Farmacologia 1

Resumo da Naju

Relação custo-benefício: avaliação dos benefícios de um

tratamento farmacológico frente ao seu custo e dos riscos
Farmacologia: é a ciência biológica que estuda as ações e
que acarreta, em termos econômicos.
propriedades dos fármacos nos organismos.
Farmacologia clínica: identifica os fatores que alteram a
Fármaco: substancia química capaz de interatuar com um
resposta aos fármacos, divulga sua importância para que
organismo vivo.
tenham em conta, individualiza os tratamentos em função
Fármaco ou substancia medicinal: é toda matéria,
desses fatores e controla a resposta para reajustar o
qualquer que seja sua origem, a que se atribui uma atividade
tratamento em caso de que não seja correto.
apropriada para constituir um medicamento.
A Farmacologia oferece a possibilidade de conhecer as
ações e as propriedades dos fármacos de maneira que Quando se define um fármaco como uma substancia capaz
possam ser prescritos e aplicados aos enfermos com rigor. de modificar a atividade celular, se está afirmando que o
Objetivo da farmacologia: considerar as ações dos fármaco não origina mecanismos ou reações desconhecidas
fármacos sobre o organismo e também as ações do pela célula até então.
organismo sobre o fármaco. Locais de fixação inespecífica: a molécula celular
Farmacodinâmica: estuda as ações e os efeitos dos aceptora não é modificada pela molécula farmacológica em
fármacos. uma forma que possa repercutir sobre o resto da célula.
Farmacocinética: estuda os processos e fatores que Receptores farmacológicos: moléculas com que os
determinam a quantidade de fármaco presente no local em fármacos são capazes de interatuar de forma seletiva e que,
que deve exercer seu efeito biológico em cada momento, a como consequência deles geram uma modificação constante e
partir da aplicação do fármaco sobre o organismo vivo. específica na função celular.
Farmacologia terapêutica: estuda a aplicação dos Receptores: são estruturas macromoleculares de natureza
fármacos no ser humano com a finalidade de curar ou de proteica, associada as vezes a radicais lipídicos ou
alterar de forma voluntária uma função normal. carboidratos, que se encontram localizados em grande
Toxicologia: estuda os efeitos nocivos ou tóxicos dos numero nas membranas das células, no citoplasma e o núcleo
fármacos, assim como, os mecanismos e as circunstâncias celular.
que favorecem sua aparição. A maioria dos fármacos atua mediante a união a
Para que o ato terapêutico cubra as condições de receptores específicos que possuam características e
racionalidade que se devem exigir na época atual, deve-se compartilham propriedades.
fazer algumas perguntas: Existem fármacos cujos efeitos se produzem em virtude
a) penetra bem o fármaco no paciente? de sua interação com elementos intracelulares e
b) o fármaco chega bem à sua zona de ação? extracelulares que não se podem considerar receptores em
c) o fármaco produz o efeito farmacológico previsto? sentido estrito, porém, se comportam como elementos diana
d) o efeito farmacológico se traduz em um efeito dos fármacos. Nesses grupos incluem:
terapêutico ou em efeito tóxico? a) fármacos que atuam inibindo a atividade de enzimas
O uso ótimo dos medicamentos implica conseguir a maior b) quelantes, que fixam em diversos cátions
eficácia com a menor toxicidade e o menor custo. c) fármacos análogos estruturais de substancias
Efetividade: efeito terapêutico objetivável nas condições endógenas e que atuam como falsos substratos de enzimas.
habitais de utilização. d) fármacos que modificam a atividade de canais iônicos
Eficiência: efetividade conseguida ao menor custo dependentes de voltagem
Benefício: efeitos beneficiosos, objetivos e subjetivos, e) os que interferem na atividade de transportadores
derivados de um tratamento farmacológico ligados aos sistemas de recaptação dos neurotransmissores.
Toxicidade: designa os efeitos indesejáveis que aparecem Mecanismo de interação
quando se utiliza doses altas, há acumulação ou em caso de Os requisitos básicos de um receptor farmacológico são:
intoxicação. a) sua afinidade elevada pelo fármaco
Reação Adversa: todo efeito prejudicial e não desejado b) especificidade para distinguir uma molécula de outra
que parece com as doses normalmente utilizadas no homem. quando são parecidas.
Relação eficácia-toxicidade: avaliação conjunta da Afinidade: formação de ligações entre fármaco e
eficácia de um tratamento frente a sua toxicidade. receptor, o mais frequente é iônico, porém pode haver
Relação benefício-risco: avaliação de todos os efeitos outros como força de van der Waals, pontes de hidrogênio
beneficiosos de um tratamento farmacológico frente aos ou interações hidrófobas.
seus riscos. A especificidade que um fármaco ou ligando se une ao seu
receptor permite analisar as características da sua fixação,

permitindo analisar a afinidade do fármaco com o receptor e
até precisar o número de receptores.
O mero fato de que um fármaco interatua de forma
específica e com elevada afinidade com um receptor não é
motivo suficiente para que, dita interação, surja uma
alteração farmacológica.
É preciso que um fármaco tenha o poder de modificar a
molécula receptora na forma necessária com o fim de
desencadear um efeito.
Eficácia: é a capacidade de um fármaco, a partir da
interação com o receptor de modificar diversos processos
de transdução de resposta celular e gerar uma resposta
biológica.
Agonista: é quando o fármaco se une ao receptor e
consegue modificar a resposta.
Antagonista: é aquele que se une ao receptor, porém não a
ativa.
Por definição, um fármaco agonista ou antagonista se
fixam a um mesmo receptor e podem competir por sua
ocupação.
Um fármaco agonista é aquele que apresenta uma
afinidade mais alta pelo estado ativo que pelo estado inativo,
enquanto o antagonista não modifica o equilíbrio de ambos os
estados.
Há uma terceira possibilidade: de que esse fármaco seja
agonista inverso, que nesse caso, ele possui uma especial
afinidade pelo estado inativo.
Curva dose-efeito
A representação gráfica em que se relacionam
concentração de um fármaco e a resposta farmacológica
resultante como uma fração do efeito máximo alcançável que
origina uma curva de dose-resposta.
A posição lateral da curva ao longo do eixo da curva-efeito
indica a potência e se relaciona com a afinidade do fármaco
por seu receptor.
A maior potência em menor quantidade de fármaco se
necessitará para conseguir atingir um efeito determinado.
A pendente da curva indica o nível de variação de dose
para modificar o grau de resposta.
O efeito máximo alcançável se relaciona com a capacidade
de produção de uma resposta farmacológica, sendo um
indicador da eficácia.
Agonistas puros ou completos são aqueles altamente
eficazes, capazes de produzir efeitos com uma baixa
proporção de receptores ocupados
Resumo da Naju
Agonistas parciais são aqueles que produzem certo efeito
farmacológico quando se administram só, ainda que sem
alcançar o efeito máximo dos agonistas completos.
Antagonista puro ou neutro são os fármacos que não
modificam o equilíbrio pré existente entre os estados ativos
e inativos do receptor porque mostram idêntica afinidade
por ambos.
Antagonista não competitivo é quando o fármaco atua
sobre um local de fixação relacionado com o receptor, porém
de diferente reconhecimento do agonista, se produz um
fenômeno não competitivo. A ação do agonista fica anulada,
sem que o incremento de sua concentração permita uma
ocupação máxima de receptores.
Antagonista irreversível é quando o fármaco que atua no
local de fixação é muito intenso e dependente de tempo.
Antagonista negativo (agonista inverso) produz um efeito
farmacológico oposto ao gerado pelos agonistas puros.
Antagonismo funcional se comporta como um antagonista
não competitivo, produzindo uma depressão do efeito
máximo alcançado.
Antagonista químico não está relacionado com a interação
entre fármaco e receptor e sim, que se deve ao fato de que
o antagonista reage quimicamente com o agonista,
neutralizando=o e impedindo que exerça suas funções.
Para que um fármaco produza seus efeitos terapêuticos ou
tóxicos deve alcançar um intervalo preciso de concentrações
na biofase, ou seja, o meio em que interatua com seus
a
receptores.
A concentração de um fármaco que se alcança em seu lugar
de ação é a consequência dos processos de:
a) Absorção: entrada do fármaco no organismo que inclui
os processos de liberação de sua forma farmacêutica
b) Distribuição do fármaco para que chegue do lugar de
absorção até a circulação sistêmica e desde ela até os
tecidos.
c) Eliminação seja por metabolismo principalmente
hepático ou por excreção do fármaco inalterado pela urina,
bílis, etc.
A intensidade dos processos de absorção, distribuição e
eliminação varia com o temo; por esse motivo, a quantidade
de fármaco que há no organismo não permanece estática.
Em medicamentos cujo efeito depende diretamente da
concentração atingida no local de ação e nos quais essa
concentração na biofase está em equilíbrio com a
concentração plasmática, é possível estabelecer uma relação
entre o curso temporal das concentrações plasmáticas e o da
os efeitos após uma dose através de parâmetros que devem
ser definidos:
a) Concentração mínima eficaz (CME): aquela que por
encima dela costuma observar o efeito terapêutico.
b) Concentração mínima tóxica (CMT): aquela que por
encima dela costuma observar efeitos tóxicos.
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A relação entre o CMT e o CME define o índice f) pode ser regulada pelo estado de fosforilação, indução
terapêutico do medicamento: quanto maior for esse índice, ou repressão da proteína transportadora ou de seu gene, e
mais fácil será obter efeitos terapêuticos sem produzir g) depende da capacidade de cada tecido expressar a
efeitos tóxicos. proteína.
c) Período de Latência (PL): tempo que transcorre desde > Transporte sem gasto de energia
a administração do fármaco até o começo do efeito Se realiza a favor de um gradiente de concentração, inclui
farmacológico a difusão facilitada e o transporte mediante um
d) Intensidade do efeito (IE): para muitos medicamentos transportador sem gasto de energia.
está relacionada à concentração máxima atingida, mas a A difusão facilitada se realiza através de uma proteína
concentração nos tecidos pode variar dependendo da ligação que forma um canal de forma não seletiva, já que só depende
às proteínas plasmáticas, do fluxo sanguíneo regional ou da do diâmetro do poro e do tamanho das moléculas.
afinidade do medicamento por determinado tecido. A passagem através de um transportador é realizada por
e) Duração da ação (TE): também chamado de tempo uma proteína que reconhece certas moléculas, como
eficaz, é o tempo decorrido entre o momento em que se aminoácidos básicos e dipeptídeos, por isso é uma etapa mais
alcança o CME e o momento que se descende por baixo da seletiva do que a difusão facilitada
curva deste. > Transporte com gasto de energia (transporte ativo)
O objetivo farmacocinético é que as concentrações fiquem Se transportam os fármacos contra um gradiente
entre CME e CMT. eletroquímico.
Variabilidade Individual Requer consumo de energia do metabolismo celular, por
A administração da mesma dose de um fármaco a um grupo isso está intimamente acoplado a uma fonte de energia, como
de pacientes produz o efeito esperado na maioria deles, a hidrólise do trifosfato de adenosina (ATP).
porém, em alguns pacientes resulta ineficaz e em outros se 3. Outros sistemas de transporte
observam efeitos tóxicos. A filtração em favor das lacunas intercelulares é
Essa variabilidade depende principalmente de fatores observada na parede de alguns capilares sanguíneos, onde os
farmacocinéticos que altera os processos de absorção, medicamentos passam do interstício para os capilares, dos
distribuição e eliminação. capilares para o interstício ou dos capilares para o túbulo
Os fatores importantes são: proximal renal através de lacunas entre as células.
a) Fatores genéticos e ambientais Absorção
b) Fatores fisiológicos Compreende aos processos de liberação do fármaco em sua
c) Fatores patológicos forma farmacêutica, sua dissolução a entrada dos
d) Fatores iatrogênicos medicamentos no organismo a partir do local de
Conceito de Farmacocinética administração, os mecanismos de transporte e eliminação
Estuda o curso temporal das concentrações e quantidades pré-sistêmica, bem como as características de cada via de
dos fármacos e seus metabolitos, nos líquidos biológicos, administração, a velocidade e quantidade com que o
tecidos e excreções, assim como, sua relação com a resposta medicamento acessa a circulação sistêmica e os fatores que
farmacológica. podem alterá-lo.
A farmacocinética clinica tem objetivo de alcançar e O conhecimento é necessário para estabelecer a
manter a concentração plasmática necessária para conseguir equivalência entre uma formulação farmacêutica e versões
o efeito terapêutico sem chegar a produzir efeitos tóxicos. genéricas de medicamentos existentes. Além disso, é útil
Mecanismos de transporte dos fármacos
selecionar a via de administração e a forma farmacêutica
1. Difusão passiva
ideais para cada caso.
É o transporte de uma molécula através da bicamada
A absorção de um fármaco depende da permeabilidade da
lipídica a favor de um gradiente de concentração sem ajuda
membrana (P), da superfície de absorção (Sa) e do gradiente
de nenhum transportador.
de concentração do fármaco em ambos os lados da
2. Transporte mediante proteínas de membrana
membrana.
a) a taxa de passagem é, em geral, mais rápida que a
Depende das seguintes características:
difusão passiva;
a) Característica físico-químicas do fármaco
b) é específico para um tipo de soluto;
b) Característica da preparação farmacêutica
c) é saturável com cinética do tipo Michaelis-Menten;
c) Característica do lugar de absorção
d) pode haver diferenças de passo nas duas direções da
Biodisponibilidade é entendida como a velocidade e
membrana;
quantidade do medicamento que chega à circulação
e) pode ser inibido competitivamente por outros
sistêmica. A absorção em si nada mais é do que um elemento
substratos e não competitivamente por inibidores;
daquela biodisponibilidade que depende também de
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eliminação pré-sistêmica. Por qualquer via que não seja a A absorção retal de alguns fármacos como supositórios
intravenosa, pode haver absorção incompleta porque parte pode ser lenta e irregular, melhorando quando se administra
do medicamento administrado é eliminada ou destruída antes com uma solução retal.
de atingir a circulação sistêmica. Tomado por via oral, um 2. Vias parenterais
medicamento pode: Via intravenosa: de eleição para situações agudas, tem
a) Eliminado nas fezes antes de sua completa absorção, vantagem a rapidez da ação e a precisão das concentrações
pode ser quelado, degradado pela ação do pH ácido do plasmáticas que se alcançam.
estômago ou de enzimas digestivas e metabolizado pelas Também permite reduzir os efeitos irritantes e
bactérias da luz intestinal (fL). administrar grandes volumes.
b) Uma vez absorvidos, os fármacos podem ser expelidos Via intra-arterial: se utiliza para realizar arteriografias e
de volta ao lúmen intestinal pela glicoproteína P ou para alcançar altas concentrações locais
metabolizados no epitélio intestinal (fI). 90% do Via intramuscular: se utiliza para a administração de
metabolismo intestinal ocorre através da ação enzimática fármacos que por via oral se absorvem mal ou são
que utiliza o citocromo P450 em sua isoforma CYP3A4. desagradáveis por via oral.
c) Ao atingirem a veia porta, podem ser destruídos no A absorção intramuscular pode ser distinta nos músculos
fígado (primeira passagem hepática) ou nos pulmões antes de glúteos e deltoides.
atingirem a circulação sistêmica (fH). Via subcutânea: absorção mais lenta, diminui quando há
A primer passo hepático é entendida como a hipotensão, vasoconstrição por frio ou administração
metabolização do fármaco absorvido no trato simultânea de vasoconstritores.
gastrointestinal que chega ao fígado pela veia porta e ali é 3. Outras vias
metabolizado antes de atingir a circulação sistêmica. Via dérmica: aplicação de cremes e pomadas, tratamento
Vias de administração local de afetações de pele.
1. Vias enterais A administração cutânea evita o primeiro passo hepático e
A absorção do fármaco por via oral depende muito as flutuações das concentrações plasmáticas permite
importantemente da preparação farmacêutica que condiciona terminar rapidamente a absorção do fármaco.
os processos de desintegração e dissolução. A absorção A absorção pela pele é menor quando a pele é espessa ou
ocorre no estômago e principalmente no duodeno, exposta aos elementos.
principalmente por difusão passiva. Via nasal: útil para o tratamento local de rinite alérgica e
A via oral é conveniente, barata e individual, adequada congestão nasal, porém, também se utiliza para
para tratamento crônico. administração sistêmica de alguns fármacos.
As preparações com revestimento entérico evitam a Via epidural, intratecal e intraventricular: se utilizam para
dissolução no estômago e retardam o início da absorção, mas chegar ao SNC os fármacos que mal atravessam a barreira
não a sua taxa. hematoencefálica e para conseguir concentrações altas.
As preparações de liberação prolongada retardam a A administração epidural se injeta o fármaco no espaço
absorção e permitem reduzir as flutuações nas epidural que fica entre o ligamento amarelo e a duramadre.
concentrações plasmáticas ou reduzir o número de doses por A administração intratecal se injeta o fármaco no espaço
dia para melhorar a adesão terapêutica. subaracnóideo, onde se encontra o LCR.
Existem também cápsulas cuja parede permite que a água A administração por via intraventricular se consegue as
entre osmoticamente a partir do lúmen intestinal, maiores concentrações cerebrais e essa via tem risco de
empurrando lentamente o medicamento para fora através de neurotoxicidade e infecções.
um orifício fino. Via inalatória: administração de fármacos que devem atuar
Via sublingual: se absorve pela mucosa sublingual, localmente no trato respiratório. Também se utiliza para
ascendendo pela veia cava até a aurícula direita. Se consegue administrar gases e anestésicos voláteis.
um efeito mais rápido e intenso que é útil em situações Via conjuntival, uretral, vesical e vaginal se utilizam para
agudas. atuar localmente sobre as respectivas mucosas
Via transmucosa: utiliza o mesmo princípio, o fármaco fica Via intraperitoneal: para dialise em caso de insuficiência
na boca como uma bala e se absorve através da mucosa renal ou intoxicações.
Via retal é mais incômoda e a absorção pode ser errônea, Cinética de absorção
lenta e incompleta. Se utiliza para administrar fármacos que A cinética de absorção quantifica a entrada de fármaco na
produzem irritação gastrointestinal, são destruídos pelo pH circulação sistêmica.
acido do estomago ou as enzimas digestivas, ou quando tem Velocidade de absorção: número de moléculas de um
um sabor e cheiro desagradável. fármaco que se absorve na unidade de tempo.

Semivida de absorção: é o tempo que tarda para reduzir
na metade o numero de moléculas que ficam por absorver-se.
Portanto, quanto mais rápida for a absorção de um
medicamento, maior será sua constante de absorção e menor
será sua meia-vida de absorção.
A absorção pode ser de ordem 1 (ou primeira ordem) e
ordem 0.
Na absorção de primeira ordem, a taxa de absorção
diminui com a quantidade de fármaco que resta a ser
absorvida e, portanto, o número de moléculas absorvidas na
unidade de tempo diminui exponencialmente com o tempo.
Na absorção de ordem 0, o número de moléculas
absorvidas em unidade de tempo permanece constante
durante todo ou a maior parte do processo de absorção. É
característico de formas de administração como infusão
intravenosa contínua, administração de gases anestésicos,
etc.
A quantidade absorvida é considerada igual àquela
administrada quando o medicamento é administrado por via
intravascular.
Por qualquer outra via, é possível que a quantidade
absorvida seja inferior à dose administrada devido à
preparação farmacêutica e à eliminação pré-sistêmica.
A fração de absorção biodisponível (f) é a fração da
dose administrada que atinge a circulação sistêmica na
forma inalterada.
A biodisponibilidade de um medicamento indica a taxa e a
quantidade da forma inalterada de um medicamento que
atinge a circulação sistêmica e, portanto, está disponível
para acessar os tecidos e produzir um efeito.
A biodisponibilidade depende criticamente da via de
administração e da forma farmacêutica utilizada.
A biodisponibilidade absoluta é calculada comparando a
AUC de uma formulação extravascular com a
da via intravenosa. A biodisponibilidade relativa
calculada comparando-a com a de uma formulação
extravascular de referência e é aplicada para comparar uma
via de administração extravascular com uma de referência.
Bioequivalente [Genérico]: é a equivalência
farmacocinética entre duas preparações farmacêuticas. Eles
são usados para evitar a repetição de ensaios clínicos de
eficácia e segurança.
Fatores que alteram a absorção:
a) Fatores fisiológicos
b) Fatores patológicos
c) Fatores iatrogênicos
Distribuição
A distribuição dos medicamentos permite o seu acesso aos
órgãos onde devem atuar e aos órgãos que os irão eliminar, e
condiciona as concentrações que atingem em cada tecido.
É especialmente importante na escolha do medicamento
mais adequado para tratar doenças localizadas em áreas
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especiais, como o SNC, e na avaliação do risco dos
medicamentos durante a gravidez e a lactação.
Eliminação
A concentração ativa da droga no corpo humano diminui
como resultado de dois mecanismos: metabolização e
excreção.
A quantidade de fármaco que é eliminada na unidade de
tempo, expressa pela depuração, determina o nível estável
que é alcançado quando são administradas doses múltiplas e
a dose de manutenção que deve ser administrada para
manter esse nível.
Metabolismo: é a velocidade com que cada medicamento é
metabolizado, a variedade de seus metabólitos e sua
concentração dependem do padrão metabólico
geneticamente estabelecido de cada indivíduo.
Excreção: Os fármacos são excretados, em ordem
decrescente de importância, através dos epitélios urinário,
biliar-entérico, suor, saliva, leite e descamação.
1. Excreção Renal
É a via mais importante de excreção de fármacos, sendo
particularmente relevante quando são eliminados exclusiva
ou preferencialmente por esta via, na forma inalterada ou
como metabolitos ativos.
A quantidade final de um medicamento excretado na urina
é o resultado da filtração glomerular.
e secreção tubular, menos reabsorção tubular.
Quando o clearance renal do medicamento é semelhante ao
da creatinina (cerca de 120 mL/min), presume-se que ele
seja eliminado por filtração; se for maior, por filtração e
secreção tubular e, se for menor, por filtração, mas com
reabsorção tubular.
A filtração glomerular ocorre nos capilares do glomérulo
renal, que possuem abundantes poros intercelulares por onde
passam todas as moléculas, exceto aquelas de grande
é tamanho e aquelas ligadas às proteínas plasmáticas.
A secreção tubular pode ser ativa ou passiva. O transporte
ativo utiliza proteínas endógenas de transporte de
substâncias.
As células geralmente têm uma carga negativa que faz com
que cátions orgânicos as acessem do sangue por difusão
passiva e tendem a se acumular nas células do túbulo renal.
A reabsorção tubular ocorre principalmente por difusão
passiva, quando a reabsorção de água no túbulo proximal
aumenta a concentração do fármaco em seu lúmen,
revertendo o gradiente de concentração. A reabsorção
passiva depende da solubilidade lipídica do fármaco e,
portanto, do pH da urina, que determina o grau de ionização.
A reabsorção tubular também pode ser realizada por
transporte ativo, uma vez que os mecanismos de transporte
são bidirecionais.
2. Excreção Biliar e Intestinal (enterohepática)
Excreção biliar: É o próximo em importância à excreção
urinária e está intimamente relacionado aos processos de

biotransformação. É produzido principalmente por secreção
ativa, com diferentes sistemas de transporte para
substâncias ácidas, básicas e neutras.
A excreção intestinal: Os fármacos podem passar
diretamente do sangue para a luz intestinal, por difusão
passiva, em partes distais onde o gradiente de concentração
e a diferença de pH o favorecem.
Circulação enterohepática: Os medicamentos eliminados
inalterados no lúmen intestinal através da bile ou do epitélio
intestinal podem ser reabsorvidos passivamente no intestino
ao longo de um gradiente de concentração.
Em caso de intoxicação, a eliminação dos medicamentos
pela circulação enterohepática pode ser acelerada pela
administração de carvão ativado por via oral, a fim de reter
o medicamento que passa pela bile ou pelo sangue na luz
intestinal e eliminá-lo pelas fezes.
3. Outras vias de excreção
A excreção no leite pode fazer com que os medicamentos
cheguem ao bebê e causar reações idiossincráticas e
tóxicas.
A eliminação por diálise peritoneal e hemodiálise é
importante para ajustar a dose de alguns medicamentos em
pacientes renais em diálise, bem como para acelerar a
eliminação de alguns medicamentos em caso de intoxicação.
Aclaramento [Clearence]
A depuração (Cl) de um medicamento por um órgão indica a
capacidade desse órgão de eliminá-lo.
Fatores que alteram a eliminação
Fatores que reduzem a função renal e/ou hepática, seja
por imaturidade, involução, doença ou interações, reduzem a
depuração do medicamento, levando a níveis estáveis mais
elevados que podem ser tóxicos.
Quando as drogas entram no corpo, a maioria delas é
parcial ou totalmente transformada em outras substâncias.
As enzimas responsáveis por realizar essas transformações
estão localizadas principalmente no fígado.
Existe uma minoria de medicamentos que não sofrem
qualquer transformação e são excretados inalterados.
Os medicamentos não inovam o material enzimático de um
organismo, mas são transformados por sistemas enzimáticos
já existentes que metabolizam compostos endógenos.
No que diz respeito aos medicamentos, é fácil verificar a
sua capacidade de modificar a síntese de algumas das
enzimas e até de “desreprimir” ou gerar alguns dos sistemas
relacionados com o processo de metabolização.
As reações envolvidas no processo de metabolização são
múltiplas e diversas, e em geral podem ser consideradas
como ocorrendo em duas fases da fase I ou de
funcionalização, constituídas por reações de oxidação e
redução, que alteram ou criam novos grupos funcionais, bem
como reações hidrólise, que quebram as ligações éster e
amida, liberando também novos grupos funcionais.
Resumo da Naju
Essas mudanças geralmente produzem um aumento na
polaridade da molécula e determinam alguns ou mais destes
resultados:
a) inativação;
b) conversão de um produto inativo em ativo, caso em que
o produto original é denominado pró-fármaco;
c) conversão de um produto ativo em outro produto ativo,
cuja atividade utilizável para fins terapêuticos possa ser
qualitativamente semelhante ou diferente da do
medicamento original.
d) conversão de um produto ativo em outro produto ativo,
mas cuja atividade seja tóxica.
A toxicidade dos medicamentos é muito complexa e muitas
vezes difícil de avaliar devido ao número de fatores
envolvidos na sua produção, modo de aparecimento, duração
e gravidade das reações adversas. Na verdade, estes:
a) podem aparecer imediatamente após o início do
tratamento, durante a administração ou após interrompê-lo;
b) podem ser muito frequentes ou pouco frequentes;
c) podem ser evitados pelo ajuste fino da dose ou ser
indissociáveis da ação terapêutica; d) podem ser expressão
de dose terapêutica ou aparecer apenas com doses
supraterapêuticas, por superdosagem
e) podem ser triviais, graves ou mesmo fatais.
Efeito colateral: efeito que faz parte da ação
farmacológica do medicamento, mas cujo aparecimento é
indesejável durante o curso da aplicação.
Efeito secundário: efeito que surge como consequência da
ação fundamental, mas não é uma parte inerente dela
Reação alérgica: é uma reação de natureza imunológica,
uma vez que o medicamento ou seus metabólitos adquirem
caráter antigênico.
Reação idiossincrática: é uma reação geneticamente
determinada que se caracteriza pela resposta “anormal”,
qualitativa ou quantitativa que certos indivíduos apresentam
a um medicamento, mesmo administrado em pequenas doses.
Reação adversa: qualquer reação prejudicial e indesejável
que ocorre com doses comumente utilizadas em humanos
para tratamento, profilaxia ou diagnóstico de uma doença.
Índice terapêutico: é a relação entre a dose tóxica e a
dose terapêutica. Não é um termo absoluto porque varia em
função do efeito tóxico considerado, dos muitos que um
medicamento pode causar.
Quanto maior o índice terapêutico de um medicamento,
menor o risco e maior a facilidade com que a dose pode ser
aumentada até que o efeito terapêutico seja alcançado com
a intensidade desejada.
Vários mecanismos podem ser distinguidos na patogênese
de uma reação adversa:
a) É consequência indissociável da ação do medicamento;
ocorrerá com doses estritamente terapêuticas e aumentará
com a dose (tipo A).

b) Trata-se de um efeito farmacológico exagerado, que
ocorre no órgão ou sistema alvo do medicamento. Em geral, é
devido a um excesso de concentração devido a modificações
farmacocinéticas imprevistas (tipo A).
c) Os efeitos são observados em outros órgãos ou
sistemas não-alvo, de intensidade crescente dependendo da
dose administrada.
d) Não têm relação com a dose; Aparecem em casos
esporádicos e dependem das características peculiares dos
pacientes.
e) Aparecem quando a administração do medicamento
coincide com a existência de uma infecção viral.
f) Surgem como consequência de contato prolongado,
mesmo com doses terapêuticas
g) Aparecem tardiamente, dias, meses e até anos após o
tratamento (tipos A ou B). São interações com elementos
celulares que provocam modificações de evolução mais ou
menos lenta;
h) É um efeito tóxico e nocivo que se estabelece
diretamente na célula devido ao próprio medicamento ou a
um de seus metabólitos.
Modificações Farmacocinéticas
Existem processos patológicos que podem alterar os
mecanismos de absorção, distribuição e eliminação,
provocando aumentos excessivos nas concentrações do
fármaco nos fluidos orgânicos. Portanto, atenção especial
deve ser dada ao aparecimento de reações adversas nos
seguintes tipos de pacientes:
a) Doença hepática: diminui a capacidade de extração e
metabolização dos medicamentos,
b) Doença renal: É devida a uma falha nos mecanismos de
secreção ou filtração ou ambos. Mas, além disso, pode haver
alteração na capacidade de ligação às proteínas.
c) Doença cardíaca: A insuficiência cardíaca congestiva
pode modificar a absorção gastrointestinal.
d) Variações farmacogenéticas: Podem envolver alterações
quantitativas nos processos farmacocinéticos.
Modificações Farmacodinâmicas
Em alguns casos, podem dever-se a alterações no número
de receptores, porém, outros, intervém mecanismos muito
variado e nem sempre bem conhecidos.
A alteração de uma determinada função pode significar um
estado de hipersensibilidade a medicamentos que atuam
nessa função.
Reações Adversas Imunológicas
a) não estão relacionados com os efeitos farmacológicos
habituais do medicamento em questão;
b) em geral existe um período de latência entre a primeira
exposição do paciente ao medicamento e o aparecimento da
reação;
c) o efeito não está relacionado com a dose: pequenas
doses podem desencadear reações graves;
d) a reação desaparece quando a medicação
interrompida, e
Resumo da Naju
e) a reação apresenta os sintomas característicos de uma
reação imunológica:
- Febre.
- Erupções cutâneas de tipos muito diversos
– Angioedema.
- Choque anafilático.
- Distúrbios respiratórios:
Farmacovigilância
A farmacovigilância é uma atividade de saúde pública que
visa identificar, avaliar e prevenir reações adversas a
medicamentos.
A farmacovigilância estuda as reações adversas
decorrentes do uso agudo ou crônico de medicamentos na
população como um todo ou em subgrupos de pacientes
expostos a tratamentos específicos, gera um sinal,
quantifica o risco, verifica uma hipótese, comunica o risco e
tome medidas para evitá-lo.
um sinal. Geralmente é um alerta sobre uma nova reação
adversa que geralmente tem origem no programa de
notificação espontânea de suspeitas de reações adversas.
b) Quantificação do risco: Para investigar o sinal, são
lançados estudos específicos para quantificar o risco.
c) Verificação de uma hipótese: Requer comparar os
resultados de dois grupos.
d) Comunicação de riscos: Uma vez quantificado o risco, o
Comité de Segurança avalia a necessidade de o comunicar
aos profissionais de saúde e à população em geral.
e) Medidas regulatórias: atuam tomando as medidas
regulatórias necessárias e informando os profissionais de
saúde e pacientes dessas medidas.
Síndrome Cardiogênico
A insuficiência cardíaca é uma síndrome caracterizada por
um conjunto de sintomas e sinais secundarias a uma
diminuição da função contrátil ventricular, da função das
válvulas cardíacas ou das condições de carga dos ventrículos.
É a situação em que o coração é incapaz de manter um
volume minuto adequado em relação com o retorno venoso.
A incapacidade de enviar sangue aos tecidos pode ser
produzida por um déficit da contratilidade, insuficiência
cardíaca sistólica, que se caracteriza por sintomas
secundários a diminuição de volume minuto e a hipoperfusão
tissular.
A diminuição do volume minuto cardíaco é responsável
pelos sinais e sintomas de hipoperfusão tissular: fatiga,
diminuição da tolerância ao exercício, e
Já o sangue que não pode ser expulso durante a sístole
cardíaca se acumula retrogradamente originando sinais e
sintomas de congestão pulmonar: dispneia e edema pulmonar.
A insuficiência cardíaca crônica se desenvolve durante
meses ou anos, em particular em pacientes com hipertensão
arterial e/ou cardiopatia isquêmica.
é
 Resumo da Naju

A IC pode cursar com um aumento do volume minuto opostos, entre os que predomina os que produzem
cardíaco que é incapaz de atender as demandas tissulares, vasoconstrição arteriovenosa.
se sucede em pacientes com anemia, hipertireoidismo, Glucósidos digitálicos
beribéri ou derivações arteriovenosas. São glucósidos heterósidos de estrutura química silimar
Regulação da Função Ventricular que se encontram em diversas plantas, especialmente nas
A função ventricular depende da interação de 4 fatores folhas de Digitalis lanata.
que regular o volume de sangue expulso pelo coração por O único glucósido utilizado na atualidade no tratamento da
minuto insuficiência cardíaca é digoxina.
- Pré carga: força que distende o miocárdio e determina a • Mecanismo de ação
longitude máxima do sarcômero antes de contrair-se. A digoxina se fixa de maneira especifica, saturável e
Depende da volemia, do retorno venoso e da distensibilidade reversivo a superfície extracelular da subunidade alfa da
ventricular e da contribuição da contração auricular ao enzima ATPasa dependente de NA+/K+ que intercambia a
enchimento ventricular. entrada dos íons de K+ pela saída de três íons Na+
A relação entre os valores da pré-carga e o do volume O aumento das concentrações plasmáticas de potássio
batido da origem a uma curva de função ventricular em que promove a desfosforilação de enzimas e diminui sua
a fase ascendente representa a Lei de Frank-Starling. afinidade pela digoxina, enquanto que a hipopotassemia a

Na insuficiência cardíaca a pré-carga é aumentada como aumenta.

uma consequência da redução do volume sistólico e o • Efeitos cardiovasculares

aumento da volemia, do tono venoso e do volume de sangue na A digoxina atua diretamente sobre a célula muscular

cavidade ventricular ao final da sístole. cardíaca, aumentando sua atividade contrátil (efeito

- Pós-carga: força que se contrai o ventrículo e equivale a inotrópico positivo). Também inibe a ativação neuro-humoral

tensão ou força que deve necessitar do ventrículo para abrir no paciente com insuficiência cardíaca.

as válvulas sigmoideas e enviar o sangue à aorta para as Em preparações cardíacas isoladas, a digoxina aumenta a

artérias pulmonares. velocidade do encurtamento e a força contrátil máxima

- Contratilidade: força que o coração exerce para desenvolvida, enquanto que acelera a relaxação muscular,

contrair-se. Está determinada pela concentração de cálcio diminuindo a duração da sístole, ou seja, produz uma

intracelular livre, durante a sístole e o tono simpático. contração mais rápida, mais marcada e mais curta.

- Frequência cardíaca: está controlada pelo tono Em pacientes com IC, a digoxina aumenta a força contrátil

vegetativo, miocárdio saudável, aumento da frequência e o volume minuto, e diminui a frequência cardíaca, as

cardíaca incrementa o volume minuto e a contratilidade pressões telediastólica ventricular e capilar pulmonar e a

cardíaca. tensão parietal.

Na insuficiência cardíaca aumenta o tono simpático, Como consequência, aumenta o volume minuto para

produzindo-se uma taquicardia compensadora que tenta qualquer pressão de enchimento ventricular, melhora os

manter o volume minuto, porém, que não aumenta a sinais de congestão pulmonar e hipoperfusão tissular e

contratilidade cardíaca. aumenta a capacidade funcional avaliada como tolerância ao

Mecanismo compensador da IC exercício.
Dilatação ventricular: o ventrículo insuficiente presenta A digoxina produz vasoconstrição coronária em
um aumento da pressão e do volume telediastólica preparações vasculares isoladas, esse efeito não se observa
ventricular como consequência da diminuição do volume de em um coração insuficiente.
ejeção e do volume residual. O aumento da contratilidade e do volume minuto produzido
Hipertrofia ventricular: diante de uma sobrecarga pela digoxina inibe os mecanismos compensadores neuro-
hemodinâmica, seja de pressão ou de volume, o ventrículo humorais no paciente com IC.
responde com um aumento da massa muscular (hipertrofia A digoxina restaura o efeito inibitório dos
cardíaca) que, segundo a lei de Laplace, permite normalizar o barorreceptores arteriais sobre a atividade simpática e
estresse sistólico da parede ventricular e manter a função reduz a atividade nervosa simpática periférica e as
sistólica cardíaca. concentrações plasmáticas de noradrenalina e renina.
A hipertrofia deteriora ainda mais a contratilidade Esta inibição neuro-humoral contribui para reduzir a
cardíaca, acelera a progressão da insuficiência cardíaca e frequência cardíaca, as resistências vasculares periféricas e
aumenta a morbimortalidade incluso o paciente que, todavia, os sinais de congestão e hipoperfusão periférica em
não apresenta sinais clínicos de insuficiência cardíaca pacientes com insuficiência cardíaca.
Ativação Neurohumoral: a redução do volume minuto A digoxina diminui a reabsorção de Na+ e agua, e produz
cardíaco ativa diversos sistemas neuro-humorais de sinais um efeito natriurético, que contribui também para reduzir a

pressão telediastólica ventricular e a pressão capilar
pulmonar
Em doses terapêuticas, a digoxina modifica
propriedades elétricas cardíacas, tanto por uma ação direta
como por aumentar o tono vagal e/ou inibir o tono simpático
cardíaco.
O aumento do tono vagal predomina na aurícula e no nodo
auriculoventricular, e seria o resultado da sensibilização dos
barorreceptores, a estimulação de acetilcolina
terminais parassimpáticos cardíacos.
A diminuição do tono simpático é consequência de uma ação
direta e da melhora da IC.
Em doses tóxicas, a digoxina aumenta o tono simpático,
tanto por estimular certos núcleos do tronco cerebral como
para inibir a reincorporação da noradrenalina nos terminais
nervosos simpáticos dos que se tem liberado.
Esse aumento facilita a aparição de arritmias cardíacas e
explica a eficácia de bloqueantes βadrenérgicos
tratamento de algumas arritmias que aparecem
intoxicações digitálicas.
• Período refratário e velocidade de condução
Em doses terapêuticas: a digoxina aumenta o tono vagal e
encurta a duração do potencial de ação e do período
refratário auricular.
Esse encurtamento se deve a um aumento da condutância
ao K+ produzindo pela acetilcolina e pelo aumento de [Ca+].
Também encurta de forma não homogenia o potencial de
ação e o período refratário ventricular (encurtando o
intervalo QT), porém, não modifica a velocidade de condução
intraauricular ou intraventricular.
Em doses tóxicas, o bloqueio de ATPasa dependente de
Na+/K+ despolariza o potencial de membrana, inativa a
corrente de entrada Na+ e deprime a excitabilidade e a
velocidade de condução intraauricular e intraventricular (o
complexo QRS se alonga).
Esta despolarização encurta ainda mais o potencial de ação
cardíaco e aumenta a frequência dos marcapassos ectópicos
cardíacos.
A digoxina aumenta o período refratário e diminui a
velocidade de condução através do nodo AV.
Em doses tóxicas, a digoxina produz diversos graus de
bloqueio AV e incluso dissociação AV completa;
Em IC ativa o tono simpático e o SRAA e aparece uma
taquicardia reflexa que tenta compensar a diminuição do
volume.
A digoxina aumenta o volume minuto e inibe a ativação
neuro-humoral, suprimindo a taquicardia reflexa
pacientes com IC.
• Farmacocinética
A digoxina se absorve bem por via oral (biodisponibilidade
70-80%), seus efeitos aparecem em 30-90min e alcançam
seu máximo em 1,5-5h.
Resumo da Naju
Por via intravenosa aparece 5-10min e alcançam o máximo
em 30-60min.
as 10% dos pacientes contem em seu intestino Eubacterium
lentum, bactéria que converte a digoxina em metabolitos
inativos, nesses pacientes, o ajuste da dose é mais difícil que
a população geral.
É metabolizada pouco no fígado (10-20%) e se elimina por
via renal, 75-80% de forma inalterada.
e os A eliminação diária renal, que representa 33% de seus
depósitos corporais, é proporcional a velocidade de filtração
glomerular, por isso, a dose de manutenção deverá calcular-
se em função do aclaramento de creatinina.
A βmetildigoxina é um composto semisintético que se
absorve de forma rápida e completa por via oral. É
transformada no fígado em digoxina e sua semivida se
elimina em 48-72h.
• Intoxicação digitálica
no As reações extra cardíacas são diversas:
em a) Gastrointestinais: anorexia, náusea, vomito, diarreia.
b) Neurológica: cefaleia, fatiga, parestesia
c) Psiquiátrica: delírio, desorientação, confusão
d) Visuais: visão borrosa, alteração na percepção de cor
e) Endócrinas: inibe o metabolismo do βestradiol e pode
produzir sinais de hiperestrogenismo (ginecomastia).
No tratamento contra intoxicação digitálica, o primeiro
que deve fazer é determinar a digoxinemia e administrar K+
para deslocar o fármaco de seus receptores cardíacos.
O K+ inibe a união da digoxina ao miocárdio e o bloqueio de
ATP asa dependente de Na+/K+
Se administra por via oral ou intravenosa lenta.
As taquiarritmias ventriculares se pode tratar com
lidocaína, que não deprime os nodos senoauricular e AV, e
produz mínimos efeitos sobre a contração miocárdica.
O tratamento especifico da intoxicação grave é a infusão
intravenosa de fragmentos Fab de anticorpos específicos
antidigoxina. Eles formam um complexo com a digoxina unida
à célula cardíaca que se elimina rapidamente pela urina,
suprimindo as arritmias ventriculares graves em poucos
minutos.
• Situações que diminui a digoxinemia
a) quando existe o não cumprimento terapêutico
b) quando aumenta o aclaramento renal
c) quando aumenta o Vd da digoxina (crianças, gravidez,
hipertireoidismo).
• Hipersensibilidade real
São situações em que aparecem sinais de intoxicação,
em ainda que os valores de digoxinemia estejam dentro do rango
terapêutico.
a) Incidência de arritmia cardíaca
b) Alteração eletrolítica
c) Os agonistas βadrenérgicos facilitam a aparição de
arritmias digitálicas.
 Resumo da Naju

d) Antagonista de cálcio, anestésico gerais, bloqueantes A estimulação dos receptores B1 aumenta a contratilidade
βadrenérgicos e fármacos antiarrítmicos do grupo IA e IC e o volume minuto, enquanto que os receptores B2, DA1 e
diminui a contratilidade cardíaca. DA2, reduz a resistência periférica, modificando apenas a
A digoxina está contraindicada para pacientes com pressão arterial.
disfunção diastólica, tampouco é efetivo em IC associada a Em doses superiores a 5ug/kg/min, estimula os receptores
hipertireoidismo, anemia, fistula arteriovenosa, alfa1-adrenérgicos, aumentando a resistência vascular
glomerulonefrite, enfermidade de Paget, pericardite periférica e a pressão arterial.
constritiva ou estenose mitral. A essas doses, a estimulação de beta1-adrenérgico
• Arritmias supraventriculares aumenta marcadamente a força e a frequência cardíaca e as
a) Fluter e fibrilação auricular: a digoxina é ineficaz para demandas miocárdicas de O2.
reverter estas arritmias a ritmo sinusal ou para prevenir A vasoconstrição é útil para amentar a pressão arterial e a
suas recorrências. perfusão dos órgãos vitais em situações de choque, porém, é
A digoxina é efetiva para controlar a frequência indesejável em pacientes com IC ou hipertensão artéria, já
ventricular em pacientes com fluter ou fibrilação auricular que diminui o volume minuto e a perfusão tissular periférica.
em repouso, porém não durante o exercício. Reações adversas
b) Taquicardia supraventricular paroxística Durante a perfusão intravenosa de dopamina aparecem
A digoxina não suprime a arritmia, porém reduz a reações adversas digestivas, centrais, cardíacas, erupções
frequência ventricular ao deprimir a velocidade de condução cutâneas, febre, calafrios, dispneia e hipopotassemia.
através do nodo AV. Em altas doses produz hipertensão, taquiarritmia
c) Taquicardia por reentrada intranodal ventricular e por suas potentes ações inotrópicos e
A digoxina foi substituída por adenosina, verapamilo, cronotrópica positiva, aumenta a demanda miocárdica de O2,
diltiazem e bloqueantes βadrenérgicos, fármacos que podem podendo aumentar a isquemia miocárdica na área do infarto.
associar-se para controlar de forma adequada a frequência A dopamina está contraindicada em pacientes com
ventricular. arritmias ventriculares ou feocromocitoma e o uso de
Fármacos Simpaticomiméticos anestésico halogenados aumentando seus efeitos
Os agonistas dos adrenorreceptores B1 (cardíacos) e B2 arritmogênicos.
(vasculares) ativam a adenilil ciclasa e a PKA dependente de Também deve evitar em pacientes com estenose aórtica
AMPc, que fosforila os canais de Ca2+ tipo L e ativa a grave.
reentrada de Ca2+ e posterior liberação de Ca2+ desde o Se administrará com precaução em pacientes com
reticulo sarcoplasmático. insuficiência renal, hipertensão arterial, vasculopatia
No coração, ambos os efeitos aumentam a [Ca2+], a periférica ou diabetes.
contratilidade e a frequência cardíaca. Aplicações terapêuticas
Os agonistas dos receptores alfa-adrenérgicos aumentam Em doses baixas se utiliza para aumentar o fluxo
a [Ca2+] e a contratilidade cardíaca, porém, diferente dos sanguíneo renal e a diurese em pacientes com IC
βadrenérgicos, esse efeito não se acompanha de um aumento descompensada, sinais de congestão pulmonar, edema e
importante da frequência cardíaca. oliguria.
• Dopamina Em doses intermedias, o tratamento de IC aguda
A dopamina é o precursor da noradrenalina. Suas ações associada a sinais de hipoperfusão periférica.
hemodinâmicas são consequência da ativação dos receptores Em doses altas em pacientes com IC, hipoperfusão
dopaminérgicos DA1, DA2, Beta1 e Alfa1-adrenérgico, e a periférica e hipotensão ou estados de choque
liberação de noradrenalina nas terminações nervosas independentemente da sua etiologia.
simpáticas. É um pobre vasodilatador venoso e deve associar-se em
A semivida da dopamina é de 1-3 minutos devido a sua ocasiões a vasodilatadores venosos ou arteriovenosos.
rápida metabolização, por isso é preciso ser administrada em A associação da dopamina e nitroprusiato permite
infusão intravenosa contínua, dependendo dos seus efeitos aumentar o fluxo renal e a contratilidade cardíaca,
da dose administrada. reduzindo marcadamente as resistências periféricas e
Em doses baixas estimula principalmente os receptores aumentando a função sistólica ventricular.
DA1 vasculares e renais, produzindo vasodilatação renal, A associação de dopamina com dobutamina ou inibidores da
esplácnica, coronária e cerebral. fosfodiesterasa aumenta o volume minuto mais que cada
Em doses intermediarias, estimula os receptores beta1 e fármaco separado.
β2-adrenérgico cardíaco e aumenta a liberação de • Dobutamina
noradrenalina desde os terminais simpáticos cardíacos. Estimula preferencialmente o beta1-adrenoceptores e em
menor grau B2 e alfa1-adrenoceptores cardíacos.

Sua semivida é 2 minutos e deve ser administrada por via
intravenosa.
Em doses habituais, aumenta a pressão telediastólica
ventricular, porém apenas modifica a frequência cardíaca ou
o fluxo sanguíneo renal.
Em doses altas estimula também β2-adrenoceptores,
produzindo vasodilatação coronária e da musculatura
esquelética e os alfa1-arenoceptores produzindo
vasoconstrição esplácnica e renal; essas ações explicam
porque a pressão arterial não se altera.
As reações adversas são similares a dopamina, ainda que a
incidência de taquiarritmia é menor.
Como acontece com outros inotrópicos positivos, se
administra com precaução em pacientes com estenose
subaórtica hipertrófica ou estenose aórtica grave.
A dobutamina é útil na IC aguda com sinais de
hipoperfusão periférica com ou sem sinais de congestão
pulmonar, refrataria a diuréticos e vasodilatadores.
Associado a inibidores de fosfodiesterasa III se obtém
uma resposta inotrópica superior do que em monoterapia.
Inconvenientes da dopamina e dobutamina:
a) pobre disponibilidade oral
b) administração continuada pode produzir uma perda
progressiva de efetividade.
c) bloqueantes βadrenérgicos inibem os efeitos inotrópicos
d) podem acelerar a progressão de IC e aumentar a
mortalidade.
Inibidores de SRAA
A ativação do SRAA facilita a progressão da insuficiência
cardíaca e diminui a sobrevivência do paciente.
Na atualidade há 3 grupos de fármacos que inibem a
atividade de SRAA:
1. inibidores da enzima convertedora de angiotensina
(IECA)
2. bloqueadores dos receptores AT1 (ARA-II)
3. antagonista da aldosterona.
• Inibidores da enzima convertedora de angiotensina
A maioria dos efeitos prejudiciais da angiotensina II estão
provocadas pela ativação dos receptores AT1, uma potente
resposta vasoconstritora arteriovenosa.
Produz efeitos tróficos (estimula a hipertrofia) e aumenta
a frequência cardíaca, as demandas de O2, a agregação
plaquetária e a atividade da nicotinamida adenina
dinucleótido 2’-fosfato (NADPH) oxidasa, aumentando a
produção de radicais livres e o estresse oxidativo.
No rim aumenta a reabsorção de Na+ e agua, tanto por
uma ação direta a nível do túbulo proximal quanto através da
liberação de aldosterona, que atua a nível do túbulo distal e
coletor.
Resumo da Naju
Os IECA’s produzem:
- Um bloqueio competitivo das enzimas de conversão, que
transforma a angiotensina I em angiotensina II, reduzindo
as concentrações plasmáticas e titulares desta.
- Inibe o tono simpático e a liberação de vasopressina e
aldosterona.
- Inibem a cininas II, enzima que degrada a bradicinina,
aumentando as concentrações plasmáticas e tissulares de
bradicinina, que apresenta propriedades vasodilatadoras
diretas
- Estimula a liberação de óxido nítrico e prostaglandinas,
que possuem propriedades vasodilatadoras e
antiproliferativas que opõe as ações tróficas da angiotensina
II.
- Produz ações vasodilatadoras, arteriovenosas,
natriuréticas e antimitogênicas.
Por sua ação vasodilatadora, os IECA reduzem a pressão
telediastólica ventricular e capilar pulmonar, enquanto que
sua ação vasodilatadora arterial diminui as resistências
vasculares e aumenta o volume minuto, os fluxos sanguíneos
regionais e a tolerância ao exercício.
Os IECA produzem um efeito natriurético e diurético.
Reduzem a pré-carga e a pós-carga e a demanda
miocárdica de O2, aumentando o fluxo sanguíneo coronário,
reduzindo a isquemia cardíaca.
Inibe a dilatação, hipertrofia e remodelação ventricular
que aparece em pacientes hipertensos ou com infarto de
miocárdio prévio, atrasando a progressão da IC.
Aplicações:
a) IC sistólica: classe funciona II-IV, fração <45%.
Os IECA diminuem os sintomas e a ativação neuro-
humoral, melhora a situação hemodinâmica, tolerância ao
exercício e a qualidade de vida, atrasando a progressão da
enfermidade.
Reduz a incidência de morte súbita, angina de peito e
fibrilação auricular.
Todos os pacientes com IC sistólica devem receber IECA
como tratamento inicial
b) IC pós infarto de miocárdio
A administração de um IECA entre 3-10 dias depois do
infarto atenua ou previne a dilatação e a disfunção
ventricular progressiva que aparece na zona ventricular
infartada, aumenta a fração de ejeção e reduz de forma
significativa da mortalidade, o re-infarto e as
hospitalizações por IC.
c) Disfunção ventricular assintomática crônica
Atrasam ou previnem a aparição de IC sintomática,
revertem a hipertrofia e o remodelado ventricular e reduz
morbimortalidade.
Previne o desenvolvimento de IC em pacientes hipertensos
ou com diabete tipo 1.
 Resumo da Naju

Se recomenda administrar IECA como primeiro IECA e ARA-II diminuem a concentração plasmática de
tratamento em pacientes com IC com fração de ejeção aldosterona, porém essa redução desaparece depois de >2
<40-45%) para prevenir IC em pacientes com hipertensão, meses
diabetes ou enfermidades arterioesclerótica vascular e Antagonistas da aldosterona: espironolactona e eplerenona
fatores de risco cardiovascular associado A diferença delas é que a eplerenona apresenta uma baixa
afinidade pelos receptores de progesterona e andrógenos,

Reações adversas razão pela qual a incidência de ginecomastia e impotência e

Hipotensão arterial alterações menstruais é similar à do placebo.

Tosse seca Em pacientes com IC grave (classe III-IV) tratado com

Hiperpotassemia IECA, βbloqueante e diurético, doses de espironolactona

Angioedema inferiores as utilizadas como diurético melhoram a

Piora na função renal sintomatologia e a classe funcional e reduzem a

Deve evitar IECA com fármacos nefrotóxicos ou que hospitalização e a mortalidade por IC.

produzem hiperpotassemia. Os antagonistas da aldosterona estão contraindicados em

Contra indicado em gravidas, pacientes com pacientes com IC sintomática apresar do tratamento com

hiperpotassemia, hipotensão, estenose arterial renal IECA, βbloqueante e diuréticos.

bilateral, insuficiência renal, cardiomiopatia hipertrófica ou O tratamento deve suspender se a potassemia é superior a

restritiva. 6mmol/L ou o aclaramento de creatinina é <30mL/min.

Diuréticos
• Antagonista dos receptores AT1 (ARA II)
Na IC a redução do volume minuto diminui o fluxo
Bloqueiam de forma competitiva as ações da angiotensina
sanguíneo renal e ativa o SRAA e o tono simpático, efeitos
II mediada pela estimulação dos receptores AT1.
que facilitam a retenção hidrosalina.
Nessas condições a angiotensina II sintetizada pode
São 3 tipos de diuréticos
estimular os receptores AT2.
1. Diuréticos da asa
A estimulação dos AT2 produz efeitos vasodilatadores,
2. Tiazidas
natriuréticos e antitroficos que estão mediados através da
3. Ahorradores de potássio
liberação de oxido nítrico e prostaglandina.
Produzem uma perda neta de Na+ e de agua do organismo e
Os ARA-II tem duas vantagens sobre os IECA’s:
atuam diretamente sobre o rim. Cada grupo atua em uma
1. Bloqueiam as ações da angiotensina II
porção distinta da nefrona que permite obter efeitos
independentemente de qual seja sua via de síntese
sinérgicos.
2. Evitam as reações adversas secundarias ao aumento de
Na atualidade os fármacos de eleição em pacientes com
cinina.
IC, aguda ou crônica, para reduzir os sintomas de retenção
Em pacientes com IC (classe II-IV) ou disfunção
hidrosalina sistema ou pulmonar.
ventricular pós infarto de miocárdico, o ARA-II produz uma
Aplicação terapêutica
melhoria clinica hemodinâmica e uma redução da ativação
- Diurético de asa
neuro-humoral, de remodelação cardíaca e da
Via intravenosa, atua como vasodilatador venoso,
morbimortalidade.
reduzindo em poucos minutos a pressão telediastólica
Em pacientes classe funcional III-IV, o tratamento
ventricular, as resistências vasculares pulmonares e os sinais
combinado com ARA-II + IECA reduz a hospitalização por
de congestão pulmonar e sistêmica, incluso antes que
IC, ainda que não reduza a mortalidade.
apareça sua ação diurética.
ARA-II é uma alternativa do IECA em pacientes com IC
Posterior ao efeito diurético diminui a volemia e mantem a
sistólica sintomática que não tolera IECA ou que
redução das pressões telediastólica ventricular, da aurícula
permaneçam sintomáticos apesar do tratamento.
direita e capilar pulmonar.
ARA-II não deve associar-se com fármacos nefrotóxicos
Diminui a tensão da parede ventricular e o consumo
ou que produzam hiperpotassemia, e está contraindicado em
miocárdico de O2 e aumentam o fluxo sanguíneo
pacientes com hiperpotassemia, estenose renal bilateral ou
subendocárdico.
estenose da artéria renal com um rim, assim como, em
Em doses habituais não alteram a pressão arterial, a
gravidas.
frequência cardíaca ou o volume minuto cardíaco.
• Antagonista da aldosterona
Ainda que a diurese é muito marcada e a pressão
Em pacientes com IC a aldosterona aumenta em
telediastólica ventricular esquerda descende abaixo de
concentrações plasmáticas e produz retenção de Na+ e agua,
12mmHg, o volume minuto pode diminuir.
deprimindo K+ e Mg2+, facilitando a aparição de edema e
arritmias cardíacas.
 Resumo da Naju

A combinação de um diurético de asa f) Administração de fármacos nefrotóxicos

dopamina/dobutamina/nitrato produz uma resposta
hemodinâmica melhor que a produzida por monoterapia. Antagonista do cálcio
A torasemida apresenta uma biodisponibilidade mais alta O cálcio é um dos mensageiros intracelulares mais
80-90% localizados e com maior protagonismo nos processos de
Caso decida iniciar o tratamento com tiazida, deve regulação celular.
relembrar que sua ação diurética desaparece quando a As indicações terapêuticas dos atuais antagonistas do
velocidade de filtração glomerular é menor que 30mLqmin, o cálcio se baseiam em seus efeitos sobre a homeostasia
que limita seu uso em pacientes com deterioro da função celular do cálcio nos músculos liso vasculares e estriado
renal. cardíaco.
Insuficiência Cardíaca Crônica Os subtipos de canais de cálcio L e T se encontram em
As tiazidas e os diuréticos de asa são tratamento de neurônios e em outras células, como miocitos cardíacos,
eleição em IC sintomático que cursa com retenção células musculares lisas vasculares e não vasculares e células
hidrosalina. endócrinas.
Produz uma melhora rápida da clínica e da tolerância ao O subtipo T se bloqueia por amilorida, mibefradilo e
exercício. flunarizina.
Ambos os diuréticos inibem a progressão da hipertensão a O subtipo L se bloqueia pelos antagonistas do cálcio.
IC. • Mecanismo de bloqueio dos canais do subtipo L
Em monoterapia NÃO são capazes de controlar os Os canais de Ca2+ do subtipo L são heterômeros formados
sintomas, por isso, deve administrar com IECA/ARA-II e um por subunidades α1, α2, β, γ e ∂.
βbloqueante. A subunidade a1 contém poro iônico e os locais de união
Uma vez controlada a retenção hidrosalina, se deve dos antagonistas de cálcio.
reduzir a dose de diurético até que reapareça os sinais de As outras unidades exercem funções moduladoras sobre
retenção hidrosalina. as cinéticas de abertura e fechamento do poro iônico.
As tiazidas e os diuréticos da asa produzem: Para bloquear os canais Ca+ do subtipo L os antagonistas
a) alterações eletrolíticas de cálcio apresentam dependência do uso e dependência da
b) marcada atividade neuro-humoral voltagem.
c) alterações metabólicas Dependência do uso: quando mais vezes se abre o canal,
Os ahorradores de potássio são pouco efetivos para maior vai ser o bloqueio
diminui a volemia, por isso, se associam com fármacos É um caso particular do verapamilo e diltiazem, o bloqueio
tiazídicos ou de asa para aumentar seu efeito natriurético e de entrada de Ca2+ aumenta de forma marcada a
neutralizar a hipopotassemia, a hipomagnesemia e o frequências mais rápidas.
hiperaldesteronismo que esses diuréticos produzem em Dependência da voltagem: em situações normais, o
pacientes com IC. potencial de membrana está muito mais despolarizado, nas
Na atualidade só se recomenda a administração de células dos nodos sinoauricular e auriculoventricular, assim
diuréticos ahorradores de potássio quando persiste a como, no miocárdio isquêmico e no musculo liso vascular
hipopotassemia apesar do tratamento com um IECA e doses normal.
baixas de espironolactona e em pacientes que não toleram os Os antagonistas de cálcio bloqueiam melhor os canais do
antagonistas da aldosterona. subtipo L, a potenciais mais despolarizados, explicando sua
Resistencia aos diuréticos maior afinidade por células musculares vasculares e células
Em pacientes com IC a administração crônica de tiazida e nodais.
diuréticos de asa pode diminuir sua eficácia como Esses fármacos podem produzir vasodilatação a
consequência de: concentrações que apenas modificam a contratilidade
a) mal seguimento do tratamento miocárdica, a frequência sinusal ou a condução
b) diminuição do fluxo sanguíneo renal e da velocidade de auricoventricular.
filtração glomerular como consequência da diminuição do O bloqueio dependente de frequência e de voltagem
volume minuto cardíaco explica que nos pacientes com ritmo sinusal, o verapamilo e o
c) redução excessiva de Na+ e da volemia, como diltiazem apenas deprime a condução auriculoventricular,
consequência de uma excessiva diurese enquanto que em pacientes com taquicardia de origem
d) Menor absorção oral do diurético, secundaria ao edema supraventricular ou por reentrada intranodal deprimem
de parede intestinal marcadamente.
e) Aumento compensador na reabsorção de Na+ na nefrona
distal

O sinal vasoconstritor consiste em uma elevação de Ca
citosólico, a expensa da entrada de Ca2+ na célula através
de canais de Ca2+ dependentes de voltagem do subtipo L.
Esses canais são a diana especifica de verapamilo,
diltiazem e nifedipino, que, unindo-se a receptores acoplados
a ditos canais, precipitam seu fechamento, o descenso dos
níveis citosólicos de Ca2+ e a vasodilatação.
A potencia de vasodilatação do nifedipino é muito maior
que a do verapamilo, e a de verapamilo é ligeiramente maior
que a do diltiazem.
A vasodilatação é seletiva para os leitos arteriais e afetam
pouco os venosos, por consequência, o retorno venoso e a
pré-carga.
O verapamilo e o diltiazem são entre 100 e 1000 vezes
menos potentes vasodilatadores que as dihidropiridinas.
Todos produzem efeitos antihipertensores similares na
clínica e todos aumentam o fluxo coronário.
Visto que são vasodilatadores mais potentes e possuem
menos ações cardíacas, as dihidropiridinas ativam mais o
reflexo vasorregulador que as benzotiazepinas
bencilalquilaminas.
O nifedipino produz uma discreta taquicardia e um
modesto incremento da contratilidade miocárdica, se ele se
une a diminuição da pós-carga, se compreende o aumento do
gasto cardíaco e da demanda de oxigênio que se produz.
O amiodipino produz uma vasodilatação arterial periférica
e coronária, porém, ocasiona menos taquicardia reflexa,
possivelmente porque sua lenta absorção oral e sua
prolongada semivida evitam grandes picos e vales nas
concentrações plasmáticas do fármaco.
Os antagonistas do cálcio possuem efeitos cronotrópico,
dromotrópico e inotrópico negativo
O nifedipino não afeta a condução auriculoventricular nem
ao nodosinusal
Verapamilo e diltiazem desaceleram a velocidade de
disparo do marcapasso e desaceleram a condução AV, duas
propriedades que constituem a base da sua indicação em
tratamento de arritmias supraventricular.
As diferenças entre dihidropiridina, bencilalquilaminas e
benzodiazepinas se devem, provavelmente, ao distinto grau
de dependência de uso de cada um desses subgrupos de
antagonista do cálcio.
As dihidropiridina são mais vasodilatadoras e as
bencilalquilaminas e as benzotiazepinas
cardiodepressoras.
A administração intravenosa de verapamilo diminui a
pressão arterial sem que produza taquicardia reflexa, que se
neutraliza pelo efeito cronotrópico negativo direto que o
fármaco possui sobre o coração, ou seja, o verapamilo afeta
por igual os vasos e o coração.
Por via intravenosa o diltiazem produz uma importante
redução das resistências vasculares periféricas e da pressão
Resumo da Naju
arterial, que ocasiona em um aumento reflexo da frequência
e gasto cardíaco.
O efeito inotrópico do diltiazem é mais modesto que o do
verapamilo
As dihidropiridinas possuem uma marcada seletividade
pelos vasos, em comparação com o coração.
Nifedipino é o menos vasoseletivo, produz uma importância
vasodilatação a doses que apenas afetam o coração.
As novas dihidropiridinas de terceira geração: manidipino,
nilvadipino, benidipino e efonidipino, podem ter feito
nefroprotetor, além de bloquear os canais de cálcio tipo L,
também bloqueia o de tipo T.
As novas dihidropiridinas de segunda geração: isradipino,
felodipino, amlodipino, nisoldipino e nitrendipino, possui um
melhor perfil farmacocinético.
Reações adversas
O nifedipino de liberação rápida produz efeitos típicos de
uma vasodilatação pronunciada em 10% dos pacientes.
O verapamilo e diltiazem estão contraindicados nos
e transtornos da condução auriculoventricular e na taquicardia
ventricular e devem evitar-se na IC porque podem deprimir
ainda mais a função do coração e causar um deterioro
clinicamente cientifico.
As dihidropiridinas não se devem utilizar em angina
instável.
Aplicações terapêuticas
a) angina de peito
seus efeitos se devem a vasodilatação coronária e a
prevenção da vasoconstrição coronária secundaria ao
exercício, redução da pós-carga por diminuição da pressão
arterial.
b) hipertensão arterial: risco cardiovascular a longo
prazo
Diminui a pressão arterial quando se administram em
tratamento oral a longo prazo e as doses recomendadas.
c) outras enfermidades vasculares
Ação vasodilatadora se resulta útil para prevenir o
espasmo em certas vasculopatia periféricas e no espasmo
reflexo diante de hemorragias subaracnóideas.
d) arritmias cardíacas
Os efeitos antiarrítmicos de verapamilo e diltiazem pela
inibição do nodo AV.
O nifedipino e outras dihidropiridinas não são eficazes
mais e) proteção renal
Broncodilatadores
A asma bronquial é uma síndrome caracterizada pela
obstrução generalizada reversível das vias respiratórias, que
se instaura de forma recorrente, provocada por estímulos
que por si mesmo não são nocivos e que não afetam os
indivíduos que não são asmáticos.
 Resumo da Naju

Sua ativação origina broncodilatação, vasodilatação, respiratório superior e inferior como consequência da
inibição da liberação de mediadores, aumento do vasoconstrição arteriolar da mucosa,
aclaramento mucociliar. Outros efeitos são contraproducentes: contração da
O bloqueio de βadrenérgicos não modifica o tono bronquial musculatura lisa brônquica, facilitação da liberação de
no individuo saudável, porém, provoca broncoconstrição no mediadores, aumento das secreções brônquicas,
asmático, o que indica que esses pacientes existe uma vasoconstrição venular, hipertensão com bradicardia e
ativação tônica dos βadrenoreceptores, necessária para arritmias reflexas, etc.
manter um baixo nível de resistência ao fluxo de ar.
Na asma não foi possível demonstrar uma modificação na
função dos receptores alfa, porém existem claras alterações Característica dos broncodilatadores
nos receptores beta. • Adrenalina
Os agonistas βadrenérgicos relaxam a musculatura lisa Apresenta uma duração de ação muito breve, <1h.
bronquial mediante a ativação da adenilil ciclasa e a elevação Administrada por via subcutânea no tratamento agudo de
do AMPc intracelular, esse mecanismo tem dupla crises asmáticas graves em crianças.
consequência: • Efedrina
1. A ativação da proteincinasa A a fosforilação da cinasa Seu metabolismo é mais lento e sua ação mais prolongada e
de cadeia ligeira de miosina, a qual, fosforilada é inativa já pode administrar-se por via oral, porém, sua ação é
que perde afinidade pelo complexo Ca2+-calmodulina. igualmente pouco seletiva e sua ação broncodilatadora é
2. A diminuição de Ca2+ livre intracelular por três débil
possíveis mecanismos • Seudoefedrina
a) sequestro de organelas Utilizada nos catarros de vias altas, tem menor ação
b) inibição da entrada pressora, porém, exerce uma boa ação descongestionante,
c) aumento da saída reduzindo a resistência da passagem de ar pelas fossas
Em ambas as circunstâncias haverá uma menor nasais
fosforilação da miosina e um menor acoplamento actina- • Isoprenalina
miosina. Mantém uma forte ação β1, que provoca efeitos cardíacos
Na atualidade, os estimulantes β2-adrenérgicos indesejáveis.
desempenam um papel essencial no tratamento da asma e • Salbutamon, fenoterol e terbutalina
EPOC. Apresentam maior seletividade β2 e maior resistência a
Os fármacos βadrenérgicos são broncodilatadores mais COMT*.
rápidos e eficazes que se dispõe. Sua principal utilidade é o tratamento de ataques agudos
Os principais efeitos beneficiosos na asma se deriva da de asma.
ação β2-adrenergica. Existe o salbutamol de liberação controlada que se
Os agentes βadrenérgicos originam relaxação de todas as administra por via oral a cada 12 horas.
vias respiratórias, desde a traqueia até os bronquíolos *COMT: caltecol-orto-metil-transferasa
terminais, independentemente do espamógeno implicado, • Bambuterol
protegendo frente a qualquer estimulo broncoconstritor. É um profármaco de terbutalina com grande estabilidade
A relevância terapêutica dessas ações não está metabólica, e pode se administrar uma vez ao dia via oral
perfeitamente estabelecida. A incidência dos efeitos secundários é muito superior, e
Os β2-adrenérgicos não inibem a função dos macrófagos e por isso, tende a usar de forma inalatória.
eosinófilos pulmonares, incluso em tratamentos prolongados, • Salmeterol, formoterol e isómero R-puro do
não modificam a resposta inflamatória tardia aos alérgenos formoterol e arfomoterol
nem suprimem a hiper-reatividade bronquial. São β-agonistas de longa duração, quando inalados são
Os β2-adrenérgicos também produzem taquicardia por eficazes durante mais de 12 horas
vários mecanismos: Bastante uteis para o tratamento da asma noturna e o
a) como mecanismo reflexo a vasodilatação e hipotensão broncoespasmo em pacientes com EPOC.
b) porque a seletividade β1 é só relativa e doses Reações adversas
suficientemente elevadas podem produzir efeitos β2. A maioria das reações adversas são consequência de sua
c) porque no coração existe uma pequena população de ação adrenérgica e guardam relação com as doses e a sua via
receptores β2 de administração
A ação α-adrenérgica pode ser útil como Por via oral produz com frequência tremor fino das
descongestionante, para reduzir o edema da mucosa do trato extremidades, taquicardia e palpitação
 Resumo da Naju

Essas reações são menores e praticamente indetectáveis

se administrada adequadamente por via inalatória. A ciclesonida é um corticoide de ultima geração desenhado
É possível que apareça tolerância com a diminuição da para aumentar a sua eficácia e segurança. Se administra
eficácia. mediante um inalador com propelentes tipo HFA, que
A ineficácia progressiva que as vezes se observa pode dispensa partículas muito pequenas que facilitam seu acesso
dever-se a uma hiposensibilidade real dos β2-receptores ou as vias respiratórias mais distais.
ao agravamento do curso natural da enfermidade. Mecanismo de ação
Os corticosteróides atuam em vários componentes da
resposta inflamatória na asma. Em dose única, não bloqueiam
a resposta imediata aos alérgenos, mas bloqueiam a resposta
Aplicação terapêutica inflamatória retardada e a consequente hiper-reatividade
• Os β2-adrenérgicos de ação curta brônquica. Além disso, inibem a infiltração pulmonar tardia
Usado por via inalatória constituem no tratamento de por células inflamatórias que ocorre após a exposição a um
eleição para crise asmática e exacerbação aguda da asma. alérgeno.
Na asma intermitente leve constitui no único tratamento A redução da hiper-reatividade brônquica é gradual e pode
necessário levar meses. A administração continuada de corticosteróides
Também são uteis na prevenção da asma induzida pelo também reduz a resposta imediata aos alérgenos e previne a
exercício e outros estímulos. asma causada pelo exercício.
• Os β2-adrenérgicos de ação prolongada Os corticosteróides não inibem a liberação de mediadores
Utilizam como terapia adjuvante dos corticoides inalados pelos mastócitos no pulmão, embora inibam macrófagos e
para prevenir sintomas ao longo prazo, especialmente para eosinófilos.
prevenir asma noturna e asma induzida por exercício. Os esteróides também reduzem o extravasamento
A associação salmeterol/formoterol + glucocorticoides microvascular causado por mediadores inflamatórios,
inalados para o tratamento de asma persistente tem possivelmente por ação direta nas células epiteliais.
mostrado ser mais eficaz que aumentar em dobro a ingesta Finalmente, inibem a infiltração pulmonar tardia por células
de corticoide em monoterapia. inflamatórias que ocorre após a exposição a um alérgeno.
Um avanço importante no tratamento da EPOC tem sido o Isto explica o facto de os corticosteróides serem
reconhecimento do beneficio clinico de β2-adrenérgico de particularmente úteis na fase tardia da reação asmática de
longa duração: salmeterol, formoterol e arformoterol. origem alérgica, na qual, com a continuação do tratamento,
Esses fármacos, além de sua ação broncodilatadora, podem produzem reparação epitelial e diminuição da hiper-
inibir a adesão bacteriana nas células epiteliais das vias reatividade brônquica. A sua eficácia também é observada
respiratórias e reduzir as exacerbações infecciosas, tão na asma não alérgica.
frequentes nesses pacientes A ação anti-inflamatória dos esteroides deve-se
Formas de administração fundamentalmente ao bloqueio de vários genes de citocinas
• Via inalatória envolvidas em processos inflamatórios crônicos.
a) inaladores pressurizados (bombinhas) Reação adversa
b) pós inaláveis Com corticosteróides inalados são leves e pouco
c) nebulizador frequentes quando usados em doses baixas. Podem causar
• Via oral candidíase orofaríngea, cuja incidência aumenta com a dose.
• Via Parenteral Pode ser reduzido enxaguando a boca após a inalação. A
Glucocorticóides afonia é mais comum, reversível e pode ser causada por
Tem a capacidade de reverter a obstrução nas pessoas miosite das cordas vocais.
asmáticas. Os corticosteróides orais podem produzir todos os seus
A introdução de esteroides inalatórios reduziu efeitos colaterais característicos: osteoporose, ganho de
notavelmente os efeitos tóxicos, permitindo seu uso crônico. peso, hipertensão, diabetes, miopatia, distúrbios
Características químicas psiquiátricos, fragilidade da pele, etc.
Por via sistêmica se emprega a prednisona e derivados, a Aplicação terapêutica
hidrocortisona e a triamcinolona. Os corticosteróides inalados são o tratamento de escolha
Esteróides halogenados: 14α, 21-dipropionato de para asma persistente leve, moderada ou grave em adultos
beclometasona, 17-valerato de betametasona, acetónido de que requer tratamento broncodilatador com agonistas
triamcinolona, propionato de fluticasona, flunisolida y adrenérgicos mais de duas vezes por semana.
ciclesonida, Esteróides como dipropionato de beclometasona,
Esteroides não halogenado: budesonida. budesonida, acetonido de triancinolona e flunisolida são
 Resumo da Naju

topicamente ativos e capazes de controlar a doença sem

efeitos sistêmicos ou supressão adrenal.
Os corticosteróides orais (prednisona, prednisolona,
metilprednisolona) são uma parte segura e essencial do
tratamento de exacerbações de asma graves ou de rápida
deterioração.
 –
Inibidor da síntese de parede celular bacteriana
Mecanismo de ação
- Inibe as etapas finais da síntese de peptidoglucano ou
mureína que é um polímero essencial na parede de quase todas
as bactérias
*As clamídias carecem de peptidoglucano e, portanto, são
naturalmente resistentes aos B-lactâmicos.
Ação dos B-lactâmicos
- Se deve principalmente a inibição a partir da reação de
transpeptidação na fase 4 da biossíntese da mureína. Penicilina naturais
Primeiros agentes introduzidos para uso clínico, tem um
- Os B-lactâmicos se unem a transglucolasa formando um
espectro de atividade reduzido.
enlace covalente com uma serina que produz a inativação
Penicilina G
irreversível da enzima
Antibiótico bactericida de baixo custo
- Para ser ativos devem acessar a membrana onde se
Administrada por intravenoso ou intramuscular
encontram as enzimas para que possa inibir.
Altamente ativa contra várias bactérias e de primeira eleição
Etapas:
para tratar muitas infecções
a) acesso dos B-lactâmicos no local de ação
Bencil-penicilina
b) interação dos B-lactâmicos com locais específicos de
Altamente ativa para:
fixação: interação fármaco-receptor
- Coco Gram-positivos
c) Consequência destas interações sobre a bactéria.
- Coco Gram-negativos
Mecanismo de resistência
- Bacilos gram-positivos
1. Alterações do transporte
- Espiroqueta
2. Modificação do local de ação
- Anaeróbio esporulado
3. Produção de B-lactamasas (+ IMPORTANTE)
- Anaeróbio não esporulado
*Mais habitual ter 2 mecanismos de resistência
Desvantagem:
Tipos de B-lactamasa
- Degradado pelo ácido gástrico
1. Especificidade de substrato: capacidade relativa que
- Destruído pelas B-lactamasas
determina se uma enzima se classifica como penicilinasa ou
- Pode ocasionar hipersensibilidade.
cefalosporinasa.
Penicilina Biosintética
2. Classe molecular: A (tipo TEM), B (metaloenzimas pouco
São ácidos resistentes
frequente), C (cefalosporinasas) e, D (enzimas capazes de
Penicilina V
hidrolisar cloxacilinas).
Hidrossolúveis e estável em meio ácido
3. Susceptibilidade a inibidores: inibição por EDTA e por
Administrado vira oral
ácido clavulanico
Se absorve na porção alta do intestino delgado e produz um
4. Localização genética: plasmídeo ou cromossoma.
pico de soro aos 60 minutos.
Inibidores de B-lactamasa
Os níveis de mantém por aproximadamente 4 horas e a
- São compostos de estrutura química análoga aos B-
frequência de administração é a cada 6-8 horas.
lactâmicos, se comportam como inibidores competitivos de
Mesmo espectro da Penicilina G
certas B-lactamasas.
Não recomendado para iniciar tratamento de processos
- Esses fármacos carecem de atividade antibacteriana
medianamente severos ou graves.
própria, porém potencializam os B-lactâmicos
Se usa para tratar infecções leve ou moderadas das vias
- A ação sinérgica com penicilina + cefalosporina produzida
respiratórias altas ou tecidos blandos.
pelos inibidores de B-lactamasa só produz naquelas bactérias
É útil para prosseguir tratamento por via parenteral e para
que possuem enzimas sensíveis a estes inibidores.
profilaxia de infecções estreptocócicas.
- Staphilococcus, Klebsiella, Haemophilus, E. coli, etc.
Dose de 250-1000mg 3-6 vezes ao dia.
- Encontra aplicação clinica mediante associação de ácido
Penicilina semisintética
clavulânico + amoxicilina ou ticarciclina + sulbactam ou
Penicilinasa resistente: meticilina, oxacilina, cloxaxilina,
tazobactam + piperacilina.
dicloxacilina nafcilina.
Penicilina
Só para S. aureus e epidermidis não resistentes a metacilina.
Classificação segundo sua origem
Carecem de atividade contra: listeria monocytogenes,
- Naturais
enterococcus.
- Biossintéticas
São menos eficazes contra microrganismos sensíveis a
- Semisintéticas
penicilina G
Não são uteis contra bactérias gram negativas - Resistência: em administração repetida contra
enfermidades menores
Penicilina semisintética antiestafilococo - Toxicidade: podem danificar rins, fígado, sistema nervoso.
Oxacilina e Dicloxacilina Cefalosporina
- Possui um anel B lactâmico resistente a ação das B- Considerado de primeira linha para situações como:
lactamasas - Neumonia
- Indicada para infecção por Staphilo - Infecções de pele e tecidos blandos
- A diferença das duas drogas é a via administrativa (oxacilina - Meningite
é via oral, dicloxacilina é via parenteral). - Infecções hospitalares
Farmacocinética
Penicilina semisintética de espectro ampliado Se administra via oral e parenteral.
Ampicilina e Amoxicilina Se distribui em quase todos os tecidos do organismo.
O espectro se estende a cepas sensíveis de enterobactérias Se unem as proteínas plasmáticas e metaboliza-se no fígado
- E. coli - Helicobacter pylori A eliminação é pela bílis e urina.
- Salmonella - Shigella
Reações adversas
- Proteus mirabilis - Haemophilus influenza
- Colites pseudomembranosa
Indicações terapêuticas:
- Leucopenia, trombocitopenia
- Infecções das vias aéreas superiores
- Tromboflebite
- Exacerbação aguda de bronquite crônica
- Dor no local de inoculação intramuscular
- Infecções das vias urinárias
Contra indicação
- Meningite
- Pacientes alérgicos a penicilina
- Infecções por salmonella
Classificação
Penicilinas semisintéticas
Se classifica em 4 gerações baseando-se em:
Espectro ampliado carboxipenicilinas
- Espectro antimicrobiano
Carbenicilinas e Ticarcilina
- Introdução ao mercado
O espectro é mais ativo que a penicilina contra:
- Streptococcus
- Enterococcus faecalis
- Klebsiella
- Listeria Monocytogenes
- Pseudomonas aeuruginosa
* Carbapelina interfere na função plaquetária e pode produzir
hemorragia!
Indicações terapêuticas:
1° Geração
- Infecções graves por gram negativo
Fármacos: cefalotina cefazolina, cefalexina, cefadroxilo
- Bacteriemia
- Espectro reduzido
- Neumonias
- Ativo contra cocos gram-positivos e alguns gram-negativo
- Infecções pós queimaduras
- Administração via oral ou parenteral
- Infecções das vias urinárias resistentes a Penicilina G e
- Se usa em profilaxia cirúrgica
Ampicilina.
A. Cefalotina: não se absorve no trato gastrointestinal, então
se administra via parenteral
Espectro ampliado ureidopenicilinas
B. Cefazolina: infecção de vias urinárias, osteomielite,
Mezlocilina e Piperacilina
infecção da pele e tecidos blandos, se administra via
- Ativas contra qualquer espécie de Pseudomonas e gram-
intramuscular ou intravenosa. Usado em profilaxia cirúrgica
negativo
C. Cefalexina: infecções comunitárias leve a moderadas da
- Administrada por via intravenosa
pele ou urinária, administra via oral.
- Não serve para meningite pois não alcança concentrações
D. Cefadroxilo: infecções comunitárias leve a moderada da
adequadas no LCR.
pele ou urinária, administra via oral.
- Mais caros
2° Geração
Reações Adversas
Fármacos: Cefamandol, Cefaclor, Cefonicid, Cefuroxima.
- Pode ser imediata (2-30min), acelerada (1-72h) ou tardia
- Uso em pacientes de pouca gravidade
(>72h)
- Mais resistentes a ação de B-lactamasas
- Grande variabilidade: desde erupções cutâneas até choque
- Cobre gram-negativos exceto pseudomonas, menos atividade
anafilático
em gram positivos.
- Disbacteriose: transtorno gastrointestinal (diarreia)
A. Cefamandol: infecções respiratórias, geniturinárias,
- Sobrecrecimento: algumas bactérias oportunista e fungos
ósseas, articulares e septicemia. Administra via parenteral
B. Cefaclor: otite media, infecções de vias superiores e Não são antibióticos propriamente dito
inferiores, infecções cutâneas, urinárias e de tecido blando. - Se unem irreversivelmente com enzimas b-lacatamasas,
Administração via oral impedindo que destrua o antibiótico do tipo B-lactâmico
C. Cefonicid: Infecções da pele e tecidos blandos, - Se usa em combinação com ampicilina, amoxicilina e
articulações, vias respiratórias inferiores e superiores. Vida ticarcilina.
media plasmática muito longa. Administração intravenosa Outros inibidores de parede
D. Cefuroxima: Infecções do trato urinário inferior por - Vancomicina
microrganismos produtores de B-lactamasas e em profilaxia - Teicoplanina
de cirurgia de Tórax. Administra via parenteral. - Bacitracina
3° Geração Vancomicina e Teicoplanina
Fármacos: Cefotaxima, Ceftizoxima, Ceftazidima, - Espectro: gram-positivo, enterococcus, corinebacterium e
Ceftriaxona, Cefixime [único via oral]. clostridium
- Longo espectro - Não funciona em gram-negativo
- Mais resistentes as B-lactamasas dos gram-negativos, - Má absorção oral, usado em colite pseudomembranosa
menor atividade contra gram-positivos - Eliminação renal
- Cruzam a barreira hematoencefálica: primeira linha para Bacitracina
meningite bacteriana (exceto cefoperazona e cefixime). - “Bacilo de Tracy” (cepas variantes do Bacillus subtilis)
- Precaução em lactantes menores - Ativo contra gram positivo
A. Cefotaxima: tratamento da meningite produzida por H. - Administração via tópica
influenzae, meningococcus, enterobacterias. Administração - Pouca absorção na pele
via parenteral - Nefrotóxico
B. Ceftriaxona: gonorreia não complicada. Administração via
parenteral.
C. Ceftizoxima: infecções combinadas leves ou moderadas por
microrganismos anaeróbicos. Administração via parenteral
D. Ceftazidima: infecções nosocomiais por bacilos gram-
negativos. Administração via parenteral.
4° Geração
Fármaco: Cefepima
- Uso em pacientes graves com comorbidades.
- Melhor atividade contra gram-negativos, incluindo
pseudomonas aeruginosa, enterobactéria, bom contra gram
negativos.
- Uso para neumonias, infecções nosocomiais, urinarias, pele
e tecidos blandos.
- É usado apenas em último recurso!!
Cefepima: Sepsis, bacteriemia, infecção do trato respiratório
e urinário. Administração via intravenosa.
Monobactâmicos
- Aztreonam
- Só ativo contra gram-negativos aeróbios
- Não se absorve por via oral
- Boas concentrações em pele, pulmão, osso e vias urinárias
- Pode combinar-se com clindamicina, penicilina semisintética,
metronidazol ou vancomicina
- É uma alternativa para os alérgicos a penicilina.
Carbapenem
- Imipenem, meropenem
- São especialmente resistentes contra a maioria das B-
lactamasas
- Ativas contra gram-positivos, gram-negativos e anaeróbios
- Administrada via intravenosa
- Extremamente caro
Inibidores de B-lactamasa
- Clavulanato, sulbactam, tazobactam
 –
Inibidor da síntese de proteínas 30s e 50s - Quando o paciente está em uso de aminoglucósido e se
Classificação submete a hemodiálise, deve-se administrar 50% da dose ao
finalizar a diálise.
Reações Adversas
- Nefrotoxicidade
5-20% dos pacientes tratados
É reversível
Relacionado com a dose
Cuidado: pa1cientes com idade avançada, insuficiência renal
prévia, fármacos nefrotóxicos concomitantes (vancomicina,
cefalosporina, anfotericina B, citotóxicos).
Resistência bacteriana Ter em conta que a toxicidade renal aumenta a concentração
- Intrínseca: anaeróbios estritos de aminoglucósido o que aumenta a ototoxicidade!
- Adquirida: mutação que altera o local de união no ribossomo - Ototoxicidade
bacteriano, alteração do transporte, enzimas modificadores 0,5-5% dos pacientes
de aminoglucósidos. É irreversível
Pode ser afetação bilateral
Atividade antibacteriana
- Estreptomicina: mycobacterium tuberculosis, Francisella Ocorre mais em tratamentos prolongados
tularensis, Yersinia pestis. Auditiva: Kanamicina, Amikamicina, Neomicina
- Amikacina: Mycobacterium tuberculosis e atípicas Vestibular: Estreptomicina, Gentamicina
- Tobramicina: Pseudomonas, proteus, + eficaz que a Cuidado com pacientes em idade avançada, tratamento de
gentamicina. fármacos ototóxicos concomitantes e pacientes com
alterações auditivas pré-existentes.
- Bloqueio neuromuscular
Compete com o Ca2+ por seus locais de união intracelular
Inibe a liberação de acetilcolina na placa motora
Causa apneia
*Antídoto: Gluconato de Ca2+
Pacientes com miastenia grave, uso de bloqueantes
neuromuscular: perigo para bloqueio neuromuscular.
Interações
Sinergismo: aminoglucósido + B-lactâmico
Nefrotoxicidade: vancomicina, clindamicina, furosemida
Ototoxicidade: furosemida
Anticoagulante: neomicina, kanamicina, diminuem a produção
Sinergia Bacteriana de vitamina por atua sobre as bactérias da membrana.
- A associação aos B-lactâmicos ou glucopéptidos produz um Antagonista: cloranfenicol, macrolídeos.
efeito sinérgico.
Via de Administração
- Importante em bactérias pouco permeáveis aos RN: 1x ao dia
aminoglucósidos Crianças e Adultos <40 anos: 2x ao dia
- Permite o incremento na concentração intracelular de Adultos 40-65 anos: 1x ao dia
aminoglucósidos RN prematuro: ajustar a dose com a EG.
Farmacocinética Otite: neomicina (tópica)
- Administração: via endovenosa e intramuscular Conjuntivite: tobramicina (tópica)
- Possui uma boa absorção
Gentamicina
- Não passa a barreira hematoencefálica Eleição por custo e eficácia
- Passa a barreira placentária Administração intramuscular, endovenosa, oftálmica e tópica.
- Excreção renal ITU complicada: isolado ou associado a B-lactâmico
- Em casos de insuficiência renal, diminui a dose e aumenta o Neumonia: associado a B-lactâmico NIH, fibrose cística
intervalo entre elas, deve monitorar os níveis plasmáticos. Meningite: pseudomona ou acinetobacter
- São eliminados por diálise (50%) Endocardite: associar a B-lactâmico ou vancomicina
- Dialise peritoneal Sepse: tratamento empírico
 Tobramicina
Administração via intramuscular, endovenosa, inalatória,
pomadas oftálmicas e soluções oftálmicas.
Usado para infecções sistêmicas por pseudomonas, associado
com um B-lactâmico.
Amikamicina
Maior espectro de atividade
Para microrganismos resistentes a outros aminoglucósidos
Estreptomicina
Administração intramuscular e endovenosa
- Tuberculose – tratamento de segunda linha
- Endocardite – associa a um B-lactâmico (Penicilina G)
- Tularemia
- Peste
Neomicina
Amplo espectro
Administração via tópica
Infecções de pele - associada com bacitracina
Queimaduras
Feridas
Úlceras
Dermatose infectada
*Via oral para preparado do cólon para cirurgia.
Plazomicin
Indicado para bactérias super resistentes a carbapenemicos
- Pseudomonas
- Enterobacter baumannii
- Enterobacterias (E. coli, K. pneumoniae)
*Associa-se com cefepime, imipenem ou piperacilina +
tazobactam
Contra indicação
- Antecedentes de nefropatia
- Insuficiência renal agua ou crônica
- Pacientes com hipoacusia
- Pacientes anúricos
- Hipercalemias
- Uso de contraste de eliminação renal
Resumo
 –
Inibidor da síntese parede celular bacteriana
Vancomicina
Mecanismo de Ação
Evita o processo de polimerização necessário para que o
complexo disacárido-pentapéptido se separe do fosfolipídio
da membrana. Como consequência acumula o intermédio
lipídico unido a membrana citoplasmática da bactéria.
A vancomicina forma complexos com as cadeias de péptidos
que contém D-alanil-D-alanina, evitando desta forma a ação
enzimática necessária para que ocorra a polimerização
A vancomicina altera a permeabilidade da membrana e inibe a
síntese de ácido ribonucleico (ARN).
Resistência x Sensibilidade
- Enterococcus: transforma D-alanil-D-alanina em D-alanil-D-
lactato que não é reconhecido pela vancomicina.
- Enterecocos: a resistência de Van-A é induzível e
transferível por plasmídeos são resistentes a vancomicina e
teicoplanina.
- Enterococcus: Van-B e Van-C também induzível, é mediada
cromossomicamente e representa resistência só
vancomicina.
- São importantes porque residem em incidência de infecções
estafilocócicas produzidos por coagulasas positivas
negativas.
Farmacocinética
- Não se absorve por via oral
- Intramuscular causa muita dor
- Via de administração intravenosa
- Via oral só é usada em casos de diarreia por bactérias
sensíveis stafilo e clostridium.
- Concentrações terapêuticas: liquido ascitico, pericárdio,
pleura, sinovial
- Não se encontra em humor aquoso e bile
- Concentração suficiente: rim, fígado, coração
- Concentração em exsudado de abcessos são similares as
concentrações plasmáticas
- Dose meníngea é dobrada e administrada por via intratecal.
Reações Adversas
- Possui uma alta toxicidade
- É um fármaco nefrotóxico (geralmente reversível)
- A administração via intravenosa rápida produz uma alteração
semelhante à histamina: prurito, enrojecimento, hormigueo,
taquicardia, exantema macular que afeta cara, pescoço, parte
alta do tronco, espalda (red-neck-syndrome) as vezes pode
causar hipotensão e choque.
- Se acredita que devido a uma depressão da contratibilidade
miocárdica dependente de doses e mediada por histamina.
- A administração deve ser lenta
- Em casos de tratamento prolongado pode ocorrer:
neurotoxicidade, lesão do nervo acústico.
- Concentrações 80mg/L por vários dias causam lesão do 8°
par craneal (vestibulo coclear) com perda de audição que pode
ser irreversível.
- É incompatível com muitos fármacos como corticoide,
heparina, etc.
Eliminação
- Elimina quase exclusivamente por filtração glomerular (90%)
- Pode encontrar 80-90% da dose na urina de forma
inalterada nas primeiras 24h de administração
- O resto se elimina por via hepática e biliar (10%)
- Os níveis plasmáticos devem manter-se entre 5-12mg/L no
mínimo e 25-40 no máximo.
- Concentração >50mg/L é tóxica
- Praticamente não se elimina por hemodiálise, portanto, deve
ter doses menores sendo administrada 1 vez a cada 5 dias.
Aplicações
- Estafilococos resistentes a meticilina
- Maior risco de nefrotoxicidade quando se associa com
aminoglucósidos
- Em alérgicos a penicilina com infecção estafilocócica
- Endocardite por estreptococcus, especialmente E. faecalis,
associado ao aminoglucósido (gentamicina).
a - Endocardite corynebacterium
- Meningite flavobacterium meningosepticum, administra via
intra tecal
e - Colite pseudomembranosa (oral), 125-500mg/6h
- Dose (30mg/kp/dia) repartidos em 2-4 vezes
- Se dilui em dextrosa 5% ou soro salino 1g-250mL, goteio
para 1-2 horas
- Tem pouco efeito pós antibiótico
Atividade antibacteriana
Teicoplanina
Resistência x Sensibilidade
- Enterococcus: transforma D-alanil-D-alanina em D-alanil-D-
lactato que não é reconhecido pela teicoplanina.
- Enterecocos: a resistência de Van-A é induzível e
transferível por plasmídeos são resistentes a vancomicina e
teicoplanina.
- São importantes porque residem em incidência de infecções
estafilocócicas produzidos por coagulasas positivas e
negativas.
Farmacocinética
- Não se absorve por via oral
- Via intravenosa e intramuscular (não causa dor intensa que - Elimina quase completamente por filtração glomerular
nem na vancomicina - Pacientes com insuficiência renal deve ajustar dose de
- Se use 90% com a albumina plasmática e aos tecidos acordo com a creatinina
- Sua semivida é de 87h. Aplicação
Reação Adversa - Possui menor toxicidade, sendo um ótimo substituto para
- Bem tolerada infecções que requerem vancomicina.
- Não se observa red-neck-syndrome e outras reações - Como possui uma semivida maior, o intervalo de
adversas da vancomicina administração pode prolongar-se de 24 para 48 horas.
- Não apresenta tromboflebite - Adulto dose 6mg/kp/12h por 3 doses e depois continuar com
- Pode aparecer alterações adutivas, cutâneas, trombocipenia, 6mg/kp/24h
disfunção hepática transitória - Endocardite bacteriana por S. aureus e tratamento de
Eliminação artrite séptica, aconselha doses maiores 12mg/kp/12-24h.
Característica e Dosagem
 –
Inibidor da síntese de proteína no sitio P da subunidade 50s - Mucosa gástrica
- Excreção: bílis de forma ativa e inativa, pouca eliminação
Mecanismo de Ação
pela urina
- Pode ser bacteriostático ou bactericida, dependendo da
- Apresenta absorção prolongada: DU 2g
espécie bacteriana sobre a que atuam
- Requer 2-4 vezes a concentração mínima inibitória para Reações Adversas
conseguir a concentração mínima bactericida Eritromicina: dor abdominal, náusea, estenose,
tromboflebite, arritmia, colestase hepática, surdez, vertigem
Resistência
e acúfeno em pacientes idosos com insuficiência renal
A. Bactérias gram-negativas (enterobacterias) – dificuldade
Claritromicina: Desconforto, hepatotoxicidade,
do macrólido de atravessar a membrana externa da parede
hepatomegalia, surdez reversível, arritmia cardíaca
celular.
Azitromicina: diarreia, náusea, dor abdominal, cefaleia,
B. Mutação cromossômica – alteração no sitio de fixação 50S
hepatotoxicidade, tromboflebite e toxicidade acústica
C. Alteração no ARN ribossômico da unidade 50S.
Interações
Atividade Antibacteriana
- Claritomicina e Eritromicina: inibem a CYP3A4, potencializa:
- Potente atividade contra maior parte do cocos gram-positivo
1. Carbamazepina
- Anaeróbios da boca
2. Corticoesteróides
- Streptococcus (fármaco de primeira eleição em alérgicos a
3. Ciclosporina
penicilina)
4. Digoxina
- Nenhum macrólido é efetivo a estafilococos resistentes a
5. Warfarina
meticilina e nem enterococus.
*Azitromicina tem baixa possibilidade de interação
- 80% das S. aureus sensíveis a meticilina são sensíveis aos
macrólidos. Aplicações terapêuticas
- Claritromicina tem maior atividade contra M. tuberculose. - Infecções do trato respiratório
Também apresenta 10-50x maior atividade que a Eritromicina - Infecções cutâneas e tecidos blandos
e 4-8x mais potente que a azitromicina contra a M. chelonae - Infecções por clamídia
- Claritomicina e Azitromicina são mais potentes que a - Difteria
eritromicina sobre M. fortuitum. - Coqueluche
- Infecção por H. pylori
Eritromicina
- Infecção por mycobacteria
- Sofre inativação em meio ácido
- Profilaxia de FR em pacientes alergicos a meticilina
- Administração via oral, com capsulas com cobertas entéricas
- Profilaxia de endocardite bacteriana após procedimento
- O alimento atrasa a absorção
odontológico (claritromicina ou azitromicina).
- Administração intravenosa: lactobionato de eritromicina
*Importante classe de medicamentos para os pacientes
- Excreção pela bílis e uma pequena quantidade pela urina de
alérgicos a penicilina.
forma inalterada
- Não se elimina por diálise peritoneal ou hemodiálise Tabela da atividade antibacteriana
- Não requer ajuste de dose em insuficiência renal ou hepática
Claritromicina
- Administração via oral
- Absorção de forma rápida
- Alimentos NÃO interferem na absorção
- Se a apresentação é de liberação prolongada: administra-se
com alimentos
- Excreção: pela bílis e pouco renal
- Não requer ajustes em insuficiência renal ou hepática
Azitromicina
- Administração via oral
- Absorção rápida
- Não se deve administrar com medicamentos
- Não passa a barreira hematoencefálica e o liquido
céfaloraquideo
- Próstata
- Amigdala
- Pulmão
- Rim
 –
Inibidor da enzima que prepara o ADN para transcripção
Mecanismo de ação
- Fármaco bactericida de amplo espectro
- Atua interferindo a síntese de ADN ao bloquear a reação de
super-enrolamento dependente de ATP e catalizada por
girasa.
- Gram-negativos: topoisomerasa II (ADN girasa)
- Gram-positivos: topoisomerasa IV (secundariamente sobre
a topoisomerasa II)
Atividade antibacteriana
- Bactérias gram-negativas
- 4-quinolonas também atuam em bactérias gram-positivas,
alguns anaeróbios e mycobacterias
1° Geração
Fármacos: ácido nalidíxico, ácido pipemídico
- Tem grande atividade frente a enterobactérias e algum
outro gram-negativo
- São inativas em gram-positivos, patógenos atípicos e
anaeróbios
- Alcançam valores baixos em soro, distribuição sistêmica
baixa e só se pode usar para tratamento de algumas infecções
urinárias
2° Geração
Fármaco: Norfloxacino
- Mais atividade em gram-negativos (incluindo Pseudomona)
- Ativo frente alguns atípicos
- Moderada atividade frente a gram-positivos
- Nenhuma atividade contra anaeróbios
- Concentrações em soro e tecido é baixa: não se costuma usar
em infecções sistêmicas
*A partir da 2° geração, os fármacos são fluoroquinolonas por
adicionar a molécula de Flúor na posição 6
3° Geração
Fármacos: Ciprofloxacino, Ofloxacino, Levofloxacino
- Mantém mesma atividade da segunda
- Melhor absorção via oral
- Melhor atividade frente a Pseudomonas, atípicos e gram-
positivos
- A partir dessa geração, pode usar em infecções sistêmicas
4° Geração
Fármaco: Moxifloxacino
- Melhor atividade em gram-positivos
- Boa atividade contra anaeróbios
- Perde atividade em Pseudomonas
Fluoroquinolona
- São mais ativas em gram-negativas (enterobacterias, H.
influenzae, Neisseria spp, Moraxella catarrhalis)
Gram-negativos
- Gram-negativos: ciprofloxacino
- Pseudomona: ciprofloxacino e levofloxacino
- Stenotrophomonas maltophilia: levofloxacino, moxifloxacino
- Acinetobacter: atividade mediocre
- Treponema pallidum: sem atividade
- Legionella pneumophila: possui atividade
Gram-positivos
- Melhores: moxifloxacino, levofloxacino
- Pneumococco: moxifloxacino
- Enterococco: pobre atividade
- Listeria monocytogenes: levofloxacino, moxifloxacino
- Mycobacterium tuberculosis: moxifloxacino é mais ativo que
levofloxacino e ciprofloxacino
*Estafilococos meticilino resistente = RESISTENTE A
TODAS AS QUINOLONAS
- Chlamydophila pneumoniae e mycoplasma pneumoniae:
moxifloxacino é um pouco mais ativo que ciprofloxacino e
levofloxacino.
Resistência
Gram-negativos: mutação no gyr A (gen que codifica a
subunidade A) do ADN girasa
Gram-positivos: mutação em parC (gen que codifica a
subunidade C da topoisomerasa IV). Se produz por passos:
1. mutação no gen da topoisomerasa IV
2. mutação na gyrA, deixando resistente a todas as quinolonas
*O uso de fluoroquinolonas que atuam em ambas
topoisomerasas II e IV (moxifloxacino), pode ter vantagens
sobre outras na prevenção da resistência.
Farmacocinética
- Muito boa absorção oral
- Os valores em soro pós administração oral e endovenosa é
similar: muito util em terapia sequencial
- Alteração parenteral: alcançam altas concentrações em
osso, próstata e outros tecidos e fluidos (exceto
norfloxacina, que só em urina), porém não penetram
adequadamente as meninges.
- Algumas quinolonas tem metabolismo exclusivamente
hepático (especialmente através da P450.
- Alcançam valores máximos em 1-2h
- União a proteína plasmática (albumina) é baixa
- Vida media plasmática: 1,5-17 horas
- Sua concentração no tecido prostático, bílis, pulmão,
neutrófilos e macrófagos é superior a sérica.
- A concentração no LCR é inferior a metade da concentração
sérica
- Se elimina por via renal: ácido pipemidico, ofloxacino,
levofloxacino
- Se elimina por via NÃO renal: moxifloxacino
- Se elimina por ambos: norfloxacino, ciprofloxacino
- As fluoroquinolonas se excretam em parte pela parede
intestinal, o que explica sua eficácia em processos diarreicos.
Filtrado glomerular
- <50 se recomenda reduzir dose de ofloxacino e levofloxacino
- <30 se recomenda reduzir a dose de norfloxacino e
ciprofloxacino.
Interações
- Diminuição da concentração de quinolona 25-90% quando
ingere produtos com cálcio, alumínio, magnésio, ferro ou zinco.
- Aumenta o efeito de anticoagulante da warfarina e de
cafeína, ciclosporina e teofilina.
- Aumenta o risco de convulsões e de estimulação do SNC ao
usar com AINES
- Pode provocar hipoglicemia ou hiperglicemia ao usar
antidiabéticos orais ou com insulina.
- Incremento dos níveis dos fármacos se associado: digoxina,
metilxantinas, warfarina.
- Interfere na absorção se associado: antiácidos
Reação Adversa
- Gastrointestinal: náusea, vomito, diarreia, exantema
- SNC: cefaleia, visão alterada, sonolência
- Mais importantes: fotosensibilidade, crise convulsiva,
ruptura do tendão de Aquiles,
*Dor articular = suspensão do medicamento
- Picosis tóxica
- Raras: icterícia colestasica, discrasia sanguínea, hemólise.
Indicação
- Infecção urinaria complicada
- Prostatite bacteriana
- Diarreia aguda infecciosa
- Exacerbação infecciosa de fibrose cística
- Febre tifoide
- Portadores crônicos de Salmonella tipfiy
- Otite externa invasiva por Pseudomonas
- Osteomielite por gram-negativo e por estafilococcus
(associados a RFP)
- Infecção não complicada do trato urinário,
- Exacerbação de bronquite crônica,
- Pneumonia intra e extra-hospitalar,
- Infecções por gonococos (uretrais e não uretrais),
- Infecções por Chlamydia, Mycolasma pneumoniae
(especialmente ofloxacina, fleroxacina),
- Infecções leves de cancro, infecção pé diabético, lepra,
tuberculose (especialmente ciprofloxacina e levofloxacina)
- Profilaxia de neutropenia.
Contraindicação
- Gravidas
- Lactantes menores de 1 mês
- Precaução em crianças e epilepticos
 – , ,
Sulfamida - Reações mais graves: síndrome de Stevens-Johnson
Inibe a síntese de ácido fólico (crianças 25% mortalidade), doença do soro, lúpus
Tem um efeito bacteriostático. eritematoso sistêmico e poliarterites nodosa.
Por sua estrutura análoga do ácido para-aminoenzoico (PABA) - Deve evitar administração nos últimos meses de gravidez
as sulfamidas inibem competitivamente a incorporação do porque compete com a bilirrubina
PABA na pteridina para formar o ácido tetrahidropteroico. Interações
Como é uma ação competitiva, ocorre a diminuição de - Pode deslocar a warfarina, o metotrexato e antidiabético
nucleótidos com inibição do crescimento bacteriano. orais, aumentando sua fração livre
Atividade antibacteriana - Potencializa a ação de diuréticos tiazídicos, fenitoina e
Amplo espectro de bactérias agentes uricosuricos.
- Grampositivas - Pode diminuir ao competir pelo local de ação com procaína e
- Gramnegativas outros anestésicos locais derivados do PABA
- Chlamydia - Não deve associar-se a metenamina porque precipitam em
- Plasmodium vias urinárias
- Toxoplasma - Possui sinergia com polimixina e trimetoprima
- Mycobacterium leprae Aplicações terapêuticas
- Histoplasma capsulatum - Infecções urinárias
- Paracoccidiodes brasiliense - Conjuntivite
Mais sensibilidade em: Chlamydia trachomatis, Streptococcus - Sinusite produzida por germens sensíveis
pyogenes, Haemophilus influenzae e Nocardia. - Eleição de nocardiose a doses altas
Resistência antimicrobiana - Infecções por Chlamydia, H. influenzae, dermatite
Se apresenta com certa facilidade (20-40%) herpetiforme
- Staphylococcus - Em associação com outros fármacos em infecções por
- Enterobacterias protozoos Plasmodium, Toxoplasma, Pneumocystis carinii
- Neisseria meningitidis - Administração via oral é de eleição
- Pseudomonas spp - Via intravenosa causa flebites
- Neisseria gonorrhoeae - Via intramuscular causa irritação local
- Shigella e Streptococcus Contraindicado em casos de hipersensibilidade, fracasso
Mecanismo de resistência. renal, insuficiência hepática, ultimo trimestre da gravidez,
A. mutação cromossômica espontânea neonatos, prematuros, déficit de G-6-PD e hemoglobinopatia
B. transferencia de plasmídeos - Tratamento de colite ulcerosa.
Farmacocinética - Mafénido + sulfadiazina argentica se usa topicamente em
- Absorve rapidamente no tubo digestivo e mais lentamente queimaduras.
em via retal, pele e mucosa.
Trimetoprima
- Distribui em LCR, sinovial, pleural e peritoneal.
- Inibe a dihidrofolato redutasa de bactérias e protozoos
- Atravessa a barreira placentária
- Interfere na transformação de dihidrofolato na
- Se detecta pequenas quantidades na bílis
tetrahidrofolato e secundariamente na síntese de ácido
- Penetração meníngea aumenta em caso de inflamação
desoxitimidílico segundando em uma
- Sulfamida de semivida curta, sobretudo a sulfadiazina.
Inibe a síntese de ADN e proteínas bacterianas
- Sulfamidas retardadas se concentram no fígado e são
excretadas pela bílis Atividade antibacteriana
- Fármaco original a eliminação é por via renal e realiza É um fármaco bacteriostático
mediante: Atua em cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos,
A. secreção tubular ativa (sulfatiazol e sulfametizol) maioria dos anaeróbios são resistentes.
B. filtração glomerular (sulfametoxazol, sulfadiazina e A resistência bacteriana se deve:
sulfamerazina) A. câmbios da permeabilidade celular
C. tubular e reabsorção (sulfisomidina e sulfafurazol). B. diminuição da capacidade de fixação fármaco-bactéria
C. superprodução ou alteração da enzima dihidrofalato
Reações adversas
reductasa.
- Toxicidade em 5% dos casos
- Hipersensibilidade Farmacocinética
- Desaconselhado usar sulfamida de ação prolongada - Absorve rapidamente por via oral
- Reações mais frequentes: gastrointestinais, pele e mucosa. - Pode administrar em infusão intravenosa
- Atravessa a barreira placentária
- LCR alcança concentrações 50% da concentração sanguínea - Idosos com diuréticos tiazínicos pode aumentar a incidência
- Eliminação é aumentada em caso de insuficiência renal de trombocitopenia com púrpura
- Trimetoprima é metabolizada no fígado - Pode deslocar os anticoagulantes orais e ao metotrexato
- Se excreta pela urina e bílis - Cotrimexazol inibe o metabolismo da fentoína, aumenta o da
- Concentração na urina é 100x superior à sérica ciclosporina A e pode potencializar nefrotoxicidade.
- Pequena proporção excreta pela bílis em quantidade Aplicações terapêuticas
suficiente reduz ou elimina a flora fecal suscetível que - Infecções agudas e crônicas do trato urinário, respiratório
intervêm com frequência na origem das infecções - Sinusite
Reações adversas - Gastroenterite
- Produz poucas reações adversas - Infecções produzidas por bactérias sensíveis
- Hipersensibilidade - Tratamento de primeira eleição em infecções de
- Interferência hemopoyética Stenotrophomonas maltophilia
- Alterações dermatológicas - Relevância el pneumonia por Pneumocystis carinii
- Mal estar gástrico - Suscetíveis tratamento para otite media aguda,
- A trimetoprima pode inibir o metabolismo hepático da exacerbação de bronquite crônica causados por S. pneumoniae
fenitoína, aumentando a semivida do fármaco em 51% e H. influenzae
- Possui sinergia com polimixina, rifampicina e metronidazol - Infecções intestinais por Shigella ou diarreia do viajante
Aplicações terapêuticas por E. coli
- Infecções urinárias NÃO complicada produzida por - Infecções gonocócicas orofaríngeas produzidas por N.
bactérias sensíveis gonorrhoeae produtora de penicilinasa
- Contraindicada em pessoas com hipersensibilidade e em caso - Tratamento alternativo em Brucella, Nocardia, Legionella e
de anemia megaloblástica Listeria.
- Recomendado evitar durante a gravidez e nos primeiros
Nitrofurantoína
meses de vida
Pertence a família dos nitrofuranos sintéticos
- Administração deve ser controlada em caso de insuficiência
Furazolidina (infecções intestinais) e nitrofurazona (aplicação
renal
tópica)
Cotrimoxazol Inibe a síntese de enzimas e rompe o ADN bacteriano
É a combinação fixa de sulfametoxazol + trimetoprima em Inibe diversos sistemas enzimáticos bacterianos e
proporção 5:1 transforma em metabolismos instáveis com capacidade de
Alcança no sangue em uma proporção 20:1 romper o ADN bacteriano.
Inibe a síntese de ácido fólico Atividade antibacteriana
Essa inibição se dá nas duas etapas vista em Sulfamina e É bacteriostática em baixas concentrações e bactericidas a
Trimetoprima concentrações mais altas e pH ácido.
Em alguns microrganismos pode comportar-se como Muito sensíveis em E. coli e outras bactérias coliformes;
bactericina menos sensíveis em Klebsiella sp e Enterobacter.
É essencial a sensibilidade da trimetoprima para ser ativo Moderadamente resistente a Proteus e Serratia.
Ativos em: S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, E. coli, Pseudomonas são resistentes
Proteus mirabilis, Shigella sp, Salmonella sp, Citrobacter, Ativo em cocos gram-positivos, Shigella, Salmonella,
B.cepacia, Pseudomonas pseudomallei, H. influenzae, Vibrio Corynebacterium sp, Neisseria sp e S pyogenes e pneumoniae.
cholerae, Yersinia enterocolitica e N. gonorrhoeae. Farmacocinética
Moderamente sensíveis: Proteus indol-positivos, Serratia Se absorve via oral
marcescens, Kebsiella pneumoniae, Enterobacter, Atravessa a barreira hematoencefálica e placentária
Providencia, Brucella, Gardnerella e Bacillus. 2/3 do fármaco são metabolizados nos tecidos, sobretudo no
*A resistência a cotrimoxazol é menos frequente e se deve fígado e o resto é eliminado na urina mediante filtração
fundamentalmente na permeabilidade da membrana das glomerular e secreção tubular.
bactérias. Semivida de 20min se a função renal é normal
Farmacocinética Ajustar dose para insuficiência renal
- Administra-se intravenosa ou oral Reação Adversa
- São similares e não se alteram substancialmente - Pode provocar icterícia colestásica ou hepatite
- Há ajuste posológico para insuficiência cardíaca - Hipersensibilidade
Reações adversas - Síndrome lúpus, angioedema, urticaria, exantema cutâneo,
- Gastrointestinal prurito, erupções mialgias, pancreatite, febre e calafrio.
- Hipersensibilidade - Raramente causa síndrome de Steve Johnson
- Pacientes SIDA com P. carinii: erupção cutânea, - Pode originar episódios de crise asmático
pancitopenia, febre, aumento da transaminasas e creatinina. - Pode originar pneumonite aguda, subaguda e crônica.
- Alteração permanente da função pulmonar (fibrose cística)
- Deve se suspender em caso de neurite porque pode ocasionar
paralisia irreversível
Aplicação Terapêutica
- Se utiliza como tratamento alternativo para infecções
urinarias NÃO complicadas do trato inferior (cistite)
- Profilaxia para infecções intercorrentes.
 –
Princípios Gerais - O óxido de etileno irrita as vias respiratórias e o pulmão se
Antisséptico local: aplica de forma tópica e destrói os inalado.
microrganismos ou inibem sua reprodução - Não pode usar topicamente na pele porque é muito tóxico
Desinfetante: substancias que atuam em objetos inanimados - O óxido de etileno e o 2-cloroetanol são mutágenos.
para destruir o microrganismo e impedir sua infecção Peróxido de hidrogênio
Esterilização: implica na destruição completa e total de todo - Sua ação antisséptica é escassa
microrganismo - Produz oxigênio quando em contato com catalasa de sangue
Resistência: e tecidos
1. Esporas - Escassa ação bactericida, com exceção dos anaeróbios em
2. Vírus solução a 3%
3. Fungos - A 1,5% em solução salina isotônica serve para dissolver a
4. Micobactérias cera
5. Bactérias gram-negativas
Biguanina
6. Bactérias gram-positivas
Clorhexidina
Álcool - É uma clorofenilbiguanida, possui um pH entre 5 e 8 e muito
- Álcool etílico ou isopropílico a 70% eficaz contra bactérias gram-positivas e gram-negativas
- Precipita as proteínas e para reduzir a tensão superficial - Pseudomona aeruginosa em hospital pode ser resistência
das bactérias - Impede a germinação de esporas, ainda que não as mate
- São bactericidas frente a todo tipo de bactéria, ainda que - Tampouco é virucida
há espécies que possam sobreviver. - Sua ação é rápida e apresenta um elevado índice de
- Mata 90% em 2 minutos as bactérias cutâneas se a pele está aderência residual ou permanência na pele
úmida - Sua toxicidade é mínima
- Possui propriedades virucidas, mas é inconstante, pobre em - Pode tingir os dentes quando se usa de maneira constante
fungicida e não ataca esporas para enxaguar a boca.
- Não se deve aplicar em feridas - Digluconato de clorhexidina se prepara a 4% para lavar e
- Álcool também emprega em agentes que mediante escovar as mãos, limpeza pré-operatória da pele, preparação
frotamento, limpam, lubrificam e estimulam a pele de pessoas do campo cirúrgico
encamadas, evitando ou retrasando a formação de úlceras em - Em solução de 5% associado a um agente tensoativo se usa
decúbito para desinfecção de pele, tratamento de feridas, queimadura,
Aldeídos desinfecção de instrumentos, tubos e equipes anestésicas
- Se utilizam formaldeído e glutaraldeido - Existe formas orais para antissepsia bucal e tratamento de
- Usados como desinfetantes de instrumentos cirúrgicos e infecções da mucosa orofaríngea
endoscópicos, aparatos que contenham goma ou plástico,
hemodializadores
- Amplo espectro anti-infeccioso, inclui vírus e esporas.
- Glutaraldeido é um rápido esporicida, aquosa a 2% e
tamponada com bicarbonato sódico ao 0,3% para dar um pH
de 7,5-8,5 – desinfecta e esteriliza material muito diverso
- Sua atividade se perde as 2 semanas de uso porque tende a
polimerizar-se em solução alcalina.
- A esta concentração (2%) se considera uma substância
nociva por inalação e ingestão
Oxidantes
- Agente alquilante volátil que difunde com rapidez, não
corrosivo, antimicrobiano frente a todos os organismos a
temperatura ambiente
- Alternativa a esterilização por calor de instrumentais
médicos
- Reage com cloro e agua para formar germicida ativo: 2-
cloroetanol e etilenoglicol.
- Se utiliza em câmaras especiais de esterilização para que o
gás permaneça em contato com o material durante horas
 –
O objetivo da quimioterapia antituberculosa é classicamente:
1. Eliminação rápida dos bacilos
2. Prevenção de recaídas
Classificação dos antituberculosos
A. Primeira Linha: possui um alto índice eficácia/risco, e,
portanto, devem ser usados em primeiro lugar – isoniazida,
rifampicina, etambutol, pirazinamida e estreptomicina.
B. Segunda linha: seu índice eficácia/risco é menor, porém
pode resultar muito eficaz quando a toxicidade dos anteriores
ou a resistência desenvolvida os deixa inaptos –
aminoglucósidos (kana, estrepto e amika), fluoroquinolonas
(cipro, oflo, levo), capreomicina, etionamida,
paraaminosalicílico (PAS) e cicloserina.
Os fármacos antituberculosos matam a M. tuberculosis em
sua fase de divisão
- Isoniazida + Rifampicina se comporta como bons
tuberculicidas dos bacilos que se encontra em espaços
extracelulares cavitários, nos intracelulares dos macrófagos
e em lesões caseosas.
- Rifampicina + Pirazinamida são mais ativas que a isoniazida
frente ao bacilos que se replicam lenta ou intermitentemente
dentro dos macrófagos ou nas lesões caseosas fechadas que
precisamente são os que produzem recaídas
- Estroptomicina é bactericida exclusivamente com bacilos de
divisão rápida e localizada extracelular
- Etambutol é bacteriostático, sua função se baseia na
capacidade de atrasar a aparição de resistências dos bacilos
aos outros fármacos.
Resistência dos fármacos
Um abandono prematuro do tratamento pode dar lugar a uma
desaparição dos sintomas, porém, sem alcançar
esterilização completa, o que favorece episódios
reativação produzido por bacilos que tenham sido resistidos
ao tratamento inicial.
Resistência primária: desenvolve em estirpes inicialmente
sensíveis ao longo do tratamento, se deve a monoterapia,
tratamentos inadequados ou incompletos.
Resistência secundária: aquela em que a infecção está
causada por um bacilo que já era resistente ao antibiótico, é
resultado a disseminação de bacilos resistentes.
A resistência a isoniazida pode ser mais frequente, entorno
de 10% das cepas são resistentes.
Cepa multiresistente: é resistente ao menos a isoniazida e a
rifampicina, resulta em uma acumulação de várias mutações
que produz resistência a um antibiótico individual
Cepa extremamente multiresistente: quando uma cepa
multiresistente acumula dois o mais fármacos secundários.
Para evitar resistência primária se recomenda os tratamentos
combinados com vários fármacos
A probabilidade de obter um mutante duplo é muito baixo. (1
a cada 1016 bactérias).
A resistência adquirida deve ser combatida isolando o
paciente em fases ativas da enfermidade e medidas
higiênicas.
Isoniazida e Etionamida
- A isoniazida não tem atividade antibacteriana, os bacilos
tuberculosos que a transformam em compostos
biologicamente ativos, produto do gen katG
- A forma inativa atua inibindo o gen inhA que produz
enoilreductasa que é onde a isoniazida inibe
Tipos de resistência:
A. mutantes no gen katG: com defeito na catalasa-
peroxidasa, que é necessária para a ativação da isoniazida.
B. mutante no gen inhA: produz enoilreductasa ativada que
não consegue ser inibida pela isoniazida
ácido C. mutantes que produzem muito alta a quantidade de
enoilreductasa: quando tem uma quantidade alta se permite
uma sintene normal de lipídios mesmo com a isoniazida
inibindo.
Etionamida é um análogo da isoniazida que atua da mesma
maneira, porém, os mutantes katG não produz sua resistência.
Os mutantes inhA são simultaneamente resistentes aos dois
fármacos.
A ativação da etionamida em M. tuberculose tem lugar pela
ação de uma monooxigenasa que é produto do gen etaA (e não
katG, o que explica porque o gen katG não o afeta.
Rifampicina
A maioria das mutações conferem resistência no gen rpoB que
codifica a subunidade beta da ARN-polimerasa.
Estreptomicina
O mecanismo de resistência é a produção de enzimas
inativadoras de aminoglucósidos
uma
Dois loci cromossômicos acumula 80% das mutações que
de
produzem resistência a estreptomicina:
A. gen rpst que codifica a proteína S12 da subunidade
pequena do ribossoma
B. gen rrs que codifica o ácido ribonucleico ribossômico 16S.
Essas mutações não produzem mutação cruzada, ou seja, a
kanamicina ou amikamicina podem ser usadas para tratar
bacilos resistentes a estretomicina.
Etambutol
É um inibidor da biosintese de arabinogalactano, presente nas
paredes das bactérias
Atua inibindo a arabinosil transferasa
A resistência é associada em:
A. gen embABC que codifica o arabinosil transferasa
B. gen embB que é mais frequentemente afetado
Pirazinamida
Deve ser convertida em ácido pirazinoico (POA).
A reação é catalizada por uma enzima denominada
pirazinamidasa, produto do gen pncA
A resistência se dá:
A. mutação do gen pncA que bloqueia o transporte do - Boa disponibilidade por via oral
profármaco ao interior bacteriano Administração repetida induz a enzima desacetilante
B. expulsão ativa do POA hepática e incrementa a compensação biliar
A M. tuberculose é especialmente sensível a pirazinamida, Alimento interfere na velocidade e intensidade de absorção
porque o sistema de expulsão não funciona. Atravessa a placenta
Fármacos de Primeira Linha Atravessa a barreira hematoencefálica
Isoniazida Elimina em grande parte pela bílis, porém a forma original
Se comporta como altamente bactericida contra bacilos em (inativada) 50% se dá pelo rim e a bílis.
fase de crescimento rápido, tanto extracelular como A isoniazida incremente a semivida da rifampicina nos
intracelular acetiladores lentos.
Inibe a síntese dos ácidos micólicos Reações adversas
*Ácido micólico é importante para a membrana das Imensa maioria tolera bem a rifampicina
micobactérias Pode apresentar alguns incômodos digestivos
Farmacocinética A reação mais frequente e importante é hepática
Se absorve muito bem por via oral Nas primeiras semanas pode aparecer icterícia assintomático
Em casos críticos pode se administrar por via parenteral de tipo colestásico que se deve por competir no mesmo local
- Chega ao LCR (20%) que a bilirrubina
Se metaboliza quase a totalidade no fígado Pode aparecer sinais de disfunção hepática, mais frequente
Insuficiência renal: acumulação dos ativadores lentos, maior em alcoólatras, pacientes hepáticos que recebem isoniazida
incidência de toxicidade. simultaneamente.
Passa ao lente em 20% Pode apresentar sintomas neurológicos: fatiga, sonolência,
Reações Adversas cefaleia.
Fármaco pouco tóxico Interações
Especial cuidado para alteração hepática e neurológica A. pode aumentar o metabolismo, diminui os níveis de
- A alteração hepática não é frequente, porém pode surgir corticoeteroide, anticoncepcional oral, anticoagulante oral,
hepatite entre 4-8 semanas do tratamento. A incidência pode hipoglucemiante oral, metadona, digoxina, quinidina,
aumentar em caso de alcoólatras e outros fármacos bloqueantes B (propanolol, metoprolol), antifúngicos
hepatotóxico, como rifampicina e pirazinamida. imidazólicos (ketoconazol, itraconazol)
Se a transaminasa alcança um valor 5x maior, melhor B. alguns fármacos podem aumentar os níveis de rifampicina:
suspender. fluconazol, cotrimoxazol, atovacuona, claritromicina,
- As alterações neurológicas abarcam o sistema periférico e delavirdina, amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir,
central. inibidores de proteasa.
A isoniazida se combina com o piridoxal e seu fosfato, inibindo Aplicação terapêutica
a capacidade de atuar como coenzima. Indicada para tuberculose e lepra
Produz neurite periférica, neurite ótica com atrofia, Em associação com vancomicina pode funcionar em S. aureus
encefalopatia tóxica, alterações mentais. resistente a meticilina
Não está contraindicado em pacientes epilépticos e Em associação com eritromicina pode funcionar em Legionella
psiquiátricos Rifabutina – grande afinidade pelos tecidos, alcança 5-10 a
Pode causar intoxicação fenitoínica por inibir o metabolismo concentração do plasma, semivida mais prolongada e fármaco
da mesma. de eleição para micobactérias em SIDA. Recomenda em caso
Aplicação terapêutica de não funcionara rifampicina.
Fármaco de eleição no tratamento e profilaxia da tuberculose Rifapentina – absorção mais lenta, aumenta em presença dos
em todas as suas formas. alimentos, potência indutora de rifapentina sobre enzimas
Rifampicina hepáticas é maior que a rifabutina e menor que a rifampicina.
Semissintético de um antibiótico complexo macrocíclico, a Rifaximina – carece de atividade frente as micobactérias,
rifampicina B. atua em bactérias gram-positivas e gram-negativas. Sensiveis
É obtida dos Streptomyces meditarranei a streptococcus e staphylococcus, enterobacterias,
Possui um amplo espectro clostridium difficile e H. pylore. Tratamento de infecções
Inibe o crescimento de numerosas micobactérias, gram- intestinais bacteriana pós antibioticoterapia, profilaxia de
positivas e gram negativas. cirurgia do aparato digestivo e erradicação da micobacteria
É bactericida para as formas intra e extracelular da M. intestinal.
tuberculose Etambutol
Ativa também em S. aureus, E. coli, Pseudomonas e Klebsiella Fármaco sintético que atua exclusivamente sobre
Inibe a iniciação da formação das cadeias de ADN micobactérias em fase de crescimento
A resistência se deve a modificação do ARN-polimerasa que Ação bacteriostática
impede a fixação do antibiótico Inibe a síntese de ARN ou outro material intracelular
Farmacocinética
 Farmacocinética Cicloserina
Se absorve por via oral Atividade bacteriostática
Excretada principalmente pelo rim por mecanismo de Capacidade de competir com D-serina na síntese da parede
filtração e secreção bacteriana
Reação adversa Atravessa bem a barreira hematoencefálica
Muito pouco tóxico 30% metabolizado e excretado pela urina
- Hipersensibilidade Insuficiência renal se acumula
- Neurite retrotubular com redução da visão Reação adversa ao sistema nervoso central
As alterações costumam ser reversíveis Afeta pacientes psiquiátricos
Pode produzir hiperuricemia por competir com a secreção Contraindicada em epilépticos
tubular de ácido úrico.
Capreomicina
Aplicação terapêutica
Antibiótico polipeptídico
Tratamento de tuberculose e outras infecções
Seu uso é reservado para cepas resistentes
micobacterianas
Administra via parenteral
Eficácia grande em recaídas e cepas resistentes a isoniazida
Pode causar acúfenos, perda da audição, proteinúria e
e rifampicina
retenção de nitrogênio e eosinofilia
Etreptomicina
Não se deve administrar com viomicina ou estreptomicina
Primeiro tuberculoestático que reduziu a mortalidade da
porque suas toxicidades se somam.
tuberculose
É bacteriostático e atua sobre bacilos de localização Ácido paraaminosalicílico
Derivado do ácido salicílico e análogo ao ácido
intracelular
paraaminobenzoico
Desenvolve resistência com grande rapidez se administrado
É um bacteriostático débil
como fármaco único
Administrado só tem baixa utilidade e atividade
Administra por via parenteral
Associado a isoniazida e estreptomicina, atrasa a aparição de
Pirazinamida
resistência
Análogo a nicotinamida, mostra atividade tuberculicida só em
Necessidade que as doses sejam altas
meio ácido
Pode ocasionar frequentemente incômodos que contribuíram
Sua eficácia é máxima em bacilos de localização intracelular
para sua substituição por etambutol
dentro dos macrófagos
Mecanismo de ação similar as sulfamidas, compete com o ácido
Utilizado como fármaco único desenvolve resistência com
paraaminobenzóico na síntese de folatos
rapidez
Se absorve bem por via oral
Farmacocinética
Se absorve bem por via oral Atravessa a barreira hematoencefálica
Penetra o LCR A probenecida atrasa a excreção do composto
Excretada pelos metabolismos da urina Excretado pela urina
Reação adversa Reações adversas frequentes
Hepatotoxicidade relacionada a dose Incômodos gastrointestinais, hipersensibilidade
Em doses habituais a incidência de hepatotoxicidade é Uso fica rebaixado apenas em situações de recaídas que
pequena exigem novos tratamento e as resistências primárias
Produz hiperuricemia por inibir a secreção do ácido úrico Outros fármacos
Pode provocar gota (por isso se associa com alopurinol) Amikacina: aminoglucósido mais efetivo contra M.
Fármacos de Segunda Linha tuberculose
Quinolonas Kanamicina: é menos ativa, porém mais barata que a
Inibe o ADN girasa amikamicina
Maior utilidade são ciprofloxacino, ofloxacino e levofloxacino
Devem ser administradas com outros antituberculosos
Etionamida
Tioamida do ácido isonicotínico
Atividade bacteriostática
Limitada por abundantes e frequentes reações adversas
Absorve por via oral
Atravessa a barreira hematoencefálica
Amplamente metabolizada no fígado
Produz com grande frequência mal estar digestivo
Causa mal estar neurológico
Provoca hepatotoxicidade em 5% dos casos
Pode desencadear reações de hipersensibilidade
 –
A micose cutaneomucosa pode se dividir em:
A. dermatofitose ou tiñas: produzida por diversas especies
de fungos como Epidermophyton, Trichophyton e
Microsporum
B. candidíase cutaneomucosa ou superficial: produzida por
várias bactérias do gênero Cândida. Pode aparecer em
diversos locais, porém os principais são nas mucosas
(orofaríngea, esofágica, vaginal, retal, etc.).
As micoses superficiais se tratam com antimicóticos de uso
tópico, porém, se estão produzidos por fungos mais
resistentes, podem exigir fármacos de via sistêmica.
Em micose profunda, sistêmica ou invasiva são causadas
principalmente por Aspergillus, Cândida, Cryptococcus,
Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides e
Mucor. Todas essas formas se trata com antifúngicos por via
sistêmica.
O aumento atual de infecções fúngicas se deve:
A. uso crescente de fármacos imunosupressores
tratamento de câncer, doenças hematológicas e transplante
de órgãos
B. existência de uma doença associada a déficit imunitário
(SIDA).
C. utilização de antibióticos de amplo espectro durante
períodos prolongados.
A terapia antifúngica por infecções sistêmicas pode se
classificar em: profilaxia, terapia antecipada, terapia
empírica e tratamento dirigido.
Profilaxia se baseia em pacientes com problemas
hematológicos ou que tenham recebido transplante
A terapia antecipada se baseia na utilização de provas
diagnosticas de laboratório que indica alta probabilidade de
infecção fúngica invasiva
Tratamento dirigido para pacientes que possui prova
galactomanano repetidamente positiva
Tratamento empírico para pacientes que não respondem a
tratamento antibiótico ou antivíricos
Classificação dos antifungicos
A. antibióticos
A1. estrutura polienica: via sistêmica ou tópica: anfotericina
B; via tópica: nistatina, natamicina e pimaricina
A2. estrutura não polienica: griseofulvina (via oral)
B. Azoles
B1. imidazoles: miconazol e ketoconazol
B2. triazoles: itraconazol, fluconazol, saperconazol,
voriconazol e posaconazol
B3. uso exclusivamente tópico: bifonazol, butoconazol,
crolmidazol, clotrimazol, econazol, eberconazol, fenticonazol,
oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol e terconazol.
C. Alilaminas: amorolfina, butenafina, terbinafina e naftifina
D. Pirimidina fluorada: flucitosina
E. Equinocandinas: anidulafungina, caspofungina, cilofungina,
micafungina
F. Outros: cliquinol, tolnaftato, ácido undecilenico, cicopirox,
haloprogina (uso tópicos). Yoduro potásico para uso sistêmico
Antibióticos
Anfotericina B
Pode se comportar como fungostático ou fungocida, depende
da sensibilidade do fungo e da concentração do fármaco em
determinado tecido
Fixa avidamente aos esteróis da membrana das células
cariotas
Possui maior afinidade pelo ergosterol dos fungos do que o
colesterol dos mamíferos
Essa fixação altera a permeabilidade da membrana com saída
de sódio, potássio e íons de hidrogênio e consequentemente
gera uma ação letal sobre a célula fúngica
Produz uma ação estimulante das células do sistema imunitário
A ação da anfotericina B pode potencializar o efeito de outros
fármacos como flucitosina ou rifampicina
no Atividade antifúngica
Espectro muito amplo
Fármaco de eleição para muitas infecções sistêmicas por
fungos
É eficaz em tratamentos de critococosis, candidíase,
esporotricose extracutanea, blastomicose,
coccidioidomicose, paracoccidioidomicose, histoplasmose,
aspergilose e mucormicoses
É eficaz em casos de leishmaniase
Resistência a anfotericina são Aspergillus terreus,
Actinomices
Farmacocinética
Absorve por via oral em 5%
Se administra preferencialmente por via intravenosa
Em casos de meningite, administra via raquidiana
Apenas atravessa a barreira hematoencefálica
Atravessa a barreira placentária
Metaboliza no fígado parcialmente e se elimina pela bílis e
pela urina em escassa proporção
5-10% do fármaco é excretado pela urina ou bílis
Não é necessário modificar dose em pacientes com
insuficiência renal ou hepática
Reação Adversa
A. aparição imediata
- Calafrios, aumento da temperatura, temblor, cefaleia,
vomito e hipotensão
B. relação a dose e/ou duração do tratamento
- Em praticamente todos os pacientes produz nefrotoxicidade
Costuma ser reversível ao suspender a administração do
fármaco
Clinicamente se manifesta por um aumento da creatinina
plasmática e do nitrogênio ureico, hipopotassemia,
hipomagnesemia e acidose metabólica hipercloremica por
perda urinaria de íons.
Há diversas tentativas para diminuir a nefrotoxicidade, o
aporte de sódio em pacientes desidratados ou hiponatremicos
reduz a toxicidade renal do fármaco
A administração difusa continua por 24h é provavelmente
menos nefrotóxico e igual eficaz.
Se tem introduzido a anfotericina B liposómica porque é
menos tóxica e de maior eficácia terapêutica em alguns casos
A administração intravenosa rápida pode produzir arritmia e
parada cardíaca.
Por via intratecal pode ocasionar náusea, vômitos, retenção
urinaria, alterações visuais e meningite química.
Aplicação terapêutica
Fármaco de eleição para tratamento de meningite
criptocócica e coccidiodomicose, histoplasmose,
blastomicose, paracoccidioidomicose, fusariose
esporotricose não cutânea.
Formulações lipídicas de anfotericina B
A. anfotericina B lipossomica
O fármaco ativo se encontra incluído lipossomas de pequeno
tamanho e essa formulação consegue diminuir a toxicidade da
anfotericina, conservando o espectro antifúngico.
Possui uma resposta favorável ao tratamento da meningite
criptocócica
B. complexo lipídico de anfotericina B
Possui respostas favoráveis no tratamento de meningite
critocócica, sua eficácia é similar a anfotericina B no
tratamento de candidíase de diferentes localizações
C. anfotericina B em dispersão coloidal
Esta forma de preparação é menos estável e pode produzir
maior grau de nefrotoxicidade
Nistatina
Antibiótico antimicótico de aplicação tópica
Pode ser fungostática ou fungicida, segundo sua concentração
Carece de atividade em bactérias, vírus e protozoos
Não se pode administrar via sistêmica por sua toxicidade
Só se administra em casos de infecções mucocutâneas
produzidas por distintas espécies de Cândida em boca,
esôfago e vagina
Se utiliza em candidíase de localização bucofaríngea,
esofágica, intestinal e vaginal.
Seu uso tem decaido notavelmente
Natamicina (piramicina)
Antibiótico macrólido polienico
Sua utilidade se manifesta em micose ocular por Fusarium e
Cephalosporium
É ineficaz em formas profundas de queratomicose
Griseofulvina
Possui espectro antimicótico restringido a dermatofitose
produzida por Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton
Sua ação se centra em tratamento de diversas tiñas
Possui ação fungostática, limitando-se a bloquear
reprodução do fungo
A ação dérmica não se manifesta por via tópica e sim sistêmica
Se absorve por via oral e maiormente se relacionado com
alimentos gordurosas (leite), aumentando a velocidade e a
quantidade de absorção
Se distribui por todo o organismo e em especial pele e seus
anexos, incluindo glândulas sudoríparas
Existem duas formas de preparação oral: microcristalina e
ultramicrocristalina.
Ultramicrocristalina: consegue maiores níveis sanguíneos,
diminuindo a dose em 2/3, na pratica não apresenta nenhuma
vantagem especial
É metabolizada no fígado
É um indutor enzimato que acelera o metabolismo de outros
fármacos reduzindo sua atividade, destaca-se os
anticoagulantes orais.
Pode produzir incômodos gastrointestinais, sequidão da boca
e perda temporária do sabor. Frequente aparição de cefaleia
e É útil em dermatofitose produzida por Trichophyton,
Microsporum e Epidermophyton: tinea capitis, tinea barbae,
tinea cruris, tinea corporis, tiña de las manos y pie de atleta.
Não serve para tiña versicolor
Derivados de Imidazólico
Ação antifúngica multiple, atua sobre as formas de citocromo
P450 característica os fungos, incluídos os que se encontram
em fase de levadura.
Inibem enzimas oxidativas associadas ao citocromo P450
Relação direta entre a atividade fungoestática e a capacidade
de inibir a síntese de ergosterol alterando a permeabilidade
da membrana das células fúngicas.
Se a terapia doses fungistáticas não se administra durante
um tempo suficientemente prolongado pode haver recaídas.
Interações
Os azoles inibem diversas isoformas do citocromo P450, o que
origina a inibição dos metabolismos de outros fármacos,
também metabolizados nesta via, consequentemente
aumentando a concentração plasmática, ocorre em:
- Imunosupressores (ciclosporina, tacrólimo, sirólimo)
- Anticoagulantes orais
- Antihistaminicos H1
- Estatina, benzodiazepina, inibidores de proteasa do VIH e
antagonista do cálcio
A rifampicina e outros fármacos que induzem o citocromo
P450 diminuem os níveis dos azoles, para evitar a
consequência dessa interação se recomenda:
- Evitar associação de derivados imidazólicos com
terfenadina, astemizol, cisaprida, carbamazepina, sirolimo,
rifampicina e fenobarbital
- Reduzir a dose de tracolimus, ciclosporina, omeprazol,
benzodiazepinas e estatinas
- vigiar possível toxicidade ou modificação da ação com
warfarina, sulfonilureas, alcaloides da vinca, antirretrovirais
inibidores de proteasa e inibidores da transcriptasa inversa
não nucleósidos.
a - Não parece necessário modificar o tratamento quando se
associam com anti-H2, micofenolato, indinavir, macrólido,
prednisolona ou digoxina.
A. Imidazólicos de aplicação sistêmica
Fluconazol
Se absorve bem por via oral
Alcança concentrações similares plasmática e LCR
Se elimina por via renal
80% do fármaco é recuperado sem modificar na urina
A semivida é prolongada em caso de insuficiência renal
Pode ser eliminado por hemodiálise e diálise peritoneal
Incidência de efeitos adversos é escassa, pode causar náusea,
cefaleia, exantema cutâneo e dor abdominal, vomito e diarreia
Indicação terapêutica
Fluconazol é o azol sistêmico mais utilizado em:
- Candidíase: orofaríngea, esofágica e sistêmica
- Criptococose
Voriconazol
Possui um amplo espectro de atividade antifúngica que inclui
resistência a fluconazol
Eficaz tratamento em infecções graves por fungos entre as
que inclui aspergilose
Se absorve rapidamente por via oral
Administração por via oral com alimentos gordurosos reduz
consideravelmente a concentração máxima e a área baixo da
curva.
Pode ser administrada por via intravenosa e passar para via
oral quando a evolução clínica do paciente permite
Se encontra concentrações detectáveis no LCR
Metaboliza no fígado
Eliminado pela urina
Efeitos adversos
Alterações visuais, febre, exantema, vomito, náusea, diarreia,
cefaleia, edemas, dor abdominal
Indicação Terapêutica
Principal indicação terapêutica é na aspergilose invasiva
Indicado também em candidíase grave e infecções graves por
Scedosporium spp e Fusarium spp
Itraconazol
Sua biodisponibilidade oral é menor 50%
Aumenta 30% se toma com comida e diminui o meio ácido
A ciclodextrina, que está incluso no componente de solução
oral comercial, aumenta a biodisponibilidade e se faz
independente de alimentos.
Eliminado por metabolismo hepático
Escassa eliminação pela urina
Reação Adversa
- Formulação intravenosa leva também ciclodextrina que se
acumula, sendo contraindicada em pacientes com insuficiência
renal
- Intolerância digestiva na administração oral
- Neuropatia, alucinação
Itraconazol tem um efeito inotrópico negativo sobre o
miocárdio, sendo contraindicado em pacientes com
insuficiência cardíaca.
Indicação Terapêutica
- Candidíase esofágica
- Aspergilose bronco pulmonar alérgica
- Esporotricose
- Histoplasmose
- Cromoblastomicose
Ketoconazol
Primeiro imidazólico de uso generalizado
Seus frequentes efeitos secundários digestivos e
possibilidade de hepatotoxicidade grave (ainda que rara), fez
que se substitua por outros azoles
Sua utilização se restringe a diferentes tipos de tiñas: tiña
versicolor, que é tratamento de eleição
É ativo frente fungos que produzem micose profunda e
disseminada
Sua atividade por via oral é inferior a anfotericina B
Está especialmente indicado em micose de mucosa e pele por
Cândida
É eficaz em micose leve ou moderada por Paracoccidioide e
Blastomyces
Em micoses superficiais se pode utilizar via tópica, enquanto
a oral fica só para micoses resistentes a outros
medicamentos, incluindo o de griseofulvina
Suprime a síntese gonadal de testosterona e a síntese
suprarrenal de andrógenos.
Atravessa a barreira hematoencefálica
Metaboliza quase inteiramente no fígado
Se encontra no leite
Causas frequente de náusea, relacionado com a dose
Homens em doses superiores pode ocasionar ginecomastia,
infertilidade, oligospermia e redução da libido
A absorção intestinal do ketoconazol é ótima em meio ácido e
os fármacos que diminuem a acidez gástrica reduz sua
absorção
Posaconazol
Boa disponibilidade oral, ainda que absorve lentamente
Aumenta sua absorção se administrado com alimentos
gordurosos
Não necessita de ajuste para insuficiência renal
Há descrito toxicidade hepática leve e reversível ao
suspender o medicamento
Em pacientes neoplásicos pode produzir colestase e falha
hepática, também pode observar alterações digestivas e
neurológicas menores
Não deve administrar em pacientes que recebem tratamento
com derivados ergotaminicos, substrato de CYP3A4
(terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina
ouquinidina)
Está contraindicado a associação de inibidores da HMG-CoA
reductasa (sinvastatina, lovastatina, atorvastatina).
Autorizado para tratamento de aspergilose invasiva,
fusariose, cromoblastomicose, micetoma e coccidioidomicose
resistente a anfotericina B ou itraconazol.
Também é eficaz em candidíase orofaríngea como tratamento
de primeira linha em pacientes que possuem enfermidade
grave ou imunodepressão.
Miconazol
Fungostático de amplo espectro
Se utiliza por via tópica em micoses superficiais
Pode ser eficaz em algumas micoses profundas por via
intravenosa
Por via tópica é eficaz em infecções dermatofíticas do tipo
tinea pedis, tinea cruris e tinea versicolor, assim como
candidíase cutânea e vaginal; e em infecções por Torulopsis
glabrata.
Por via intravenosa se emprega só a algumas cocidiodomicose
e paracoccidioidomicose
Por via oral se utiliza para candidíase bucofaringea e
intestinal
É bastante tóxico por via intravenosa, causando com
frequência, tromboflebite, trombocitose, prurito, náusea e
anorexia.
Pode ocasionar taquipneia, taquicardia e arritmia em casos de
injeção rápida.
Por via tópica pode produzir prurito, irritação e queimação
B. Imidazólicos de aplicação tópica
Fármacos: bifonazol, buconazol, clormidazol, clotrimazol,
econazol, fenticonazol, sulconazol e tioconazol
Bifonazol
Amplo espectro frente a diversas especies de dermatofitos e
outros micetos como Malassezia furfur; eficaz contra
Corynebacterium minutissimum
Produz reações locais irritativas; hipersensibilidade
Se aplica em forma de creme, solução e pó.
Clotrimazol
Infecções dermatofíticas, incluída a tinea versicolor, a
candidíase cutânea e a candidíase de membrana mucosa e
zonas mucocutânea
Administra em pacientes com predisposição a candidíase como
profilaxia, possuindo resultados positivos
Pode ocasionar eritema, escozor, formação de ampollas e
desprendimento da pele, edema, prurito e urticaria
Se administra em solução ou creme
Econazol
Aplicado em tratamento de dermatofitose: tiña dos pies,
inguinal, tiña do corpo, pitiriasis versicolor e candidíase
cutânea superficial
Não é útil na tiña do couro cabeludo
Se aplica em forma de creme
Sulconazol
Dermatofitose e infecções por Cândida e M. furfur
Reduz eritema e prurito
Tioconazol
Boa atividade de aplicação tópica em Trichophyton,
Epidermophyton, M. furfur e C. albicans
Ativo frente algumas clamídias, tricomonas e bactérias gram-
positivas
Particularmente util em certas onicomicose
Equinocandidas
Antifúngico de estrutura complexa em forma de lipopéptido
semissintético
Uso intravenoso para tratamento de infecções sistêmicas
Inibe a síntese da parede dos fungos
Capofungina
É ativa in vitro sobre Aspergillus spp e Cândida spp
Administrada via intravenosa
Metaboliza no fígado
Elimina lentamente pelas fezes e urina
Não requer modificação da dose em pacientes com
insuficiência renal
Na insuficiência hepática deve reduzir a dose pela metade
É pouco tóxica, pode causar eritema ou flebite no lugar
administração e cefaleia
Não deve ser administrada na gravidez
- Diminui a concentração plasmática de tracolimus
- Aumento da área abaixo da curva de caspofungina em
pacientes tratados com ciclosporina A
- Redução da concentração em com alguns antirretrovíricos
- Autorizada para uso de candidíase invasiva, aspergilose
invasiva ou intolerantes ao tratamento com anfotericina B
Micafungina
Tratamento de esofagite candidiásica
Excreção fundamentalmente por via fecal
É pouco tóxica, casos raros de hipersensibilidade
Anidulafungina
Demonstrada eficácia em Cândida como esofagite
candidiásica e candidemia.
Mostra uma farmacocinética, interações e feitos secundários
similares.
Não necessita de ajuste em insuficiência renal nem hepática
Aplicação Sistêmica
Flucitosina
É derivado do fluorado da citosina
Se converte em fluorouracilo por ação da enzima citosina
desaminasa
Se ativa frente a C. neoformans, Cândida albicans e germens
que produz cromomicose: Cladosporium e Phialophora.
Se absorve por via oral 80%
Atravessa a barreira hematoencefálica
Elimina sem metabolizar pela urina
Administração deve modificar quando a função renal esteja
diminuída, porque se administra junto com anfotericina B, que
é nefrotóxica
Pode causar moléstia gastrointestinal, leucocitopenia e
trombocitopenia
Terbinafina
Máxima eficácia no tratamento de infecções dermatofíticas:
tinea corporis/cruris e tinea pedis e em infecções crônicas
recorrentes, na candidíase cutânea e na pitiriase versicolor
Tem escassa afinidade pelo citocromo P450, o que interfere
na síntese de hormônios esteroides
Por sua grande lipofilia, acumula na gordura e se fixa ao
estrato córneo da pele, pelo e unhas.
Administração tópica se absorve menos de 5%
Reações adversas por via oral geralmente são
gastrointestinais e alterações cutâneas
Yoduro Potásico
Fármaco de eleição em esporotricose cutaneolinfática
(Enquanto a anfotericina B é para formas extracutaneas e
disseminada).
Pode produzir intolerância ao iodo
Aplicação Tópica
Ciclopirox
Usada no tratamento de candidíase cutânea e a
dermatofitose, incluindo tinea versicolor
Se aplica em forma de creme a 1%
Clioquinol
Só se aceita a aplicação tópica
Pode administrar em tinea pedis e algumas piodermias
bacterianas secundárias
Haloprogina
Administra em tinea pedis e tinea versicolor, também pode
ser administrada em candidíase cutânea
Pode causar irritação no local
Tolnaftato
Administra na tinea pedis e tinea versicolor, porém não serve
para outras localizações das tiñas nem para candidíase
Ácido undecilénico
Administra em algumas dermatofitose, particularmente a
tinea pedis.
Bem tolerado, pode ocorrer alguma irritação local
Associações de Antifúngicos
- Anfotericina B + Flucitosina: tratamento de meningite
criptocócica
- Fluconazol e flucitosina: tratamento de meningite
criptocócica em pacientes VIH positivos e infecções graves
por Cândida.
 –
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios que
necessitam das enzimas e as macromoléculas da célula
hospedeira para sua replicação
Conseguir o bloqueio dessa atividade vírica sem lesionar o
metabolismo celular não é um problema de fácil resolução
Análogo dos nucleósidos: maior numero de fármacos antivirais
Atividade frente ao VHS
*VHS – Vírus Herpes Simple
Aciclovir
Potente ação antivírica frente a muitos Herpesvírus
Especialmente ativo em VHS tipo 1 e 2, vírus Varicela Zóster
Atividade in vitro: Epstein-Barr (VEB), vírus herpes humano
tipo 6 (VHH-6) e citomegalovirus (CMV).
Se manifesta unicamente em vírus na fase de replicação
Inibe a replicação vírica
A. inibe seletivamente o ADN polimerasa vírica
B. Mediante competência do aciclovir trifosfato com
guanosina trifosfato por incorporar-se ao ADN vírico
C. Atua como finalizador de cadeia ao incorporar-se ao ADN
vírico
Resistência
A resistência ao Aciclovir pode aparecer por diferentes vias:
A. Cepa deficiente de timidina cinasa
B. mutação que gere uma timidina cinasa que não reconheça ao
aciclovir como substrato
C. mutação que altere a sensibilidade do ADN polimerasa
vírica ao aciclovir trifosfato
Farmacocinética
Absorção oral é lenta e variável 15-30%
Por via intravenosa se alcançam concentrações 10 vezes
maiores
Atravessa a barreira hematoencefálica de forma passiva
O LCR alcança concentrações de 50% das plasmáticas
Se concentra no leite materno
Metabolismo hepático é escasso
60-80% excreta pela urina e 2% nas fezes
Caso de insuficiência renal é obrigatório mudar a dose
Durante hemodiálise elimina ao redor de 60% do fármaco
Reação Adversa
Administração tópica oftálmica pode produzir queratopatia
punctata superficial
Os cremes tópicos podem ser associados com queimadura
A tolerância por via oral é boa, pode causar náusea, vomito,
diarreia, dor abdominal
Uso intravenoso a afetação renal e a neurotoxicidade são as
reações adversas mais importantes
A neurotoxicidade é reversível e não parece estar relacionado
com as concentrações no LCR, mais frequentes em pacientes
imunodeprimidos
A probenecida reduz a compensação renal do aciclovir,
aumentando suas concentrações plasmáticas
Indicação Terapêutica
Indicado em infecções por VHS-1, VHS-2 e VVZ, tanto em
pacientes imunocompetentes quanto imunodeprimidos.
A forma tópica tem escasso valor em herpes labial ou genital
A preparação oftalmológica pode estar associada em
queratoconjuntivite herpética
O tratamento oral está indicado para herpes labial,
especialmente se há recaídas frequentes; herpes genital,
tanto em primeiro episódio como recorrência.
A via intravenosa se recomenda em infecção disseminada do
recém-nascido, encefalite herpética e as infecções
sistêmicas dos imunodeprimidos
Em herpes zoster se recomenda via oral em imunocompetente
e intravenosa em imunodeprimidos.
A varicela em imunodeprimidos se tratará por via intravenosa.
Não está indicado no tratamento de infecções por CMV, mas
em casos de profilaxia em transplantados sim.
Infecções por VEB não parece que exerça efeito clinico
importante.
Valaciclovir
A escassa biodisponibilidade do aciclovir fez ser conduzido
este derivado.
Se absorve rapidamente por via oral
Seu mecanismo de ação e farmacocinética é o mesmo do
aciclovir
As interações não diferem do aciclovir
A cimetidina e a probenecida podem reduzir a porcentagem
de conversão de valaciclovir a aciclovir
Indicado para herpes zoster em pacientes imunocompetentes
que inicie o tratamento antes das 72h dos primeiros sintomas
Indicado para herpes genital primária e recidivo
Famciclovir (penciclovir)
Penciclovir é um análogo acíclico de guanosina
Famciclovir é a formula oral do penciclovir
Inibe a síntese do ADN nos Herpesvírus
Tem maior afinidade por células infectadas que o aciclovir
Especialmente ativo em VHS-1, VHS2 e VVZ
Ação limitada em VEB e CMV
Ativo sobre VHB
Maior parte das cepas resistentes ao aciclovir presentam
resistência cruzada
Famciclovir se absorve bem por via oral e se excreta pela
urina de forma inalterada em 60%
Muito bem tolerada, só há descrito náusea e cefaleia
Indicado no tratamento de herpes zoster não complicada em
pacientes imunocompetentes e tratamento de herpes genital
Insuficiência renal deve ajustar a dose
Vidarabina
In vitro é antivírica em VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, vírus
vaccinia, viruela, rabdovirus e vírus da hepatite B
Inibe de forma competitiva o ADN polimerasa vírica
Absorção é mínima
Infusão intravenosa a vidarabina é rapidamente desaminada
pela adenosina desaminada formando a arabinosilina
hipoxantina (ara-Hx) que é muito mais solúvel.
Encontra no LCR em 35% da concentração plasmática
Lactantes pode encontrar 90%
Se elimina pela urina
Ara-Hx é depurado rapidamente por hemodiálise
Caso de insuficiência renal os níveis de Ara-Hx aumentam,
favorecendo toxicidade
Um dos principais inconvenientes é sua escassa solubilidade,
requer uma infusão de 2-2,5L.
Possui efeitos secundários gastrointestinais
O Alopurinol eleva os níveis de AraHx
A associação com metotrexato pode causar um déficit de
homocisteína
O interferon alfa incrementa sua toxicidade
Pode considera-se o fármaco alternativo para encefalite
herpética, infecção neonatal por VHS com disseminação
visceral e topicamente na queratoconjuntivite herpética
Trifluridina
Clinicamente só é eficaz frente ao VHS
Potente inibidor de timidilato sintetasa, enzima responsável
pela conversão de d-UMP em d-TMP necessário para a síntese
de ADN, o que explica propriedades antineoplásicas
A toxicidade medular impossibilita a administração parenteral
Localmente pode provocar dor ocular, edema palpebral, picor,
queratopatia epitelial
Sua única indicação é a queratoconjuntivite herpética
Ixoxuridina
É um dos fármacos com menor índice terapêutico
Administração parenteral é exclusivamente tóxica para
medula e fígado
Se administra só topicamente, em solução oftálmica
Reações adversas de conjuntivite, edema palpebral, dor,
fotofobia, oclusão do conduto lacrimal, lesão corneal em uso
prolongado.
Suas indicações são similares a da trifluridina
(queratoconjuntivite herpética) e sua eficácia é claramente
inferior.
Brivudina
Ação altamente seletiva sobre VVZ
Inibe competitivamente o ADN polimerasa viral
Se absorve por via oral
Metaboliza rápido e quase completamente no fígado
Eliminação renal predominante (65%) e 21% nas fezes
Se tolera muito bem e seus principais efeitos adversos são
gastrointestinais
Sua utilizada é unicamente em herpes zoster
Atividade frente a CMV
*CMV: citomegalovírus
Ganciclovir
Principal indicação é CMV.
Antivírico de amplo espectro
Ativo frente a VHS-1, VHS2, CMV, VVZ, VEB E VHH-6
Inibe a síntese do ADN vírico
Compete com o ADN polimerasa vírica, atuando como um
finalizador de cadeia
Farmacocinética
Inicialmente se utilizava só por via intravenosa
Atualmente dispõe de formulação oral que com doses altas
permite superar a concentração inibitória de muitas cepas de
CMV.
A administração intravítrea proporcional altas concentrações
locais com mínima absorção sistêmica
Tanto o LCR (31-67%) como em vítreo (40%) a concentração
aumenta com o tempo, o que sugere eliminação mais lenta
Atravessa a barreira placentária e elimina pelo leite materno
Elimina quase totalmente por excreção renal
Semivida por aumentar em caso de deterioro da função renal
Necessário ajustar dose em deterioro renal
A hemodiálise reduz na metade a concentração plasmática
Efeito Adversos
O efeito adverso mais importante é a depressão medular
Pode ocorrer casos de neutrocipenia, trombocitopenia e
anemia
A via intravítrea pode ocasionar hemorragias,
desprendimento da retina, endurecimento da esclera e
infecções
Indicação terapêutica
Não indica em infecções por Herpesvírus em pessoas
imunocompetentes
A infecção por CMV em imunodeprimidos, tanto o
tratamento quanto profilaxia são sua principal indicação
Valganciclovir
É um profármaco do ganciclovir
O perfil de tolerância e efeitos adversos são o mesmo da
ganciclovir
Uma dose oral de 900mg proporciona uma dose de ganciclovir
por via intravenosa de 5mg/kg
A administração junto com alimento melhora sua absorção
Cidofovir
Apresenta uma atividade 10x mais que a de ganciclovir e atua
em casos de resistência desse fármaco
É ativo frente ao Herpesviridae (CMV, VHS-1, VHS-2, VVZ,
VEB, HHV-6) e outros vírus como adenovírus, poliomavirus,
papilomavirus, vaccinia e vírus da hepatite B
Inibe a replicação do vírus
O cidofovir se ativa independentemente da presença ou não
do vírus
Há detectado resistência cruzada com ganciclovir em
infecções por CMV
Farmacocinética
Administração intravenosa
Excreta de forma inalterada pela urina
Se acumula sobretudo na corteza renal
Reação adversa
Mais importante: nefrotoxicidade
Pode reduzir mediante uma pré hidratação do paciente e
administração simultânea de probenecida.
Indicação Terapêutica
Tratamento da retinite por CMV em pacientes com infecção
por VIH e boa função renal
Atividade Frente a VHB
*VHB: Vírus da Hepatite B
Lamivudina
Administrado amplamente como antirretroviral
Primeiro antivírico oral para tratamento de infecção crônica
por VHB.
A partir dos 6 meses pode aparecer variante do VHB
resistente a lamivudina
Administração por via oral e seu escasso efeito adverso supõe
uma vantagem ao respeito do interferon, porém a longa
duração do tratamento e a aparição de resistência são
inconvenientes.
Uma opção preferente na profilaxia frente a reinfecção pós
transplante hepático
Adefovir
Análogo nucleotídeo da adenosina
Frente ao retrovírus (VIH-1 e VIH-2), família de
Herpesviridae (incluindo CMV) e Hepadnavirus (VHB)
incluindo os resistentes de lamivudina
Se administra por via oral
Bloqueia a transcriptasa inversa por mecanismo competitivo e
como finalizador de cadeia
Se elimina inalterado pela urina
A toxicidade renal, em forma de acidose tubular renal e
síndrome de Fanconi é muito frequente em tratamentos
prolongados (até 30%) e aumenta de forma proporcional à
dose.
Em sua atividade frente a VHB, resulta ativo frente as cepas
mutantes YMDD, que causam resistência do VHB a lamivudina.
Emtricitabina
Análogo nucleósido, estruturalmente similar a lamivudina
Atividade frente a VIH e frente VHB similar a lamivudina
Pode ter resistência cruzada na presença de YMDD
Em pacientes com infecção crônica de VHB mostra uma boa
tolerância com mínimo de efeitos adversos e uma boa
supressão vírica nas doses ensaiadas
Administra por via oral
Entecavir
Análogo carbocíclico da guanosina
Potente atividade frente a VHB, que constitui sua principal
indicação
Ativo também a VHS, influenza e VIH, porém necessita de
concentrações muito altas.
Sua biodisponibilidade oral é 90% e a presença de alimentos
diminui a absorção
Se elimina por via renal
Se tolera muito bem, com escassos efeitos adversos (cefaleia,
astenia e algum caso de elevação de amilasa).
Telbivudina
Enantiomero L sintético da deoxitimidina.
Potente atividade frente ao VHB, incluindo cepas resistentes
a adefovir, não é ativo a outros vírus.
Inibe a síntese do ADN da VHB
Inibe de forma competitiva a polimerasa do VHB
Não sofre metabolismo hepático e se elimina por filtração
glomerular em forma de fármaco ativo.
A tolerância é boa, pode apresentar incômodos
gastrointestinal
Tenofovir
Ativo frente ao VHB, sendo mais efetivo que o adenovir e tem
uma vantagem de atuar frente cepas resistentes a lamivudina.
Pode administrar em pacientes coinfectados com VIH ou em
monoinfectados
Atividade frente a outros vírus
Ribavirina
Nucleósido sintético da guanosina
Antivírico de amplo espectro
Inibe a replicação do vírus
Ativo em VRS, influenza A e B, parainfluenza, adenovírus e
alguns togavirus, bunyavirus e arenavirus
Tem boa absorção oral
Administra-se oral ou aerossol
Via intravenosa é 10x superior
Em forma de aerossol se concentra em nas secreções
bronquiais
Se acumula nas hematíes e elimina por metabolismo
intracelular e excreção renal
Por via inalada a tolerância é boa, pode apresentar irritação
conjuntival e deterioro das provas de função respiratória
Com doses orais ou por intravenosa pode apresentar anemia
normocitica normocroma, geralmente reversível
Com tratamentos prolongados pode haver alterações
gastrointestinais e neurológicas
As interações medicamentosas são escassas, porém há certo
antagonismo com a AZT.
Atualmente se utiliza a forma de aerossol em tratamento de
infecção por VRS em crianças e especialmente para aqueles
com risco (imunodeprimidos, enfermidade pulmonar ou
cardíaca subjacente) ou em situações graves
Por via inalatória é eficaz para o tratamento de vírus
influenza A e B sempre que inicie nas primeiras 24h.
A via intravenosa tem comprovação em infecções por
Hantavirus e febre de Lassa.
Via oral e associada ao interferon alfa serve de tratamento
para infecção crônica por VHC que é o tratamento
recomendado atualmente
Aminas tricíclicas
Amantadina
Amina tricíclica simétrica hidrossolúvel
Atividade frente ao vírus influenza A
Não é ativo ao tipo B e nem parainfluenza
Bloqueia a proteína M2 viral que atua como um canal de
prótons na membrana viral
Se absorve via oral
Não se metaboliza e se excreta lentamente pela urina (90%)
Se prolonga em caso de insuficiência renal
Não se elimina por diálise
Efeitos adversos são menos frequentes se fraciona a dose em
duas tomas diárias
5-10% pode aparecer toxicidade neurológica
Pode haver efeitos gastrointestinais
Em idosos efeitos neurológicos e anticolinérgicos são
frequentes
Favorece o deterioro renal
Sua única indicação é a profilaxia e tratamento da infecção
por vírus influenza A
Não se deve considerar um substituto da vacina
A dose deve reduzir em crianças e maiores de 65 anos Inibidores da Nauraminidasa
Rimantadina A neuraminidasa ou sialidasa é essencial para a replicação do
Análogo da amantadina, só é ativa frente ao vírus da influenza vírus da gripe, tanto A, quanto B.
A A inibição da neuraminidasa previne a infecção e diminui sua
Menor potencial tóxico gravidade
Se metaboliza no fígado e só elimina pela urina como fármaco Fármacos: zanamivir e oseltamivir
inalterado Foram as primeiras moléculas em demonstrar eficácia clínica
Insuficiência renal deve ajustar a dose e uma ação seletiva inibitória da enzima.
Zanamivir
Disfunção hepático deve ajustar a dose
A concentração namomolares é um potente e seletivo inibidor
Os efeitos adversos são similares aos da amantadina, ainda
competitivo da neuraminidasa dos vírus gripais humanos A e
que menos frequentes e mais suaves
B, assim como subtipos de vírus da influenza aviária.
A cimetidina aumenta os níveis de rimantadina
Mecanismo de resistência é a mutação no gene da
O paracetamol e a aspirina diminuem os níveis de rimantadina
hemaglutinina que diminui a sensibilidade dos inibidores.
Sem importância pratica essas interações.
A administração é intravenosa e se elimina de forma
A rimantadina apresenta menor toxicidade em pacientes
inalterada pela urina
idosos
Por via intranasal e inalada sua biodisponibilidade é 10-20%
Diminuir dose em caso de insuficiência renal ou idade
Menos de 15% da dose inalada se absorve, porque as
avançada.
concentrações sistêmicas são baixas
Análogo dos Pirofosfato
Foscarnet Se tolera muito bem com efeitos indesejáveis mínimos, pode
Análogo do pirofosfato apresentar enfermidades respiratórias crônicas e
Antiviral de espectro amplo tanto para vírus ADN quanto ARN exacerbação por broncoespasmo e redução do fluxo aéreo
Atividade frente a vírus herpéticos (VHS-1, VHS-2, VVZ, Está indicado como tratamento de quadros gripais e é
CMV, VEB, VHH-6), VIH-1, VIH2 e outros retrovírus, vírus da necessário começar sua administração antes que transcorra
Hepatite B e influenza. 48h do começo dos sintomas
É ativo a CMV resistente ao ganciclovir e VHS resistente ao Ainda deve se recomendar a vacinação preferentemente
aciclovir É eficaz em caso de profilaxia
Bloqueia o ADN polimerasa vírica de forma não competitiva e Se administra por inalação oral mediante um dispositivo
inibe a perda de pirofosfato a partir dos desoxinucleósidos inalatório ou em pó para inalação.
Oseltamivir
trifosfato.
Seu espectro e potência é comparável aos zanamivir
É um inibidor não competitivo da transcriptasa inversa do VIH
Compartilha o mesmo mecanismo de ação
Sua toxicidade celular é escassa e reversível e requer
Sua estrutura química melhora a biodisponibilidade oral,
concentrações muito altas para inibir o ADN polimerasa da
sendo essa, sua via de administração
maioria das células eucariotas
É o primeiro inibidor das neuraminidasas de administração
Se administra unicamente por via parenteral
oral
No LCR se alcança níveis de 50-80%
Eliminação renal
Não se metaboliza e se elimina de forma ativa exclusiva pela
Insuficiência renal é necessário reduzir a dose
urina
Ocasiona náuseas e vômitos em 10% dos casos sem que seja
A hemodiálise elimina a maior parte do fármaco
necessário suspender o tratamento
Principal efeito secundário é a nefrotoxicidade com aparição
Diminui se o fármaco é administrando com alimentos
de necrose tubular aguda
Anticorpos potenciadores da resposta Imune
Aparece insuficiência renal em até 27% dos casos
Palivizumab
Hidratação prévia diminui o risco
Anticorpo monoclonal IgG1 humanizado
A associação a pentamidina aumenta o risco de hipocalcemia
Atividade inibitória da fusão e é um potente neutralizador
Há presenciado casos de convulsões, cefaleia, febre, náusea,
frente ao subtipo A e cepas B do VRS.
vômitos, reversível a partir do 7° dia de tratamento
Foi desenvolvida para prevenir as infecções por VRS
Sua principal indicação é infecções por CMV em
Administra por via intramuscular
imunodeprimidos, especialmente a coriorretinite por CMV.
Bem tolerado, pode ocasionar febre, irritabilidade e dor no
Administrado por via intravenosa e ocasionalmente
local de aplicação
intravítrea com risco de desprendimento da retina e
A administração do medicamento reduz de forma significativa
infecções.
tanto a incidência de infecções por VRS como a necessidade
Não é um fármaco antirretroviral de primeira linha
de ingressos hospitalares por complicação respiratória em
Em caso de insuficiência renal deve individualizar-se
crianças.
cuidadosamente a dose
Fomivirsén
Tem efeito virustático
Primeiro olinucleótido antisentido aprovado pela FDA com fins
terapêuticos
 Inibe especificamente a replicação do CMV
Inibe o processo de replicação do CMV de forma específica,
sem interferir no funcionamento dos genes humanos
Se administra via intravítrea
É eficaz inclusive em casos de resistência a outros
tratamentos na coriorretinite por CMV que é causa frequente
de perda de visão em pacientes VIH positivos.
O tratamento não é curativo, porém evita a progressão da
doença.
Pode encontrar casos de hipersensibilidade a luz e inflamação
leve a moderada das câmaras anterior e posterior do olho,
podendo ser reversíveis com esteroides de via tópica
Pode aparecer catarata e vitrite
Imiquimod
Amina imidazoquinolina
Possui atividade antiviral e antitumoral
É capaz de incrementar a resposta imunológica tanto inata
como adquirida
Induz a produção de citocinas Th1 (IFN-alfa, TN, IL-12, IL-
6) que favorece a resposta imune celular através dos
linfócitos T citotóxicos ativados.
Se administra por via tópica em forma de creme
Sempre provoca irritação e eritema na zona aplicada
Ocasionalmente pode apresentar dor, ardor, coceira ou
hemorragia.
É eficaz em condilomas acuminados externos genitais ou
perianais
Como antitumoral se emprega na queratite actínica, carcinoma
de células basais superficial e enfermidade de Bowen.