FARMACOLOGIA e

TOXICOLOGIA

TEMA 1 – Parte III -

Fundamentos da
Farmacologia –
Farmacodinâmica

Profa Dra Katia Cristina Ugolini Mugnol

Curso de Biomedicina – 2_2023
O material a seguir é para seu uso exclusivo,
sendo PROIBIDO gravar, fotografar, fazer
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ou parcialmente o seu conteúdo.

Art.20 da Lei 10.406

Art.5 da Constituição Federal
Art.184 do Código Penal
 OBJETIVOS DESTA AULA

Bases da farmacodinâmica:
• Receptores
• Receptores de membrana
• Receptores intracelulares
• Fármacos agonistas e antagonistas
• Resposta de receptores no uso contínuo de fármacos
• Termos importantes em farmacologia
 FARMACOCINÉTICA
Estuda o que o organismo faz com o fármaco

Trata do caminho que o medicamento faz no organismo, das etapas que

o medicamento sofre desde a administração até a excreção. Envolve
absorção, distribuição, bio-transformação (metabolização) e excreção.
 Conceitos importantes

Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e de seus

mecanismos de ação no organismo. Demonstra as interações químicas ou
físicas entre a molécula do fármaco e o alvo terapêutico e caracteriza
as rotas de ação.

FARMACODINÂMICA
Estuda o que o fármaco faz no organismo
Administração
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação

Local de ação
Mecanismo de ação
Efeito
Influências: idade, sexo, genética, interação
entre fármacos, resistência, dessensibilização de
receptores, etc.
Manual de
Farmacologia e
Terapêutica de
Goodman & Gilman
Hilal-Dandan, Randa;
Brunton, Laurence
 FARMACODINÂMICA
Moléculas dos fármacos precisam influenciar quimicamente um ou mais
constituintes celulares para produzir uma resposta farmacológica.

Erlich disse que “um fármaco não agirá, a menos que esteja ligado” a um
receptor específico.

Conceito baseado na ideia da “bala mágica” – apenas alguns tecidos se

Biólogo alemão - 1854 – 1915
Nobel fisiologia/medicina 1908
Pai da quimioterapia
coravam com determinados corantes, já que continuam receptores
específicos para eles.
Desenvolveu novos processos diagnósticos baseados na coloração de sangue,
células e tecidos a partir dessa descoberta.

Os mecanismos pelos quais a associação entre uma molécula de um fármaco e seu alvo
leva a uma resposta fisiológica constituem o principal foco da pesquisa farmacológica.
 FARMACODINÂMICA

Os mecanismos pelos quais a associação entre uma molécula de um

fármaco e seu alvo leva a uma resposta fisiológica constituem o
principal foco da pesquisa farmacológica.

A interação entre o fármaco e componentes macromoleculares

do organismo resultam em alterações bioquímicas e fisiológicas
Biólogo alemão - 1854 – 1915
Nobel fisiologia/medicina 1908 que caracterizam o efeito terapêutico.
Pai da quimioterapia

A maioria dos receptores (alvos terapêuticos) alvos são proteínas, porém há exceções
(antimicrobianos e antitumorais interagindo com DNA; bifosfonatos usados no
tratamento de osteoporese se ligam a sais de cálcio da matriz óssea e etc).
 ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
RECEPTORES

Na FISIOLOGIA - moléculas-alvo por meio das quais

mediadores fisiológicos solúveis como hormônios,
neurotransmissores, mediadores inflamatórios, entre
outros, produzem seus efeitos. São moléculas de
reconhecimento para um mediador químico através do
qual uma resposta é traduzida.

Na FARMACOLOGIA - molécula-alvo com que uma molécula de um

fármaco (composto não endógeno) tem de se combinar para
desencadear seu efeito específico. O receptor é o “alvo
farmacológico”.

O receptor é um transdutor de sinal, pois converte um sinal

extracelular recebido em eventos intracelulares.
 ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
RECEPTORES

FÁRMACO (F) RECEPTOR (R) COMPLEXO F-R

Cascata de eventos =
EFEITO (resposta farmacológica)
Mecanismos
efetores

Fármacos mimetizam sinalizadores naturais. Portanto, usam receptores similares aos

endógenos e promovem efeitos similares.
 ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
RECEPTORES

Classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos, e alvos

individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos (não há,
entretanto, 100% de especificidade).

Ligantes hidrofílicos interagem com receptores presentes na superfície da célula, enquanto que os
hidrofóbicos conseguem atravessar a membrana citoplasmática e interagir com receptores
intracelulares.

O tamanho, o formato e a carga elétrica molecular de um fármaco determinam se ele

conseguirá se ligar e com a afinidade necessária a um dado receptor específico dentre os tantos
disponíveis em uma célula e também se conseguirá exercer sua atividade intrínseca.

Afinidade é a medida da tendência de ligação de um fármaco ao receptor.

A atividade intrínseca consiste na habilidade do fármaco ligado ao receptor desempenhar o efeito esperado.
 ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
RECEPTORES
Afinidade é a medida da tendência de ligação de um fármaco ao receptor.

A afinidade determina a concentração necessária do fármaco para formar

um número significativo de complexos fármaco-receptor e assim controlar
os seus efeitos.

Geralmente, quanto menor a potência de um fármaco e maior a dose necessária, maior a probabilidade
de ligações com outros receptores que não os programados (= ação fora do alvo – efeitos colaterais).

Algumas células possuem grande quantidade de receptores reserva (apenas uma parte dos receptores
disponíveis precisa se ligar ao fármaco para que se tenha a resposta máxima.
 RECEPTORES
ANTAGONISMO

AGONISMO

• Fármacos se ligam a um receptor e produzem efeitos diretos ou os receptores iniciam reações que resultam em
uma resposta intracelular especifica.
• Mimetizam os efeitos reguladores de compostos endógenos de sinalização.
• Efeitos dos fármacos agonistas: ativação/inibição enzimática, abertura/fechamento de canais iônicos, transcrição
de DNA
• A eficácia do fármaco depende de sua capacidade de ativar o receptor.
• Alguns são agonistas parciais (ativam menos receptores do que os agonistas plenos, porém mais do que os
antagonistas). Outros são agostas inversos (inativam receptores que se ativaram sem interação com um ligante).
 RECEPTORES
ANTAGONISMO

• Fármacos que, ligados ao receptor, bloqueiam a ação de um agente agonista

AGONISMO (endógeno ou exógeno)
• Antagonistas competitivos – Competem com o agonista pelo sítio ativo do
receptor (diminui resposta). Aumento da quantidade de agonista aumenta
intensidade do efeito.
• Antagonistas irreversíveis – Se ligam ao sítio ativo do receptor impedindo a
ligação do agonista. A adição de mais agonista não muda intensidade do efeito.
• Antagonistas alostéricos – Se ligam a um local do receptor, diferente do local de
ligação do agonista. Inativam o receptor, mesmo se o agonista se ligar.
• Antagonistas funcionais – Se ligam a receptores diferentes dos receptores dos
agonistas, porém promovem efeitos opostos ao do agonista.
• Antagonistas promovem 0% de eficácia (ausência de resposta farmacológica).
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Agonismo-Antagonismo.png
 ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
RECEPTORES
DE MEMBRANA INTRACELULARES
(D)
RECEPTORES
CANAIS IÔNICOS RECEPTORES ACOPLADOS LIGADOS A ENZIMAS
DISPARADOS POR À PROTEÍNA G (C)
LIGANTES (B)
(A)
Fármacos mimetizam sinalizadores naturais. Portanto, usam receptores similares aos endógenos e promovem
efeitos similares.

WHALEN, Karen; FINKELL, Richard; PANAVELIL, Thomas A. Farmacologia Ilustrada. [Grupo A, 2016. ISBN 9788582713235.
 ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
RECEPTORES de MEMBRANA
CANAIS IÔNICOS
DISPARADOS POR Conhecidos como receptores ionotrópicos.
LIGANTES São proteínas da membrana com estrutura
semelhante a outros canais iônicos, mas que
incorporam um sítio de ligação (receptor) de
ligante, geralmente no domínio extracelular.
Receptores sobre os quais atuam os
neurotransmissores rápidos são deste tipo.
.

O ligante (agonista) induz a abertura do canal iônico por alguns milissegundos. Íons específicos (variam
conforme os canais) ingressam na célula e promovem resposta.
 ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
RECEPTORES de MEMBRANA
Diferentes GPCRs se
ligam a distintos GPCRs - família de receptores de membrana plasmática –
RECEPTORES
ligantes (ex: 800 GPCRs compostos por 7 diferentes unidades de proteínas
ACOPLADOS À
odoríferos) transmembrana. Ao receberam um ligante, transmitem
PROTEÍNA G
(GPCRs) sinais para o interior da célula através da proteína G.

Proteínas G – vários tipos – todas ligadas a GTP (quando

ativas) ou a GDP (quando inativas).
Proteínas G que se associam com GPCRs são compostas por
três subunidades, conhecidas como proteínas G
heterotriméricas. Quando elas estão conectadas a um
receptor inativo, estão sob a forma "desativada" (ligada ao
GDP).
Complexos a-GDP e gb
podem interagir com
efetores intracelulares
(proteínas, enzimas ou
canais iônicos) que geram
uma resposta ou que
produzem segundos
mensageiros que ativam
outros efetores, gerando um
efeito em cascata.
Respostas durante de vários
segundos a minutos.

https://pt.khanacademy.org/science/biology/cell-
signaling/mechanisms-of-cell-signaling/a/signal-perception
Um único complexo
fármaco agonista + GPCRs
pode ativar
simultaneamente várias
proteínas G = amplificação
de sinal.
Ligação fármaco-GPCR
dura milissegundos,
enquanto a atividade da
proteína G é mais
prolongada =
prolongamento do sinal.

https://pt.khanacademy.org/science/biology/cell-
signaling/mechanisms-of-cell-signaling/a/signal-perception
ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
RECEPTORES de MEMBRANA

RECEPTORES
LIGADOS A ENZIMAS

Estes receptores são proteínas presentes

na membrana plasmática, cuja porção
intracelular tem ela própria atividade
enzimática ou está ligada a uma enzima.

RTKs – receptores tirosina quinase =

exemplo de receptor ligado a enzima –
transfere grupos fosfato para o
aminoácido tirosina de uma proteína.
 ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
RECEPTORES INTRACELULARES
Receptores intracelulares são proteínas encontradas dentro da
célula, normalmente no citoplasma ou no núcleo.

Os ligantes geralmente são moléculas pequenas e precisam ser

lipossolúveis em algum grau, pois precisam passar pela
membrana para chegar ao alvo intracelular.

O alvo primário desses complexos ligante-receptor são fatores de

transcrição no núcleo da célula.

O receptor é ativado pelo ligante, geralmente se desloca até o núcleo, onde se liga a fatores de transcrição que
regulam a expressão gênica. A ativação ou inativação desses fatores promovem transcrição do DNA em RNA e a
tradução deste em proteínas.
Outros alvos de ligação – proteínas estruturais, enzimas, RNA e ribossomos.

O curso temporal da ativação e da resposta desses receptores é da ordem de horas ou dias

RESUMÃO do que foi visto até aqui

KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. Farmacologia básica e clínica. Grupo A, 2017.
Tipos de relação entre receptor e efetor. ACh, acetilcolina; E, enzima; G, proteína G; R, receptor.

(quinases = enzimas) = Receptores

intracelulares

RITTER, James M. Rang & Dale Farmacologia. Grupo GEN, 2020. E-book. ISBN 9788595157255.
 ALVOS DA LIGAÇÃO DE FÁRMACOS
FÁRMACOS ATUANDO DIRETAMENTE EM ENZIMAS
O fármaco pode ser um inibidor que compete com o substrato natural da enzima (inibidor
competitivo reversível) ou um ligante que se une à enzima de forma irreversível.

O fármaco pode agir como um substrato

“falso” e, sob ação da enzima, gerar
produtos que perturbam uma data via
metabólica e assim exercem o efeito
previsto.

Um pró-fármaco, por ação enzimática,

pode ser convertido em fármaco e
então exercer a atividade prevista.
 RESPONSIVIDADE DOS RECEPTORES
• A administração repetida ou contínua de um fármaco agonista pode causar
alterações na responsividade do receptor (mecanismo celular que visa evitar
a estimulação excessiva).
• O receptor pode ser menos expresso pela célula (adaptação).
• O receptor pode se tornar dessensibilizado (por taquifilaxia = não responde
ao ligante (processo rápido); ou por down-regulation = receptor de
membrana é internalizado e se torna inacessível ao ligante, processo que
pode ser reversível (receptor fica refratário durante o tempo de recuperação
de atividade) ou irreversível).

• Exposição̧ repetida do receptor a fármacos antagonistas pode resultar em

sensibilização (up-regulation) - receptores de reserva são inseridos na
membrana, aumentando o número total de receptores disponíveis.
• Isso torna a célula mais sensível ao efeito de agonistas e mais resistente ao
de antagonistas.

https://www.youtube.com/watch?v=FSL2Ngxz8TQ
 CONCEITOS IMPORTANTES

POTÊNCIA – Quantidade necessária de um fármaco para se ter um

efeito de determinada intensidade.

CE50 – Concentração do fármaco que produz 50% do efeito máximo

(valor usado para determinar a potência).

EFICÁCIA – Intensidade da resposta quando fármaco interage com

receptor. Depende do número de complexos F-R e da atividade
intrínseca do fármaco (capacidade de ativar o receptor e causar a
resposta celular. Eficácia máxima é atinfica quando não se obtem
aumento de resposta se concentração de F for aumentada.

ÍNDICE TERAPÊUTICO (IT) – relação entre a dose que produz toxicidade em metade da
população (DT50) e a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente desejado em metade da
população (DE50): T = DT50 / DE50
WHALEN, Karen; FINKELL, Richard; PANAVELIL, Thomas A. Farmacologia Ilustrada. [Grupo A, 2016. ISBN 9788582713235.
 CONCEITOS IMPORTANTES

POSOLOGIA – Forma de uso dos medicamentos – quantidade e

frequência do uso.

DOSE – Quantidade administrada de um fármaco que

consegue alcançar o efeito terapêutico.

DOSE MÍNIMA – Menor quantidade do fármaco que consegue

promover o efeito terapêutico.

DOSE MÁXIMA – Maior quantidade do fármaco que consegue

promover o efeito terapêutico em promover toxicidade.

TEMPO DE MEIA VIDA – O tempo de meia-vida (t1/2) de um fármaco é o intervalo de tempo no

qual sua concentração plasmática se reduz à metade. A maioria dos medicamentos segue uma
cinética de primeira ordem, na qual o tempo de meia-vida independe da concentração inicial.
 CONCEITOS IMPORTANTES
EFEITO COLATERAL: é um efeito secundário, não
pretendido (adverso ou benéfico) causado por medicamento
utilizado em doses terapêuticas

EFEITO ADVERSO: efeito prejudicial ou indesejável que

ocorre durante ou após uma intervenção ou o uso de um
medicamento, em que há possibilidade razoável de relação
causal entre o tratamento e o efeito

EVENTO ADVERSO: é um evento desfavorável que ocorre

durante ou após o uso de medicamento ou outra intervenção.
Não há, necessariamente, relação causal.

REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTO (RAM): resposta prejudicial ou indesejável,

não intencional, a um medicamento, que ocorre nas doses usualmente empregadas
Existe relação causal específica entre o medicamento e a ocorrência