FARMACOLOGIA I

- Mecanismos Gerais de Acção dos Fármacos

3ª Aula Teórica_12.Outubro.2018
Ana Serralheiro
SUMÁRIO
- Mecanismos Gerais de Acção dos Fármacos
- Alvos Farmacológicos
- Acção Mediada por Receptores
• Receptor Farmacológico: Definição e Caracterização
• Teoria dos Receptores
• Interacção Fármaco-Receptor (Forças de Ligação)
• Classificação dos Receptores Fisiológicos:
 Receptores Intracelulares para Ligandos Lipofílicos
 Receptores Enzimáticos:
- Com Actividade de Cinase Intrínseca (Tirosinases)
- Acoplados a Cinases
 Receptores Ionotrópicos (Canais Iónicos Accionados por Ligandos)
 Receptores Acoplados à Proteína G (Metabotrópicos)
• Alvos Moleculares e respectivos 2os Mensageiros Citoplasmáticos
- Acções Não Mediadas por Receptores

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FARMACOCINÉTICA vs FARMACODINÂMICA

“O que o fármaco faz ao corpo”

FARMACODINÂMICA

Actividade
Mecanismo de Acção

FÁRMACO SISTEMA BIOLÓGICO

ADME

FARMACOCINÉTICA
“O que o corpo faz ao fármaco”

Ana Serralheiro
MECANISMOS GERAIS DE ACÇÃO
DOS FÁRMACOS
Princípios Básicos da Farmacologia
1) Os fármacos devem exercer alguma influência em um
ou mais constituintes das células de modo a produzir
Fármaco
uma resposta farmacológica
2) Os fármacos exercem as suas acções porque interagem
com alvos farmacológicos (ex: macromoléculas) Alvo Farmacológico
- Macromolécula
existentes no organismo - Componente celular/molecular
envolvido na fisiopatologia de
3) Desta interacção resulta uma alteração/modificação da uma doença
função da macromolécula ou correcção/diminuição das
manifestações patológicas, originando um processo Efeito Farmacológico
bioquímico e fisiológico que culmina numa resposta
farmacológica
4) Nenhum fármaco cria ou produz efeitos, mas apenas
modificam ou modulam funções fisiológicas intrínsecas
já existentes, alterando a sua velocidade e/ou amplitude
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ALVOS FARMACOLÓGICOS
Interacção Específica do Fármaco com
Macromoléculas
 Proteínas
 Receptores
 Canais Iónicos
 Enzimas
 Transportadores Membranares
 Lípidos
 Ácidos Nucleicos

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ALVOS FARMACOLÓGICOS

Receptores Farmacológicos

Effector proteins

 Agonista = Simula os efeitos

reguladores dos compostos
sinalizadores endógenos
 Antagonista = Liga-se ao
receptor mas não produz efeito
regulador

As acções reguladoras de um receptor podem ser produzidas directamente no seu

alvo celular - Proteína efectora – ou podem ser propagadas por outros mecanismos
ou moléculas de sinalização celular intermediária conhecidas como Transdutores

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ALVOS FARMACOLÓGICOS

Canais Iónicos

Existem 2 tipos de Canais Iónicos:

 Estimulados por Ligandos
 Dependentes de Voltagem (devido à alteração do potencial de
membrana e não à ligação por fármacos agonistas)

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ALVOS FARMACOLÓGICOS

Enzimas

or Inducted
Inductor

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ALVOS FARMACOLÓGICOS

Transportadores Membranares

(Substrate)

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MECANISMOS GERAIS DE ACÇÃO
DOS FÁRMACOS
Com base nos respectivos alvos farmacológicos, os mecanismos
de acção dos fármacos podem ser amplamente classificados:

Mecanismos de Acção

Mediados por Níveis de Acção:

Receptores • Molecular
• Celular
• Tecido
Não Mediados • Sistema
por Receptores
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MECANISMOS GERAIS DE ACÇÃO
DOS FÁRMACOS
Níveis de Acção dos Fármacos
Exemplo: Propranolol (antagonista dos receptores adrenérgicos β)

 Nível Molecular: Antagonista competitivo reversível da acção da

noradrenalina
 Nível Celular: Inibe um conjunto de processos bioquímicos associados à
estimulação dos receptores adrenérgicos β (diminuição do cálcio
intracelular)
 Nível Tecidular: Inibe ao nível cardíaco os efeitos produzidos pelos
agonistas adrenérgicos β (diminui a frequência cardíaca)
 Nível de Sistema de Órgãos: Pode melhorar a função cardiovascular

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ACÇÃO MEDIADA POR RECEPTORES

RECEPTOR – Evolução Histórica

Paul Ehrlich (1854-1915)

 Postulou que um fármaco poderia produzir um efeito
terapêutico apenas se tivesse o “tipo certo de afinidade”
 Especificidade Anticorpo-Antigénio do tipo Chave-Fechadura
 Interacção entre agentes químicos orgânicos e certos
Protozoários: ausência de efeito nas células do hospedeiro
devido à presença de “cadeias laterais” (receptores) no
parasita

 Introduziu o termo RECEPTOR em 1909, segundo o qual é “o

resultado da combinação do grupo de moléculas
protoplasmáticas às quais o grupo introduzido está acoplado”

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ACÇÃO MEDIADA POR RECEPTORES

RECEPTOR – Evolução Histórica

John Langley (1852-1926)

 Em 1905 propôs o conceito de “Substância Receptiva” com
base em estudos realizados em preparações neuromusculares

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ACÇÃO MEDIADA POR RECEPTORES

RECEPTOR – Evolução Histórica

Conceito de “Substância Receptiva” 1) Se seccionasse o nervo e o deixasse

degenerar completamente, era possível
O Curare bloqueava o efeito exercido sobre o músculo obter contracções do músculo pela
(contracção) pela estimulação eléctrica do nervo aplicação da nicotina no local da
terminação nervosa
2) O curare bloqueava a acção da nicotina
3) Durante o bloqueio da nicotina pelo
curare era possível provocar a contracção
por meio da aplicação directa de um
estímulo eléctrico no músculo

Langley concluiu que estes factos só

poderiam ser explicados admitindo que
tanto a nicotina como o curare actuavam
sobre qualquer estrutura que não
pertencia ao nervo nem ao músculo

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ACÇÃO MEDIADA POR RECEPTORES

RECEPTOR – Definição e Caracterização

Estrutura/componente macromolecular ao nível celular,

funcionalmente importante, com a qual os fármacos
interactuam para produzir efeitos num sistema biológico
(Na maioria dos casos são constituintes proteicos das membranas celulares)

 Não são entidades estáticas, variando no seu número e

propriedades, em função de influências exercidas pela presença
não só de agonistas e antagonistas específicos mas também de
outros agentes: hormonas tiróideias e supra-renais, isquémia, etc.
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TEORIA DOS RECEPTORES

FÁRMACO + RECEPTOR COMPLEXO ACÇÃO

FÁRMACO-RECEPTOR FARMACOLÓGICA

 O fármaco combina-se REVERSIVELMENTE com o receptor formando um complexo

fármaco-receptor que ao ser estimulado irá produzir um efeito farmacológico:
 Contracção de um músculo
 Aumento da secreção de uma glândula
 Modificação da permeabilidade de uma membrana
 Inibição de uma enzima
 etc.

 O receptor deverá possuir uma conformação morfológica e uma “textura” eléctrica

adequada aos fármacos que sobre eles se fixam
 Partindo do pressuposto que no organismo há receptores próprios para cada
substância endógena (ex: hormonas, neurotransmissores), as substâncias exógenas
poderão activar estes receptores sempre que a sua estrutura molecular se
assemelhar a estes produtos endógenos
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 INTERACÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Para que a interacção fármaco-receptor se verifique, as moléculas têm de se acomodar uma à outra
temporariamente e, por essa razão, é necessário uma força que as mantenha em presença

Forças de Ligação Fármaco-Receptor

 Ligações Covalentes
Devido à elevada energia desta ligação, são praticamente irreversíveis.
Contrariamente às restantes interacções F-R, tornam os complexos formados estáveis
durante um longo tempo, prolongando a duração de acção.
Ex: Anticolinesterásicos vs Colinesterases; Agentes alquilantes
 Ligações Iónicas
Atracção electrostática entre iões de cargas opostas.
Ex: Acetilcolina vs Colinesterase
 Ligações de Hidrogénio
As mais comuns, encontrando-se em praticamente todas as interacções F-R.
 Forças de Van der Waals
Forças de ligação muito fracas, porém desempenham um papel determinante na
especificidade das interacções F-R. Condicionam a conformação espacial dos
receptores influenciando a afinidade entre fármacos de estrutura muito semelhante.
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CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES

① - Receptores Intracelulares para Ligandos Lipofílicos

②- Com Actividade de Cinase Intrínseca (Tirosinases)
Receptores Enzimáticos
③- Acoplados a Cinases
④ - Receptores Ionotrópicos (Canais Accionados por Ligandos)
⑤ - Receptores Acoplados à Proteína G (Receptores Metabotrópicos) Ana Serralheiro
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES

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CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES

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RECEPTORES INTRACELULARES
 Localização
Intracelular
 Efector
Transcrição de genes (estimulação e repressão)
 Acoplamento
Via DNA
 Estrutura
Monomérica com domínios separados de ligação do
receptor ao ligando e ao DNA. Encontram-se ligados a
proteínas do citoplasma responsáveis por os manter num
estado inactivo, conservando a sua estrutura e mecanismo
de acção. Compostos por 3 domínios:
- Domínio de acoplamento do ligando (mais próxima da terminação
carboxílica)
- Domínio de ligação ao DNA (região central que medeia a ligação aos
locais específicos do genoma para activar/inibir a transcrição genética
- Domínio da função de activação (região aminoterminal essencial à
regulação da transcrição)

 Ligandos
Substâncias lipofílicas: NO, retinóides, vit.D, hormonas
tiróide, hormonas esteróides (estrogénio, progesterona,
testosterona, glucocorticóides, etc.) Ana Serralheiro
RECEPTORES INTRACELULARES

 Mecanismo de Transdução do Sinal

Os receptores activados na forma de homo
ou heterodímeros funcionam como factores
de transcrição recrutando co-activadores ou
correpressores que modulam a transcrição
de genes específicos
 Duração de Acção
O início de acção pode demorar entre 30 min
a várias horas, tempo necessário para a
síntese de novas proteínas.
Os efeitos podem persistir por horas a dias
após a concentração do agonista ter sido
reduzida a zero (devido ao turnover lento da
maior parte das enzimas/proteínas que
permanecem nas células durante horas a dias
após a sua síntese)

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RECEPTORES INTRACELULARES

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RECEPTORES INTRACELULARES

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RECEPTORES ENZIMÁTICOS
A
 Localização
Membrana
 Efector
Cinases de proteínas
 Acoplamento
Directo
 Estrutura
Hélice única transmembranar que liga o
domínio extracelular do receptor que
B
contém o local de ligação ao ligando e o
domínio intracelular da cinase com
actividade enzimática.
- A) Receptores com Actividade de Cinase
Intrínseca (domínio intracelular com actividade
enzimática: cinase de tirosina ou serina/treonina)
- B) Receptores Acoplados a Cinases (cinase de
tirosina pertencente à família das cinases de Janus
acoplada à parte terminal do receptor do lado
citoplasmático através de uma ligação não
covalente)

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RECEPTORES COM ACTIVIDADE DE
CINASE INTRÍNSECA

 Ligandos
Insulina, polipeptídeos que controlam o crescimento ou a diferenciação: factor de crescimento
epidérmico, factor de crescimento neural, factor de crescimento vascular

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RECEPTORES COM ACTIVIDADE DE
CINASE INTRÍNSECA

 Mecanismo de Transdução do Sinal

Quando o ligando se liga ao seu receptor há uma alteração da
sua conformação com conversão de uma forma inactiva
monomérica para uma forma activa dimérica resultante da
ligação covalente a outro receptor. Os domínios citoplasmáticos
juntam-se ocorrendo uma fosforilação cruzada nos seus resíduos
tirosínicos (ou de serina/treonina) ficando enzimaticamente
activos, capazes de catalisar a fosforilação de substratos
proteicos e assim activar cascatas de sinalização específicas
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RECEPTORES DE CITOCINAS

 Ligandos
Hormona do crescimento, eritropoietina, interferões, peptídeo natriurético atrial

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RECEPTORES DE CITOCINAS

 Mecanismo de Transdução do Sinal

Dimerização dos receptores após activação pelo ligando permitindo
o recrutamento de uma unidade de cinase de tirosina citosólica
(JAK). Após acoplamento, a cinase de Janus é activada mediante
fosforilação assim como o resíduo tirosínico do receptor que irá
por sua vez fosforilar moléculas STAT (transdutores de sinal e
activadores de transcrição), que irão viajar até ao núcleo onde
desempenham um papel regulador da transcrição genética Ana Serralheiro
Ana Serralheiro
RECEPTORES ENZIMÁTICOS

Ana Serralheiro
RECEPTORES IONOTRÓPICOS
 Localização
Membrana
 Efector
Canal iónico
 Acoplamento
Directo
 Estrutura
Conjunto oligomérico composto por subunidades
múltiplas que atravessam a membrana plasmática
várias vezes. A associação simétrica das
subunidades permite a formação das paredes de
um canal/poro, controlando a sua abertura ou fecho
- A ligação do fármaco pode ocorrer numa subunidade
específica ou pode ser conferida por uma subunidade
simples separada do canal montado

 Ligandos
Acetilcolina, GABA (ácido γ-aminobutírico),
glutamato, aspartato e glicina

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RECEPTORES IONOTRÓPICOS

 Mecanismo de Transdução do Sinal

Transmissão do sinal através da membrana,
aumentando a condutância transmembranar
do ião relevante alterando assim o potencial
eléctrico da membrana com o consequente
efeito:
A - Receptor colinérgico
nicotínico • Hiperpolarização (inibição neuronal)
• Despolarização (excitação neuronal)
• Libertação de neurotransmissores
 Início de Acção
O tempo que medeia entre a ligação de um
agonista a um canal accionado por ligandos
B - Receptor NMDA e a resposta celular é de milissegundos

C- Receptor GABA Ana Serralheiro

RECEPTORES IONOTRÓPICOS

Ana Serralheiro
RECEPTORES METABOTRÓPICOS
 Localização
Membrana
 Efector
Canal iónico ou Enzima
 Acoplamento
Proteína G
 Estrutura
Monomérica ou oligomérica constituída por
conjunto de subunidades com 7 hélices
transmembranares com um domínio extracelular N-
terminal (aminado) e um domínio intracelular C-
terminal (carboxílico) acoplado à proteína G
 Ligandos
Hormonas e Neurotransmissores: catecolaminas, 5-
hidroxitriptamina, acetilcolina, GABA, adenosina,
histamina, glicina, opióides e outros ligandos
peptídicos e proteicos

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 PROTEÍNAS G
 Família de proteínas membranares transdutoras de
sinais
 Constituídas por 3 subunidades: α, β e γ
• Subunidade α – Ligação ao receptor metabotrópico após
activação pelo ligando. Apresenta actividade enzimática,
catalisando a conversão do GDP em GTP*, responsável
pela activação da proteína com a consequente
estimulação de um elemento efector (enzima)
• Complexo de subunidades β e γ – Responsável por, após
activação da proteína G, dirigir a sinalização sob a forma
de activação de canais iónicos de K+ e Ca2+ e cinases
 Tem como função reconhecer receptores
metabotrópicos activados e transmitir a mensagem
para sistemas efectores (enzima ou canal iónico) que
modificam a concentração de 2os mensageiros
(intracelulares) responsáveis por gerar uma resposta
celular
 São conhecidas 4 subfamílias principais: Gs, Gi, Go e
Gq (cada uma com efeitos fisiológicos distintos)
*GDP, guanosina difofato; GTP, guanosina trifosfato Ana Serralheiro
PROTEÍNAS G
A activação da subunidade Gα pelo
GTP permite que esta regule uma
proteína efectora, e ao mesmo tempo,
promova a libertação das subunidades
Gβγ. Este último complexo, além de
regular o seu próprio grupo de
efectores, irá recombinar-se com a Gα
acoplada ao GDP (após ter sofrido
hidrólise), retornando o sistema o seu
estado basal (inactivo)

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PROTEÍNAS G

Gs

Gi

Go

Gq

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RECEPTORES METABOTRÓPICOS

 Mecanismo de Transdução do Sinal

Quando o ligando se liga ao seu receptor promove o acoplamento de proteína G à sua superfície
citoplasmática. Verifica-se a substituição de GDP por GTP, responsável pela activação da proteína
G permitindo que esta por sua vez estimule uma proteína efectora a produzir um 2º mensageiro
envolvido na sinalização da mensagem e geração de uma resposta celular. A proteína G permanece
activa até que hidrolise o GTP acoplado em GDP e volte ao seu estado inactivo.
Ana Serralheiro
RECEPTORES METABOTRÓPICOS

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RECEPTORES METABOTRÓPICOS

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RECEPTORES METABOTRÓPICOS

CONSIDERAÇÕES – Amplificação do Sinal

 Uma proteína G pode regular um ou vários efectores
 Vários receptores metabotrópicos podem activar a mesma proteína G
 Um receptor pode gerar múltiplos sinais activando mais de uma espécie de
proteína G para além de que podem activar vários sistemas de transdução de
sinais, como consequência da activação da proteína G
 A transmissão do sinal pelas proteínas G contribui para o fenómeno dos
receptores poupados – Embora seja necessária a activação de um receptor para
que se inicie a ligação do GTP a uma molécula de proteína G, a hidrólise lenta do
GTP faz com que a proteína G activada persista muito para além da dissociação
do complexo receptor-agonista. Deste modo para concentrações baixas de
agonistas, o nº de complexos agonista-receptor pode ser muito menor do que o
de proteínas G activadas, sendo este último que determina o valor da resposta

Ana Serralheiro
ALVOS MOLECULARES DA PROTEÍNA G
A ligação de um agonista a um receptor metabotrópico (acoplado à proteína G) gera a primeira
mensagem da transdução dos sinais do receptor às vias efectoras e uma resposta fisiológica eventual.
O 1º mensageiro estimula a produção ou mobilização celular de um 2º mensageiro, que inicia a
sinalização celular por meio de uma via bioquímica específica. Os sinais fisiológicos são integrados
dentro da célula como consequência das interacções entre e com as vias dos 2os mensageiros.

Alvos Moleculares das Proteínas G

Adenilciclase Fosfolipase C Canais Iónicos

AMPcíclico Fosfoinositóis Ca2+

2os Mensageiros

Diacilglicerol K+
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ADENILCICLASE e AMPc

 Catalisa a formação intracelular de AMPc (2º mensageiro)

 AMPc exerce a grande maioria dos seus efeitos
estimulando proteinocinases (ex: Proteinocinase A)
responsáveis pelo controlo da função celular por meio da
fosforilação de várias enzimas, transportadores e outras
proteínas
 Os principais efeitos do AMPc são:
 Regulação da energia metabólica
Proteína G activa
 Divisão e diferenciação celular
 Transporte iónico
 Regulação de canais iónicos Efector
 Modulação de proteínas contrácteis no músculo liso
 Homeostase do cálcio 2º Mensageiro
 Inotropismo e cronotropismo cardíacos
 A acção intracelular do AMPc termina por acção de Efector
fosfodiesterases – hidrólise do AMPc em 5’-AMP (alvo molecular)

(composto inactivo)

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ADENILCICLASE e AMPc

 Mecanismo de Transdução do Sinal

Uma vez activa, a proteína G estimula a adenilciclase a converter o ATP em AMPc que exerce os
seus efeitos por meio da activação de proteinocinases. Estas cinases tetraméricas são compostas
por um dímero regulador da ligação ao AMPc e duas cadeias catalíticas. Quando o AMPc se liga ao
dímero regulador, as cadeias activas são libertadas e difundem-se através do citoplasma e do
núcleo onde transferem fosfato do ATP para proteínas-substrato apropriadas Ana Serralheiro
ADENILCICLASE e AMPc
Exemplo

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FOSFOLIPASE C e IP3 / DAG

 Vários neurotransmissores e factores de crescimento

activam a proteína G acoplada ao receptor
 Desta activação resulta a estimulação de uma enzima da
membrana, a fosfolipase C, que hidrolisa especificamente
o 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2)
 O PIP2 é desdobrado em dois 2os mensageiros:
 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) - promove a libertação Proteína G activa

de Ca2+ das vesículas de armazenamento

 Diacilglicerol (DAG) – activa a proteína cinase C Efector

 O IP3 é rapidamente inactivado por desfosforalização

enquanto que o DAG tanto pode ser fosforilado e originar 2º Mensageiro

ácido fosfatídico o qual é reconvertido em fosfolípidos ou

desacetilado resultando em ácido araquidónico Efector
(alvo molecular)

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 FOSFOLIPASE C e IP3 / DAG

 Mecanismo de Transdução do Sinal

 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) – Difunde-se pelo citoplasma onde provoca a libertação de cálcio
a partir das suas vesículas de armazenamento. O aumento da concentração intracelular de cálcio
promove a sua ligação à calmodulina, a qual regula a actividade de outras enzimas
 Diacilglicerol (DAG) – Está confinado à membrana onde activa uma cinase de proteínas sensível
ao fosfolípido e ao cálcio designada por proteína cinase C Ana Serralheiro
CANAIS IÓNICOS (Ca2+ e K+)
 Interacção directa da proteína G com os canais iónicos através das
subunidades βγ de proteínas Gi e Go controlando a abertura/fecho de
canais de Ca2+ e K+
 Abertura dos canais de K+ origina uma hiperpolarização
 Inibição dos canais de Ca2+ promove uma redução da libertação de
neurotransmissores

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EFECTORES E 2os MENSAGEIROS

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ACÇÕES NÃO MEDIADA POR RECEPTORES

 De Natureza Puramente Física

 Anestésicos gerais gasosos ou voláteis - Devido ao elevado coeficiente de partilha O/A,
dissolvem-se nas lipoproteínas das membranas das células nervosas, exercendo por esta via
o seu efeito anestésico (ex: protóxido de azoto, halotano, isoflurano)
 Diuréticos osmóticos - Diminuem a reabsorção de água nos túbulos renais por aumento da
osmolaridade da urina tubular (ex: manitol)
 De Natureza Química Inespecífica
 Antiácidos utilizados para neutralizar a acidez gástrica (ex: bicarbonato de sódio, hidróxido
de alumínio)
 Fármacos que acidificam ou alcalinizam a urina (ex: cloreto de amónio, ácido ascórbico,
bicarbonato, lactato de sódio)
 Quelação – Formação de um complexo estável
 EDTA - Antídoto do chumbo
 Incorporação de Macromoléculas – Um fármaco pode substituir-se a um
metabolito normal na síntese de um constituinte celular importante
 Antineoplásicos – Por apresentarem semelhança à timina, podem substituí-la na síntese de
ADN (ex: 5-flúor-uracilo)

Ana Serralheiro