile ou
pelos rins e eliminados junto da urina.

A bile é produzida no fígado, armazenada na

→ Fármacos: sulfonamidas, isoniazida, clonazepam,
dapsona, mescalina
vesícula biliar, e lançada no intestino. Caso o fármaco ou
metabólito seja excretado pela bile, as moléculas
conjugadas podem sofrer ação de enzimas da flora
intestinal (β-glicuronidases), que desfazem a ação do
fígado rompendo a conjugação e possibilitando a
reabsorção do fármaco pelo organismo = CICLO
ÊNTERO HEPÁTICO

REAÇÕES DE METILAÇÃO

→ Enzimas envolvidas:
- N-metiltransferases
- Catecol-O-metiltransferase (COMT)
- Fenol-O-metiltransferase (POMT)
- Tiopurina-S-metiltransferase (TPMT)
- Tiometiltransferase (TMT)
→ Envolvem a O, N e S-metilação
→ Co-fator (doa metil para os fármacos) = S-adenosil-
metionina
→ Fármaco: dopamina, epinefrina, histamina, tiouracila