AULA 1.

1 – INTRODUÇÃO À QUÍMICA FARMACÊUTICA

Definições
Química Farmacêutica Medicinal: estuda razões moleculares da ação dos fármacos, a relação entre a estrutura química
e a atividade farmacológica, incluindo planejamento e desenho estrutural de novas substâncias.
Fármaco: Princípio ativo do medicamento.
Medicamento: Produto farmacêutico, obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins
diagnósticos.
Droga: Substância ou matéria-prima que tenha finalidade medicamentosa ou sanitária.
Remédio: Palavra usada pelo leigo como sinônimo de medicamento e especialidade farmacêutica.

Fases
Fase Farmacêutica - Forma farmacêutica
- Desintegração do fármaco
- Características físico-químicas
(absorção intestinal ou estomacal)
Fase Farmacocinética - Vias de administração
- Absorção
- Distribuição
- Metabolismo
- Eliminação

Fase Farmacodinâmica Ligante + Receptor

↕
Complexo Ligante-Receptor

Classificações
Química Fenotiazínicos, Sulfonamidas, B-lactâmicos, Benzodiazepínicos, Butirofenonas...
Classe Terapêutica Anti-hipertensivos, Antiinflamatórios, Ansiolíticos, Diuréticos, Analgésicos...
Ação Sistêmica Fármacos com ação sobre o SNC, Fármacos com ação sobre o SNA, Fármacos com ação
cardiovascular, Fármacos de ação sobre os sistema hormonal, Quimioterápicos...
Mecanismo de Ação Inibidores de transcriptase-reversa, Inibidores de HMG-Coaredutase, Bloqueadores de
canais de Ca2+, Inibidores de síntese proteica, Vasodilatadores...
Tipos de Ação - Inespecíficos: Não possuem receptor específico no organismo, mas apresentam
(Receptores) características físico-químicas aproveitáveis na terapêutica.
Ex.: Antiácidos, Anestésicos gerais.
- Específicos: Possuem receptores específicos no organismo (são a maioria). Devem ter 3
características: ESPECIFICIDADE QUÍMICA E ESTERIOQUÍMICA, ESPECIFICIDADE BIOLÓGICA
E INTENSIDADE DE AÇÃO A DOSES MUITO BAIXAS.

Receptores Específicos

o Modelo de Ajuste Induzido:

- Mais verossímil -> Considera a dinâmica do sistema
- Sítio de ligação pode estar “pouco disponível” ou ser ajustado conforme reconhecimento.
- Ligantes de Alta Afinidade: induz receptor a tomar conformação favorável para a ligação (forças de interação).
- Ligantes de Baixa Afinidade: não conseguem induzir esta alteração da conformação, portanto o sítio de ligação do
receptor fica “escondido”.
- Ligante-Receptor: desencadeia cascatas bioquímicas, amplificadas envolvendo direta ou indiretamente segundo
mensageiros, tais como íons, nucleotídeos cíclicos e metabólitos lipídicos.
SISTEMA LIGA-DESLIGA
- Vibrações: movimentação contínua de átomos devido à energia que o átomo troca com o ambiente.
- Colisões: moléculas acabam colidindo umas com as outras quando estão num espaço confinado.
- Reações e Interações Químicas: advém das colisões sofridas pelas moléculas.
- Tempo: sistemas químicos são dinâmicos, operando na escala de tempo em femtosegundos (10-15 s).
 o Modelo Chave-Fechadura:
Ligante Endógeno Todos os requisitos básicos para interagir com o receptor
provocando resposta biológica natural.

Agonista Propriedades estruturais semelhantes às do ligante

endógeno e, assim, MIMETIZA o mesmo na reposta
biológica.

Antagonista Propriedades estruturais semelhantes às do ligante

endógeno, MAS NÃO desencadeia a mesma resposta
biológica e, sim, efeito contrário (BLOQUEIO DO
RECEPTOR).
Farmacóforo Propriedades estruturais mínimas para que um composto
químico exerça uma ação biológica via receptor.

Sítio de Ligação Região da macromolécula (receptor) onde interagem as

moléculas de pequeno PM para desencadear um efeito
biológico.

AULA 1.2 – PANORAMA MUNDIAL DO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS

Importância
- Doenças para as quais não existe tratamento farmacológico adequado, ou se existe, é ineficaz ou precário. Doenças
negligenciadas (endemias tropicais, anemia falciforme).
- Doenças para as quais o tratamento existente é paliativo e/ou pouco seletivo, causando efeitos colaterais que
diminuem qualidade de vida do paciente (AIDS, Câncer, ...)
- Otimização do perfil terapêutico: eficácia (farmacodinâmico); absorção, distribuição, metabolismo e excreção
(farmacocinético); administração (farmacêutico); e toxicológico (diminuição de efeitos colaterais (toxicidade).
- Desenvolvimento de resistência ou surgimento de novos agentes infecciosos.

Exigências
- Provar que o fármaco é efetivo em tratar a doença, que o fármaco é seguro, que o método de produção é limpo e
reproduzível, e que o composto apresenta vantagem sobre os outros já existentes no mercado.

Processos
 AULA 2 – A QUÍMICA DE FÁRMACOS
Conceito de Ácido e Base
- Ácido de Brosnted-Lowry: doador de prótons (H+)
- Base de Bronsted-Lowry: receptor de prótons (H+)

Coeficiente de Ionização
- Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, e portanto, seus graus de ionização dependem do pH do meio.
- Equação de Henderson-Hasselbalch:

-> Expressa a proporção entre espécies ionizadas e não-ionizadas

- Importância dessa relação:
Farmacodinâmica – espécies ionizadas são responsáveis pelas interações por forças eletrostáticas no sítio de interação
com o receptor.
Farmacocinética – capacidade de transpor diferentes tecidos do organismo.
- Exercícios:

_______________________________________________________________________________________

Solubilidade em Água
- Dá para prever a solubilidade de moléculas através dos grupos químicos, pois cada grupo tem um potencial de
“solubilizar” carbonos da molécula – neutralizar apolaridade do esqueleto carbônico.
- Exceção:

Características Hidrofóbicas
- Apolaridade e presença de cargas contribuem para a capacidade das moléculas em ultrapassar membranas
plasmáticas.
- Bicamada Lipídica -> Principal barreira fisiológica. Compostos apolares são melhor absorvidos. Porém, há uma
necessidade de equilibrar ionizado/não-ionizado, por conta de uma camada de água de adsorção.
- Coeficiente de Partição (Log P): razão entre concentração do composto solubilizado na fase orgânica e sua
concentração na fase aquosa.

- Exercícios:
Propriedades Estéricas
- ENCAIXE: Volume do ligante, Distância interatômicas, Distâncias entre grupos/funções, Arranjos espaciais entre
grupos/funções.
Configuração Arranjo espacial de átomos numa
Absoluta molécula quiral que a diferencia
de sua imagem especular.
Nomenclaturas R/S, D/L.

Configuração Organização dos substituintes

Relativa com relação a elementos
estereogênicos (centro, eixo ou
plano de quiralidade).
Nomenclaturas Cis/Trans, Z/E

Propriedades Físico-Químicas x Farmacocinética

- Absorção: maioria dos fármacos é absorvida por difusão passiva de estruturas não-ionizadas através de membranas

- Distribuição: fármaco é distribuído para todo o organismo quando chega na corrente sanguínea, através de artéria,
veias e capilares. A distribuição diferencial (3 fatores): 1 – Maior irrigação de uns tecidos
2 – Ligação a proteínas plasmáticas
3 – Acúmulo em certos tecidos
- Metabolismo:
*Reações de Fase 1 – reações de funcionalização que tornam reativos grupos existentes ou inserem grupos reativos
na estrutura.
*Reações de Fase 2 – conjugar grupos altamente polares à estrutura de fármacos.
**Fármacos Duros – apresentam grande estabilidade frente às enzimas metabólicas e permanecem um tempo variável
de forma inalterada no organismo.
**Fármacos Moles – são rapidamente metabolizados e podem ter sido desenhados para alimentarem este perfil,
EVITANDO efeitos tóxicos decorrentes de seus metabólitos, ou apenas encurtando sua estadia no organismo.

- Excreção:
*Rins: maioria é excretada via filtração glomerular que ocorre nos néfrons constituintes dos rins.

**Outros: Pulmões, Ducto Biliar, Pele (suor), Glândulas (leite, saliva, sêmen).

Forças de Interações entre Fármaco e Receptor

- A interação do fármaco com receptor resulta da somatória dos diferentes tipos de forças físico-químicas que podem
ser estabelecidas.
- Maior número de pontos de interação = Maior AFINIDADE
- Maior número de interações fortes = Maior AFINIDADE
- Quem determina as interações: ESTRUTURAS QUÍMICAS DOS FÁRMACOS E DOS RECEPTORES.

- Fases de Interação:

Interação Ligante-Receptor AFINIDADE, podendo exercer ação agonista ou

antagonista.

Resposta Biológica ou Atividade Intrínseca EFICÁCIA – Capacidade do ligante de produzir

uma determinada resposta biológica.
- Forças eletrostáticas: interações entre dipolos ou entre íons e dipolos, de cargas opostas cuja magnitude depende
diretamente da constante dielétrica do meio e da distância entre as cargas. Ex.: íon-íon, íon-dipolo e dipolo-dipolo.
- Ligação de Hidrogênio: interação dipolo-dipolo que ocorrem entre átomos de hidrogênio ligados a átomos
fortemente eletronegativos (F, O, N) e outro átomo eletronegativo.
- Forças de Dispersão: aproximação de moléculas apolares com dipolos induzidos, resultantes de flutuação temporária
e densidade eletrônica. Ex.: Van der Waals, London.
- Interações Hidrofóbicas: interação entre cadeias e subunidades apolares de estruturas químicas. São muito fracas,
mas importantes, pois proteínas apresentam muitas cadeiras hidrofóbicas que formam “bolsos” com os quais as partes
apolares podem interagir.
- π Stacking: atração, não covalente entre anéis aromáticos. Stacking significa empilhamento. Essas interações são
importantes na organização das moléculas de DNA e de RNA, tais como a dobra das proteínas e reconhecimento
molecular.

- Ligações Covalentes: forças de elevada energia que envolvem formação de ligação sigma entre fármaco e receptor.
Estas ligações são dificilmente clivadas (irreversibilidade) -> Alta estabilidade.

Farmacóforo
- Conjunto de características eletrônicas e estéricas que se constituem em subunidades estruturais FUNDAMENTAIS
para o reconhecimento de moléculas por um dado receptor.
- PEDAÇOS da estrutura química capazes de interagir de forma complementar com o receptor, através das forças.

AULA 3 – DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS (I)

- Muito desenvolvimento científico

- Aumento do conhecimento
- Técnicas analíticas qualitativas e quantitativas inovadoras
- Acontecimentos catastróficos – Ex.: Talidomida ->>> Maior Controle no Desenvolvimento de Novas Moléculas
Síntese
- Vantagens: Maior velocidade na obtenção de derivados e Geração de maior diversidade molecular.
- Síntese Paralela: Otimizar Protótipo.
- Síntese Combinatória: Buscar Protótipo.

Varreduras
- Triagem Sistemática: Pequeno número de moléculas testadas para um grande número de atividades biológicas
(estudos in vitro).
- High Throughput Screening (HTS): Grande número de moléculas testadas para atividades específicas ou várias
atividades. Miniaturização e automatização de ensaios biológicos. Engloba tecnologias para ensaios em pequenos
volumes, robótica e processamento de dados.
- Triagem Virtual: Reduzir bibliotecas de milhares de compostos à centenas de candidatos prováveis de apresentarem
uma dada ação biológica. Com uma biblioteca menor, plausível de ser manipulada em laboratórios.

Explorar fármacos já existentes

- Selective Optimization of Side Activities (SOSA): Metodologia onde fármacos conhecidos da terapêutica são
estudados considerando-se efeitos colaterais que possam ser úteis para o tratamento de outras patologias. Vantagem:
Farmacocinética e Toxicologia do fármaco já é conhecida e comprovada - > mais fácil e rápido de aprovar.

- Obtenção de Análogos: a LIGANTES ENDÓGENOS através de pequenas modificações estruturais que resultem em
alterações de suas propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas. Existem 3 tipos possíveis de análogos:

Análogos Diretos Análogos Estruturais Análogos Funcionais

- Obtenção de Análogos: a FÁRMACOS JÁ NO MERCADO através de pequenas modificações estruturais que resultem
em alterações de suas propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas. Existem 3 tipos possíveis de análogos:
 Metodologia amplamente utilizada pela indústria.
 2/3 de todas as moléculas de baixo PM no mercado.
 Conhecido como “Me Too” ou “Follow On Drugs”.
 Vantagens: Maior possibilidade de obter composto ativo na área desejada; Facilidade de estudos (menor custo
de pesquisa); Patente e quebra de monopólio de mercado.

Modificações Moleculares
- Metodologias Gerais:
 Simplificação Molecular (“Streap Tease Molecular”): simplificação progressiva da estrutura química original.
Muito aplicada a policíclicos de produtos naturais. Objetivo – Farmacóforo.
 Hibridação Molecular: Junção de partes de moléculas.
 Duplicação Molecular (“Twin Drugs”): Junção de duas moléculas iguais.
- Metodologias Especiais:
 Obtenção Homóloga: Série Homóloga = Conjunto de compostos que diferem entre si pela adição ou remoção
de estruturas/grupos idênticos em sua estrutura. Altera volume de cadeias laterais do sistema.
 Expansão e Contração de Anéis: Consiste em adicionar ou remover carbonos da estrutura química de um
protótipo, só que estes átomos estão envolvidos em um sistema CÍCLICO.
 Abertura e Fechamento de Anéis: Rigidifica a estrutura da molécula quando fecha um ciclo na mesma.
Flexibiliza a estrutura da molécula quando abre um ciclo na mesma.
 Adição de Grupos Volumosos: Importante para planejamento de antagonistas os quais interagem com
receptor por um ou mais pontos extras, quando comparado à interação do ligante endógeno. Também são
aplicados quando se deseja aumentar impedimento estérico. Posição e Tipo do grupo volumoso também é
uma estratégia de modificação.
 Adição de Duplas Ligações: Alteração da movimentação eletrônica do sistema e rigidificação pontual. Pode
melhorar ou piorar o reconhecimento do receptor.
 Bioisosterismo: Troca de um átomo ou grupo de átomos por outro grupo de átomos que apresente arranjo
eletrônico e/ou estérico comparável. ** Clássico – Antimetabólitos para terapia antitumoral e antiviral.
** Não-Clássico – Antimetabólitos para terapia antitumoral.

AULA 4 – DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS (II)

Latenciação
- Metodologia de planejamento de fármacos que transforma o fármaco inativo (in vivo) em um pró-fármaco que estará
ligado à um transportador.
- In vitro + in vivo
- Investigação: Farmacocinética, Farmacotécnica e Toxicidade.
- Solucionar diversos problemas.
- Pró-Fármaco: inativos e síntese viável (quimicamente e economicamente).
- Ligações: COVALENTE, TEMPORÁRIA e LÁBIL IN VIVO (Hidrólise Química e Hidrólise Enzimática).
- Transportador: atóxico, não deve gerar metabólitos tóxicos, pode ou não ser seletivo.

- Classificação de Pró-Fármacos:

 Pró-Fármaco Clássico:
- Resolve problemas básicos dos fármacos.

Ex. 1: -> (aumentou lipossolubilidade)

Ex. 2: ->
(sabor amargo) (baixa hidrossolubilidade = menor contato com papilas)

 Pró-Fármaco Recíproco:
- Ação mista -> transportador também tem ação farmacológica (libera as duas porções separadamente).
- Ação única, mas sinérgica.
Ex.: Primaquina = antimalárico de fase hepática; Desetilcloroquina = antimalárico de fase sanguínea.

 Pró-Fármaco Dirigido:
- Direciona liberação do fármaco em local específico -> confere seletividade.
- Objetivo: diminuir toxicidade.
- Transportadores: grupo diretor (peq. Molécula), macromoléculas (anticorpos) e polímeros.
- Ex.: Dexametasona – Liberação cólon-específica: Transportador hidrofílico leva à diminuição da absorção no
intestino delgado. Clivagem pelas glicosidases bacterianas da microflora colônica.

 Pró-Fármaco Bioprecursor:
- Pró-Fármaco SEM transportador, mas que devem ser ativados pelo organismo, por fosforilação ou redox.
  Pró-Fármaco Misto:
- Pró-Fármaco + Bioprecursor.
- Chemical Delivery System (CDS): sistema de liberação específica e acúmulo de fármacos no sistema nervoso
central, dada sua capacidade de ultrapassar a BHE, sem retornar à sua forma original.

Computer-Aided Drug Design (CAAD) ou Modelagem Molecular

- Qual o papel do computador? Cálculos robustos que possibilitam prever comportamentos das moléculas.
- Estudos que podem: Esclarecer propriedades físico-químicas; Prever comportamento sintético e/ou analítico; Prever
comportamento de interações fármaco-receptor; Prever comportamento farmacocinético; Analisar características
estruturais com atividades biológicas.
- Estudos dependerão da quantidade de informações disponíveis.
- Atribuir à cada ponto da molécula: características eletrônicas, estéricas e hidrofóbicas.

 Mecânica Molecular:
- Método mais popular, simples e rápido.
- Átomo representado como uma “bolinha” com massa proporcional ao elemento químico que representa.
- Características físico-químicas são atribuídas por um pacote de informações básicas (“campos de força”).
- Gera movimento = energia cinética.

- Problema: Não considera os elétrons e seus orbitais.

 Métodos Semi-Empíricos:
- Método que combina conceitos de mecânica molecular com alguns dados empíricos de estiramento,
deformações, interações eletrostáticas.
- Algumas considerações da existência de elétrons.
- Demanda mais tempo que a mecânica molecular.

 Métodos Quânticos:
- Considera o átomo como núcleo + elétrons, e que estes elétrons se comportam como ONDA e MASSA.
- Energia total é a soma das energias potencial e cinética de TODAS as partículas da estrutura.
- Vantagens: mais próximo da realidade, excelente para compreender comportamentos eletrônicos, aplicados a
estudos teóricos sobre: Propriedades Estéricas e Eletrostáticas; Reatividade entre moléculas; Interações
Eletrostáticas de um sistema.
- Desvantagens: método mais pesado de cálculos, pouco aplicado a moléculas grandes, grande consumo de
tempo de máquina, necessidade de máquinas potentes.

 Metodologias Diretas (SBDD – Structure-Based Drug Design):

- Estudos de Ancoramento (Docking):
Vantagens: Permite visualização direta das interações; Compreensão estérica das interações.
Desvantagens: Estático – enxerga sistema em um único momento; Algoritmo pode causar erros muito grandes.

- Dinâmica Molecular: todo o sistema em movimento – flexibilidade geral.

 Metodologias Indiretas (LBDD – Ligand-Based Drug Design):
- Estrutura do receptor é desconhecida.
- Vantagens: possível prever, a partir de cálculos, quais análogos seriam mais eficazes (direcionamento da síntese
e redução do tempo de planejamento).
- Desvantagens: necessidade de uma série de compostos, em séries congêneres (mesma origem).

AULA 5 – ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS

Fisiologia
- Sistema Nervoso Autônomo (SNA): Regula e organiza funções vitais do organismo humano; Funcionamento
independente (autônomo); Responsável por reflexos e sensações viscerais; Dividido em “circuitos”: Simpático e
Parassimpático; Possui como mediadores a Norepinefrina (NE) e a Acetilcolina (Ach).
- SIMPÁTICO: Reação de luta ou fuga do organismos, situações de estresse: Aumenta batimentos cardíacos, Aumenta
FC, Aumenta PA, Palidez, Dilatação bronquiolar e pupilar, Aumenta níveis de glicose sanguíneos.
- Destinos da NE:
1. Excita receptores pós-sinápticos em órgãos efetores.
2. Feedback negativo em receptores alfa-2 pré-sinápticos.
3. Metabolizada pela COMT na fenda.
4. Recapturada pelos neurônios pré-sinápticos.
4.1 Reciclada de volta para as vesículas.
4.2 Metabolizada pela MAO (monoamino oxidase).

- Receptores Adrenérgicos: Alfa-1, Alfa-2, Beta-1, Beta-2 e Beta-3.

Adrenérgicos
- Modificações:

 Substituintes Volumosos no N:
- Quanto maior o volume, maior afinidade pelos receptores beta, aumentando dentro dos subtipos de beta.
- Os receptores do tipo beta possui grande sítio de ligação lipofílico adjacente. Este sítio não está presente nos
alfas. Porém, quando maior que t-butila ou butila -> Antagonismo!
- Exercício: Resposta – Preferir salbutamol, pois tem seletividade beta-2 e não atua em receptores beta-1
(paciente é hipertenso).

 Substituições no Carbono-Alfa à Amina:

- Pequenos grupos alquílicos (metila/etila) dificultam ação da MAO, aumentando o tempo de ação.
- Se maior que etila, diminui afinidade por receptores alfa e aumentam para beta.

 Substituições no Anel Benzênico:

- Hidroxilas acarretam em baixa disponibilidade vira oral e rápido metabolismo pela COMT.
- 3 opções: Mascarar uma das OH por ligações covalentes -> temporárias (latenciação) ou permanentes.
Mudar a posição das hidroxilas.
Retirar uma das hidroxilas (se retirar as duas não perde ação, mas perde especificidade e afinidade).

Adrenérgicos Endógenos
- Uso restrito devido à baixa seletividade de ação.
- Apresentam baixa biodisponibilidade via oral.
- Efeitos Principais -> Contração da Musculatura Cardíaca e Broncodilatação Local (asma); Choque – Injeção Cardíaca.
Adrenérgico Alfa-1 Seletivos
 Feniletanolaminas:

- Apresentam mínimos efeitos cardíacos, pois são seletivos alfa e com pouca ação em beta.
- Maior duração de ação -> não são substrato da COMT.
- Vasoconstritores: tratamento de choque e aumento da pressão arterial.
- Descongestionante Nasal: diminui calibre vascular, fenestras do endotélio e extravasamento de plasma.

 Derivados Aril-Imidazolínicos:

- Anel imidazolínico ligado ao aromático por ponte metilênica.

- Grupos lipofílicos em orto no anel aromático (pontos de interação extra com receptor).
- Usos: Ação vasopressora e descongestionante nasal; Colírios (diminui inchaço ocular).

Adrenérgico Alfa-2 Seletivos

 Clonidina e Análogos:
- Pré-sinápticos e regulam negativamente a liberação de NE endógena.
- Efeito contrário ao da estimulação de alfa-1: vasodilatador (anti-hipertensivo).
- Ponte metilênica trocada por NH -> forte ação vasodilatadora.

- Dois Cl’s -> alta lipossolubilidade.

- Capaz de passar a BHE -> inibição da liberação de NE a nível central.

Adrenérgico Beta-2 Seletivos

 Feniletanolaminas:
- Broncodilatadores: Bitolterol -> Colterol: hidroxilas catecólicas latenciada (maior lipossolubilidade; diminui ação da
COMT; diminui frequência de inalações -> maior aceitação do paciente).

- Asma Crônica e Bronquite: Salmoterol: cadeia carbônica muito longa fica em movimento -> Liga-Desliga no
receptor (prolongamento da ação).

Adrenérgico Beta-1 Seletivos

- Análogos da dopamina.
- Dobutamina: ação mista -> Centro Quiral: R- Alfa-1 Antagonista.
S – Alfa-1 Agonista + Beta-1 Agonista.

Efedrina e Análogos
- Simpatomiméticos de ação mista.
- Racematos (Efedrina e Pseudoefedrina) – baixa seletividade para receptores alfa e beta.
- Medicamentos para emagrecer – Beta-3: atravessa BHE e causa dependência.
- Descongestionantes nasais.
- Resistentes ao metabolismo: MAO (metilas) e COMT (sem hidroxilas).

Antiadrenérgicos
- Antagonizam (bloqueiam) receptores adrenérgicos.
- Usos:
Alfa-1 – anti-hipertensivo, hiperplasia prostática benigna.
Alfa-2 – hipotensão postural -> causa hipertensão.
Beta-1 – anti-hipertensivo, antiarrítmico, angina.
Beta-2 – glaucoma.

Antiadrenérgicos Alfa-1 Seletivos

- Prazosina: anti-hipertensivo.
- Terazosina e Doxazosina: Alfa-1 da próstata + Alfa-1 dos vasos
- Melhoramento de Efeitos Colaterais (SOSA): Alfuzosina e Tansulosina: Alfa-1 da próstata (específico).
Antiadrenérgicos Alfa-2 Seletivos
Iombina:

- Induz hipertensão, pois bloqueia feedback negativo de NE.

- Aplicações Terapêuticas:
Hipotensão Postural
Impotência masculina

Antiadrenérgicos Beta

 Ariloxipropanolaminas: Propranolol
- Ponte OCH2.
- Cadeia lateral passa do C2para o C1do benzeno
Distância de 2 carbonos entre “aril” e “N” protonável é mantida.
- Substituinte no N tem que ser volumoso (ação beta).
- Permanece o grupo volumoso/hidrofóbico no ”aril”.
- Usos: anti-hipertensivo, antiarrítmico e antianginoso.
- Estereoquímica: ocupa o mesmo lugar no espaço da feniletanolamina,
mas com nomenclatura S (é mais potente).

 Antiadrenérgicos Beta não-seletivos: Timolol, Bunolol, Nadolol, Pindolol.

- Leva a muitos efeitos colaterais.
- Usos: alterações metabólicas e broncoconstrição (asma).
- Ação sobre Beta-2: tratamento de glaucoma por diminuir produção de humor aquoso.

 Antiadrenérgicos Beta-1 Seletivos: Atenolol, Metoprolol, Acebutolol.

- Substituintes em para com relação à cadeia lateral, capazes de fazer pontes de H.
- Usos: anti-hipertensivos, antiarrítmicos e antianginosos.
  Fármacos de Ação Direta:

- Metirosina: alteram a biossíntese de Norepinefrina e Epinefrina.

- Metila confere mais um ponto de interação com a enzima tirosina
hidroxilase.
- Inibidor/antagonista resistente à MAO – impedimento Estérico.
- Uso: feocromocitoma.

- Clonidina, Guanetidina, Guanabenz: afetam liberação de Norepinefrina e Epinefrina.

Acredita-se que desestabilizem o complexo NE/ATP das vesículas causando depleção seguida de inibição da
liberação (ação alfa-2 central como a clonidina).

- Cocaína: afetam recaptação de Norepinefrina e Epinefrina – Bloqueio da receptação de NE/E da fenda sináptica
prolongando efeitos adrenérgicos. SNC: sensação de bem-estar, euforia, estimulação vias adrenérgicas centrais.

AULA 6 – COLINÉRGICOS, ANTICOLINESTERÁSICOS E ANTICOLINÉRGICOS

Fisiologia
- PARASSIMPÁTICO: Conserva e armazena energia; Ações coordenadas por meio de liberações discretas de
neurotransmissor (acetilcolina – Ach), liberada nos gânglios e nas sinapses parassimpáticas.
- Ações Fisiológicas: Diminuição de batimentos cardíacos; Diminuição da pressão arterial; Constrição pupilar;
Aumento do fluxo sanguíneo na pele e nos órgãos; Aumento de funções digestórias (saliva, secreção, peristaltismo).
- Receptores Colinérgicos: Capacidade de se ligar a um ou a outro canal tem relação com a conformação assumida
pelos ligantes. Tem 2 tipos: MUSCARÍNICOS (inervação dos órgãos) e NICOTÍNICOS (inervação da JNM e gânglios).

Receptores Muscarínicos
- São proteínas transmembrânicas ligadas à proteína-G, apresentando 5 subtipos diferentes: M1, M2, M3, M4 e M5.
- Localizados em órgãos inervados pelo sistema nervoso parassimpático.
- Podem levar a efeitos excitatórios ou inibitórios, dependendo do tipo de proteína-G a que estão ligados e,
consequentemente, dependendo do tipo de cascata bioquímica que desencadeia.
- Podem:

ATIVAR FOSFOLIPASE C – efeitos excitatórios.

 M1: SNC, glândulas salivares e gástricas; Aumento das secreções digestivas e Aumento da função cognitiva
(memória e aprendizado).
 M3: Musculatura lisa e glândulas; Contração de musculatura lisa (brônquios, bexiga, intestino, etc.) e
Aumento das secreções salivares.
 M5: Neurônios; Liberação de Dopamina (movimentos finos) e Estímulos comportamentais (compulsão e
necessidade de “recompensa” – emoções).

INIBIR ADENILATO CICLASE – efeitos inibitórios.

 M2: Coração (inervação vagal – átrios e células condutoras de impulso); Diminuição da frequência e força de
batimentos cardíacos e Atuam como receptores pré-sinápticos que inibem liberação de Ach.
 M4: SNC; Efeitos semelhantes aos observados com M2.

- Destinos da Ach:
1. Excita receptor muscarínico pós-sináptico.
2. Metabolizada por acetilcolinesterase – colina é recaptada.
3. Feedback negativo em receptores pré-sinápticos M2.
- Fármacos Colinérgicos:
AÇÃO DIRETA: interação direta com receptores muscarínicos.
AÇÃO INDIRETA: inibição da enzima acetilcolinesterase (AchE), preservando Ach na fenda sináptica por mais tempo.

Agonistas Muscarínicos

 Acetilcolina (Ach):
- Ruim para a terapêutica: Baixa disponibilidade oral; Pouca seletividade; Rápido metabolismo pela AchE;
Instabilidade química em solução (hidrólise do éster).
- Usos Terapêuticos: uso tópico em cirurgias oftálmicas.
- Estrutura Química-Atividade Biológica:
1. Quaternário de Amônio: interações eletrostáticas com
resíduos de asparagina do receptor
(muscarínico/nicotínico).
2. Ponte Etilênica: interações hidrofóbicas.
3. Grupo Acilóxi: local de ligações de H.

Modificações na Acetilcolina – Análogos Agonistas Muscarínicos

 Modificações no quaternário de amônio:
- Essencial a presença do N quaternário com carga positiva.
- Interações eletrostáticas.
- Substituintes no N: atividade ideal é dada por METILAS. Grupos
maiores passam a ser antagonistas.
- Aminas Quaternárias são mais ativas que Aminas Primárias
(ordem decrescente) -> Quaternário tem maior afinidade.

 Modificações na ponte etilênica:

- Espaço de dois carbonos entre quaternário e éster é ideal.
- Distância entre N e H’s da outra extremidade deve ser não mais
que 5 átomos (maior que isso vira antagonista).
- Troca de um dos hidrogênios da ponte etilênica por metilas:
Cα: receptores muscarínicos (↑ afinidade)
Cβ: receptores nicotínicos (↑afinidade, mas ↓atividade).
Isso geral quiralidade: isômeros específicos serão os únicos ativos.

 Modificações no grupo acilóxi (éster):

 - Modificações “fere” regra dos 5.
- Ésteres aromáticos ou de cadeia maior viram antagonistas.
- Importância do Grupo: Supre necessidade de átomos capazes
de participar de ligações de H com receptor nessa posição.
(carbamato) - Instabilidade química e biológica da Ach – presença deste éster.
- Tentativa de contornar essa instabilidade seria trocar o éster
por funções químicas mais resistentes, como os carbamatos.

 Análogos:
- Agonista muscarínico seletivo.
- Baixa atividade em nicotínicos.
- Isômero S-(+) é 240x mais potente que R-(-).

- Análogo carbamato da Ach.

- Mais resistente a hidrólises por AchE (maior tempo de ação).
- Sem seletividade de receptores.
- Uso: tratamento de glaucoma e miose em cirurgias oftálmicas.

- Análogo carbamato da metacolina.

- Mais resistente a hidrólises por AchE (maior tempo de ação).
- Seletivo para receptores muscarínicos.
- Uso: induzir retenção urinária pós-parto e distensão abdominal.

- Alcalóide estraído das folhas do jaborandi.

- Mantém N terciário (protonável em pH fisiológico) e aceptor de ligação
de H a uma distância de aproximadamente de 2C.
- Não apresenta efeitos nicotínicos.
- É mais resistente a hidrólise pela AchE.
- Em solução sofre inversão de estereoisomeria (epimerização) e hidrólise.
- Usos: glaucoma, laxativo veterinário, antídoto para intoxicações com
atropina e secura da boca.

Inibidores da Acetilcolinesterase
- Colinérgicos indiretos -> maior aplicabilidade terapêutica.
- Se inibe o metabolismo da Ach, há um ↑ da concentração de Ach na fenda para ação colinérgica = efeitos
iguais aos dos agonistas muscarínicos.
- Formam ligação com AchE através de funções mais estáveis que o éster da Ach, inativando-a por mais tempo.
- Além das ações já citadas, podem ser aplicados para tratamento de Alzheimer e outras desordens cognitivas
relacionadas a deficiências colinérgicas.
- Regeneração da Enzima: Colina livre + Enzima acetilada (inativa) -> águas de adsorção atacam C carbonílico e
restitui a serina -> enzima é regenerada.
- A regeneração ocorre mesmo com presença de inibidores, mas depende das velocidades que divide os
inibidores em duas classes:

 Inibidores Reversíveis: substratos da enzima capazes de lhe modificar formando composto final mais estável
que um éster (acetilação) e, assim, prolongando o processo de REGENERAÇÃO da AchE. Porém ela ocorre!
 Alquil Carbamatos:
- Agonistas diretos de receptores muscarínicos E inibidores
competitivos da AchE (ação direta e indireta).
- Demora mais para quebrar carbamato – ação prolongada.
- Enzima fica carbamilada -> regeneração mais lenta.
Aril Carbamatos:
- Melhores inibidores que os Alquil, pois apresentam maior
afinidade pela AchE, além de ter reação favorecida (fenoxi
melhor que alcoxi).
Fisostigmina Neostigmina - Fisostigmina: alcaloide natural de alta afinidade (muito
efetiva); Usos: glaucoma e Alzheimer.
- Neostigmina: sintética e obtida por simplificação molecular
(“streap-tease”); Carga positiva (não passa BHE); Uso:
miastenia grave e distensão abdominal pós-cirurgia.
Piridostigmina - Piridostigmina: sintética e obtida pela técnica “me too”;
carga positiva incorporada no anel piridínico (não passa BHE);
boa disponibilidade oral; menor incidência de efeitos
colaterais; Uso: miastenia grave.

 Inibidores Irreversíveis:
- Fazem ligações MUITO MAIS estáveis com a enzima. A velocidade de regeneração da enzima é medida em
HORAS, sendo que nos reversíveis são medidos em segundos/minutos.
- A ligação éster-fosfato é muito mais estável.
- Foram usados como inseticidas e gases de guerras.
- Toxicidade ao homem: absorção pela pele, inalação -> necessário antídoto:
PRALIDOXIMA:
- Análogo estruturais que são nucleófilos com baixa
toxicidade (nucleófilo muito mais potente que a água
-> deslocal ligação fosfato).
- Toxicidade: seletividade pela enzima AchE por causa
da carga positica no anel.
- Para fazer efeito, deve ser administrada poucas
horas após exposição.

Anticolinérgicos
- Fármacos que bloqueiam/antagonizam os receptores muscarínicos (Antagonistas Muscarínicos).
- Fármacos que bloqueiam/antagonizam receptores nicotínicos (Bloqueadores JNM e Ganglioplégicos).

Antagonistas Muscarínicos
- Efeitos:
↓ Contração musculatura lisa gastrintestinal.
↓ Contração da musculatura genitourinária.
↑ Dilatação pupilar.
↓ Secreções gástricas e outras secreções.
- São compostos de administração oral, parenteral ou tópica: quaternário de amônio (↓ biodisponibilidade oral).
- Aminas terciárias (melhor biodisponibilidade)também atravessam a BHE (uso em parkinson).
- Usos: espasmos musculares (antiespasmódicos), exames oftalmológicos, úlceras gástricas, controle de
secreções (gástricas e respiratórias) durante cirurgias.

Atropina:
- Isolada da Atropa belladonna.
- Usos: bradicardia, pré-operatório para diminuir secreções gástricas,
midríase, cólicas (menstruais e intestinais).
 Escopolamina:
- Análogo direto da atropina.
- Possui hidrofobicidade maior que atropina -> capaz de atravessar BHE
(depressor do SNC em doses terapêuticas).
- Usos: espasmos e Parkinson.

- Relação Estrutura Química-Atividade Biológica:

- N deve ser quaternário de amônio ou amina terciária protonizável
em pH fisiológico.
- Os Substituintes R4 podem ser iguais ou não, e geralmente são:
METIL, ETIL, PROPIL, ISOPROPIL.
- O Grupo X representa função éster, mas também pode ser um éter
(a remoção desse grupo não leva à perda de ação antimuscarínica).
- A quantidade “n” pode variar, mas a mais potente é n = 2.
- Carbono ligados a 3 substituintes (R1, R2 e R3): melhores compostos
apresentam 2 aneis; podem ser anéis iguais ou não, porém quando
um for aromático e o outro for saturado – a potência é maior; R1 e R2
podem fazer parte de sistemas de ciclos fundidos; R3 pode ser átomo
de H, OH ou CH2OH, sendo os dois últimos com mais potência.