UNIVERSIDADE FEDERAL DE PARAÍBA

CCHLA – DEPARTAMENTO DE PSICOLOGIA

MESTRADO EM NEUROCIÊNCIA
COGNITIVA E COMPORTAMENTO

ANUSKA ERIKA PEREIRA BEZERRA

Sistema Endocanabinóide - SEC

Resumo e Mapa mental apreresentado a disciplina de

Seminários 2 do Mestrado do Programa de Pós-
Graduação em Neurociência Cognitiva e Comportamento
da Universidade Federal da Paraíba para avaliação da
disciplina.

Professores: prof. Dr. Cicero Francisco Bezerra Felipe

Prof. Dra. Liana Clebia de Morais Pordeus

João Pessoa
2020
Sistema Endocanabinoide
Durante séculos os substratos biomolecular, celular e neuroanatomico relacionados ao uso da Cannabis
permaneceram inexplicados; tal se acompanhou da demonização do seu uso, com climax em 1961 na
Convencão única sobre Drogas Narcóticas das Nações Unidas: a Cannabis foi classificada como altamente
perigosa e dotada de efeitos nocivos excedentes aos eventuais benefícios terapêuticos, havendo sido
comparada a drogas como cocaína e heroina4. A descoberta do sistema endocanabinoide (SEC) no final do
século XX permitiu uma nova visão sobre o tema, desafiando e revolucionando a ate então enraizada visão
clássica sobre a Cannabis.
Da Cannabis ao sistema endocanabinoide
Conhecem-se 538 constituintes da Cannabis spp.; os fitocanabinoides mais abundantes incluem o delta-nove-
tetra-hidrocanabinol (Δ9-THC), canabidiol, canabinol, canabigerol e canabicromeno. Dado serem lipofílicos,
atribuíram-se os seus efeitos orgânicos à difusão passiva e à alteração das características membranares
neuronais. Os análogos do Δ9-THC, quimicamente modificados e marcados radioativamente, constituíram a
ferramenta por meio da qual foram identificados os receptores canabinoides CB1 e CB2 (Cannabinoid binding
receptor type 1 e type 2).
Essa descoberta gerou uma nova classificação e redefinição dos canabinoides, os quais passaram a englobar os
diferentes ligantes dos receptores canabinoides; nomearam-se: endógenos (endocanabinoides), derivados
da Cannabis (fitocanabinoides) e sintéticos7.
Receptores canabinoides
Os receptores canabinoides pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G, Ligam-se
fundamentalmente a proteínas G. O primeiro receptor descrito foi denominado receptor CB 1, seguindo do
receptor CB2.
CB1
Os CB1 são responsáveis pela maioria dos efeitos psicotrópicos dos canabinoides. No sistema nervoso central
(SNC), localizam-se, sobretudo, pré-sinapticamente, mas também foram detectados na pós-sinapse e glia.
Constituem o receptor acoplado à proteína G mais abundante no SNC humano, rivalizando com a quantidade
de receptores glutamatérgicos.
Verifica-se que os CB1 estão presentes em áreas associadas ao controle motor, resposta emocional,
aprendizagem e memória, comportamentos orientados por objetivos, homeostase energética e funções
cognitivas superiores, entre outras. Nos órgãos e tecidos periféricos os CB1 são expressos em baixa
quantidade.Encontramos quantidade elevada do receptor CB1 nas camadas internas do bulbo olfativo,
hipocampo, estriado lateral, núcleos estriatais e cerebelo, quantidade moderada no prosencéfalo e alguns
núcleos do tronco cerebral e medula espinhal, áreas do córtex cerebral (sobretudo no lobo frontal, parietal e
cíngulo), septum, amígdala (núcleo do tracto olfativo lateral), hipotálamo ventromedial, subnúcleo lateral do
núcleo interpeduncular, núcleo parabraquial, núcleo do tracto solitário (porção caudal e comissural) e corno
dorsal da medula, baixa quantidade no tálamo e restantes núcleos do tronco cerebral, bem como no corno
ventral da medula.
Os CB1 são codificados no cromossoma 6q14-q15 pelo gene CNR1 (cannabinoid receptor 1). A sua
transcrição/tradução resulta numa forma longa ou, por splicing alternativo, em duas formas mais curtas que
diferem no terminal amina, apresentam diferente capacidade de ligação e têm menor expressão nos tecidos.
A sua ativação resulta em inibição da adenilciclase, subsequente diminuição da conversão de ATP em AMPc
e consequente diminuição da atividade da proteína quinase A (PKA), com diminuição da fosforilação de
canais de K+ e aumento da saída de K+ dos terminais pré-sinápticos. Independentemente da adenilciclase,
inibe canais de Ca2+ sensíveis à voltagem (CCV) tipo N e P/Q e canais de K+ tipo D e M; ativa G-protein-
gated inwardly-rectifying K+ channels (GIRK) e canais de K+ tipo A. Assim, a ativação CB1 gera
hiperpolarização neuronal e diminuição da liberação de neurotransmissores.
Os CB1 pós-sinápticos parecem regular a excitabilidade e a plasticidade sináptica via modulação de canais de
K+ e inibição da adenilciclase [com ativação da mitogen activated protein kinase (MAPK) e inibição da PKA].
CB2
Os CB2 são expressos, sobretudo, no sistema imunológico. Já foi descrita a presença de CB2 em algumas áreas
do SNC, especialmente na microglia e em localização pós-sináptica. Verificou-se aumento da expressão de
CB2 em determinados estados patológicos do SNC, nomeadamente dor crônica.
Os CB2 são codificados no cromossoma 1p36 pelo gene CNR2 (cannabinoid receptor2). Apresenta homologia
de 44% relativamente à sequência aminoacídica do CB1. A sua ativação resulta na atividade de proteínas
Gi que inibem a adenilciclase, ativando a cascata da MAPK.
Endocanabinoides
A anandamida (N-araquidoniletanolamida), foi o primeiro endocanabinoide descoberto; o 2-
araquidonilglicerol (2-AG) foi descoberto em seguida. Os endocanabinoides descobertos em seguida foram
classificados numa dessas duas famílias de compostos.
O 2-AG apresenta maior seletividade para os receptores CB1/CB2 ante a anandamida, a qual também interage
com outros receptores. O 2-AG é agonista total CB1/CB2, a anandamida é agonista parcial CB1/CB2 e agonista
total (com baixa afinidade) TRPV1. Embora tenha menor afinidade para os receptores canabinoides, dada a
concentração elevada de 2-AG (concentrações 200x superiores à anandamida), este parece ser o principal
endocanabinoide.
Os endocanabinoides são uma das exceções à lei da polarização dinâmica, que postula que a comunicação
interneural procede dos terminais axonais pré-sinápticos para dendritos pós-sinápticos, diferentemente dos
neurotransmissores clássicos, funcionam como mensageiros retrógados extracelulares, sendo liberados do
neurônio pós-sináptico para atuar nos CB1 pré-sinápticos de forma autócrina e parácrina.
Os endocanabinoides derivam de precursores fosfolipídicos membranares, sendo produzidos sob demanda,
sem armazenamento em vesículas sinápticas nos neurônios pós-sinápticos.
A síntese é o passo limitante, embora exista elevada redundância nas vias de síntese/inativação7,26 .
Os triggers para a síntese de endocanabinoides são:
1) aumento da concentração intracelular de cálcio [Ca2+]i, por despolarização neuronal ou mobilização dos
depósitos intracelulares (via estimulação de receptores acoplados a proteínas Gq/G11); e/ou
2) ativação enzimática direta pelas proteínas Gq/G11. Após a síntese são transportados através da membrana
celular; atingem os locais de ligação, situados nas hélices transmembranares dos receptores, difundindo-se
lateralmente nos folhetos membranares; o consequente influxo de Ca2+ (via CCV e receptores tipo NMDA,
NMDA-R) funciona como segundo mensageiro, modulando a liberação de outros neurotransmissores.
Síntese dos endocanabinoides
A principal via de síntese de anandamida: "transacilação-fosfodiesterase": a N-aciltransferase (NAT)
converte fosfatidiletanolamina e fosfatidilcolina em N-araquidonilfosfatidiletanolamina (NAPE) - a N-
acilação da fosfatidiletanolamina constitui o passo limitante; segue-se a hidrólise do NAPE pela N-
araquidonil-fosfatidil-etanolamina-fosfolipase-D (NAPE-FLD), gerando anandamida.
A NAT é regulada pelo Ca2+ (necessário para a sua ativação) e AMPc/PKA (atividade enzimática aumentada
pela fosforilação). A NAPE-FLD está constitutivamente ativa, localizando-se, sobretudo, no retículo
endoplasmático dos neurônios pré-sinápticos, mas também em pós-sinápticos, em menor quantidade.
A principal via de síntese do 2-AG: "FLCβ-DAGL" (fosfolipase C-beta, diacilglicerol-lipase) que converte
fosfoinositídeos membranares em 1,2-diacilglicerol; segue-se hidrólise pela DAGL, formando-se 2-AG.
A FLCβ encontra-se na membrana celular e retículo endoplasmático, sendo ativada via estimulação de
receptores glutamatérgicos e muscarínicos associados a proteínas Gq. Existem quatro isoenzimas FLCβ
distribuídas desigualmente pelo SNC, associando-se, preferencialmente, cada uma, a um subtipo de receptor.
Essa via também é Ca2+-dependente.
A ativação de TRPV1 pós-sinápticos pela anandamida poderá constituir um mecanismo
de feedback regulatório, inibindo a DAGLα e diminuindo a produção de 2-AG.
Transporte dos endocanabinoides
O transporte da anandamida e 2-AG através das membranas neuronais é similar e ocorre por um processo
sugestivo de difusão facilitada mediada por transportadores.
Inativação dos endocanabinoides
A inativação envolve:
1) captação pré-sináptica ou recaptação pós-sináptica;
2) oxidação ou hidrólise rápida das ligações amida/éster.
A principal enzima responsável pela metabolização da anandamida é a fatty acid amide hydrolase (FAAH),
encontrada, sobretudo, nos compartimentos intracelulares (retículo endoplasmático, mitocôndrias) de
neurônios pós-sinápticos, mas também na glia. A inativação do 2-AG ocorre nos neurônios pré-sinápticos, por
hidrólise pela monoacilglicerol-lipase (MAGL), com potencial participação da FAAH e alfa/beta-hidrolase-6
e -12 (abh6/12). A cicloxigenase-2 (COX-2), a lipoxigenase-12 e -15 (LOX-12/-15) e as oxigenases do
citocromo p450 podem inativar ambos. A COX-2 localiza-se pós-sinapticamente e tem maior afinidade pelo
2-AG, podendo regular a quantidade de 2-AG liberado.
Do Sistema endocanabinoides (SEC) à neuroplasticidade
O SEC relaciona-se intimamente com fenômenos de neuroplasticidade, nomeadamente depressão a curto
prazo (endocannabinoid short-term depression, EC-STD) e a longo prazo (endocannabinoid long-term
depression, EC-LTD).
Metaplasticidade endocanabinoide-mediada
Além da indução de EC-STD/LTD, os endocanabinoides estão envolvidos em processos de
metaplasticidade, i.e., modificação a longo prazo do limiar de indução de plasticidade. Os mecanismos são: 1)
supressão de LTP-endocanabinoide-independente por interferência na cascata da PKA, a qual está envolvida
na plasticidade endocanabinoide-dependente/-independente; 2) potenciação de LTP excitatória durante EC-
STD inibitória/LTDi (por alteração da excitabilidade pós-sináptica, desinibição local e "priming" seletivo das
sinapses excitatórias vizinhas, facilitando a indução de LTP nessas sinapses).
Do sistema endocanabinoide/neuroplasticidade aos modelos de transtorno por uso de substâncias
Como contribui a plasticidade sináptica e sua modulação para a modificação comportamental? Como são
alteradas pelos canabinoides exógenos e quais as suas consequências no âmbito do uso, uso abusivo e
dependência?
Em termos de distribuição neuroanatômica, celular e biomolecular, o SEC adequa-se às funções de modulação
do humor, da recompensa e comportamentos orientados por objetivos (goal-oriented behaviors), da cognição
e percepção, sendo central na fenomenologia dos transtornos por uso de substâncias.
Visão clássica e circuito do prazer
A visão clássica da dependência enfatiza o sistema dopaminérgico mesocorticolímbico de recompensa
(circuito do prazer), representando os transtornos por uso de substâncias uma desregulação dos substratos
neuroanatômicos de recompensa. O circuito é constituído por: ventral limbic forebrain loci (VLFL), área
tegmental ventral (ATV), feixe prosencefálico medial (FPM), NAc, pálido ventral (PV) e CPF medial. Essas
estruturas estão interconectadas por neurônios de primeira ordem (VLFL para ATV), segunda ordem
(neurônios dopaminérgicos entre ATV e NAc-FPM) e terceira ordem (NAc para estruturas relacionadas com
expressão de comportamentos relacionados com recompensa), recebe adicionalmente
numerosos inputs modulatórios dos sistemas opioide, serotoninérgico, GABAérgico e glutamatérgico; os dois
últimos sendo particularmente importantes na regulação dos processos de recompensa e comportamentos
associados. Esse circuito codifica o tônus hedônico, a expectativa de recompensa e sua desconfirmação, a
priorização de recompensas e outros aspectos complexos de aprendizagem/motivação relacionados à
recompensa.
O circuito do prazer evoluiu para reforçar respostas de recompensa a estímulos naturais biologicamente
essenciais. A sua ativação por drogas de abuso constitui um sequestro farmacológico das funções normais de
recompensa cerebral (por constituírem estímulos mais potentes); a sua (sobre)ativação correlaciona-se com
comportamentos de procura e uso de drogas (drug-seeking e drug-taking).
Predisposição e circuito do prazer
A vulnerabilidade inicial e a recaída são conferidas por fatores genéticos, uso da droga e características
(disfóricas) da abstinência, envolvendo: 1) diminuição de função do eixo ATV-NAc e 2) aumento da
concentração do fator de liberação da corticotropina no núcleo central da amígdala. A combinação de
diminuição da recompensa induzida pela droga, aumento dos processos antagônicos nas estruturas de
recompensa e recrutamento do sistema neuronal de estresse na amígdala providencia a mudança alostática
no setpoint de tônus hedônico, promovendo comportamentos de procura e uso.
Sistema endocanabinoide e circuito do prazer
Em termos gerais, as drogas de abuso ativam o circuito do prazer por meio dos neurônios dopaminérgicos de
segunda ordem do eixo ATV-NAc, por ação direta nos terminais dopaminérgicos ou indiretamente sob
os inputs modulatórios. Atualmente se aceita que os canabinoides exógenos ativem a via de recompensa de
forma semelhante a outras drogas de abuso, embora provavelmente diferindo nos mecanismos celulares
intervenientes. Como? Os endocanabinoides contribuem para a homeostase motivacional por meio da
definição de um setpoint40; os canabinoides exógenos levam à perturbação da homeostase motivacional por
desestruturação neuromodulatória e alteração do setpoint desse circuito.
Atente-se para isso nos modelos de regulação endocanabinoide do tônus de recompensa na ATV e no NAc.
No primeiro caso, a modulação dopaminérgica do eixo ATV-FPM-NAc deve-se à ação direta dos
endocanabinoides em neurônios dopaminérgicos na ATV, dupla desinibição GABAérgica (ação indireta nos
circuitos inibitórios intrínsecos/locais da ATV e ação indireta nas projeções inibitórias extrínsecas do NAc
para ATV), contrapondo-se à ação indireta nos inputs extrínsecos excitatórios (inibição glutamatérgica).
Dessa forma, o SEC modula o balanço de inputs excitatórios/inibitórios na ATV, nomeadamente as
contribuições GABAérgica intrínseca e extrínseca, glutamatérgica e opioide. A colocalização especulativa de
CB1 com receptores opioides µ (ROM) nos interneurônios inibitórios justificaria o bloqueio dos efeitos do Δ9-
THC pelos antagonistas opioides, observado experimentalmente.
A ativação CB1 pode ser relevante apenas nas circunstâncias apropriadas de atividade GABAérgica e
glutamatérgica em determinados contextos comportamentais específicos. Similarmente, a ativação
de inputs opioides endógenos pode requerer estímulos ambientais ou comportamentais específicos. Isso
significa que o resultado final será dependente do set (contexto interior) e setting (contexto ambiental). Dessa
forma, pode-se entender as diferentes consequências associadas ao uso terapêutico ou hedonístico
da Cannabis, incluindo a transição (ou não) de uso experimental para hedonístico e os diferentes padrões de
uso recreacional.
A modulação dopaminérgica do eixo ATV-FPM-NAc no NAc ocorre de forma bastante similar, podendo
ocorrer modulação direta e indireta. Esta última surge via inibição dos medium-spiny-neurons (MSN)
GABAérgicos do NAc, por desinibição dos neurônios GABAérgicos intrínsecos e/ou dos colaterais
recorrentes dos MSN, contrapondo-se à inibição de inputs extrínsecos excitatórios. Também no NAc pode
ocorrer interação canabinoide-opioide/-dopaminérgica, dada a colocalização CB1 com ROM e mDA-R2 e a
possibilidade de formação de heterodímeros CB1/mDA-R2 Assim, o SEC modula o balanço
de inputs excitatórios/inibitórios dos MSN do NAc e outputs GABAérgicos para a ATV.
Portanto, observa-se uma inter-relação entre SEC, sistemas dopaminérgico e opioide nas diferentes
localizações.
Entre as diversas funções nas quais o sistema canabinóide endógeno está envolvido, o controle homeostático
das emoções e a regulação do comportamento motivado merecem atenção especial devido ao seu impacto nas
doenças humanas, incluindo o vício. O sistema canabinóide endógeno controla a motivação para estímulos ao
apetite, incluindo alimentos e medicamentos ( Di Marzo et al ., 1998 , 2001 ; Navarro et al ., 2001 ; Gomez et
al ., 2002 ). Os efeitos positivos dos endocanabinóides na motivação parecem ser mediados não apenas pelos
sistemas sensoriais periféricos nos quais os receptores canabinóides estão presentes (isto é, a promoção da
alimentação induzida pelo CB canabinóide 1agonistas de receptores, Gomez et al ., 2002 ), mas também pela
ação dos endocanabinóides no sistema de recompensa, um conjunto de circuitos em série que ligam o tronco
cerebral, a amígdala estendida e o córtex executivo frontal. O sistema canabinóide endógeno é amplamente
distribuído na amígdala estendida, um conjunto de núcleos telencefálicos localizados nos neurônios do septo
medial, no núcleo accumbens shell e no complexo amigdaliano, e está envolvido no controle do
comportamento motivado, respostas condicionadas e respostas emocionais associadas ao bloqueio. Esta
hipótese é apoiada por dois fatos: a inibição do comportamento motivado observada após a administração de
um antagonista dos canabinóides

No geral, os endocanabinóides atuam como mensageiros locais que ajustam o peso sináptico e contribuem
significativamente para a eliminação do fluxo de informações através de sinapses específicas em uma ampla
variedade de períodos de tempo. O fato de a estimulação do receptor canabinóide ter um grande impacto sobre
os segundos mensageiros envolvidos não apenas no remodelamento sináptico, mas também na diferenciação
neuronal e na sobrevivência neuronal, indica que o sistema de sinalização é um importante mecanismo
homeostático que garante um ajuste fino do processamento de informações no cérebro e fornece mecanismos
contra-regulatórios destinados a preservar a estrutura e a função dos principais circuitos cerebrais. Ambos os
processos são relevantes para o comportamento homeostático, como comportamento motivado (alimentação,
reprodução, relaxamento, sono) e emoções, bem como para a cognição, pois o aprendizado e a memória
exigem mudanças funcionais e morfológicas dinâmicas nos circuitos cerebrais. Uma confirmação
experimental desse papel hipotético do sistema canabinóide endógeno foi a demonstração de seu papel no
controle da extinção de memórias aversivas
Fisiologia do sistemaendocanabioides e seus efeitos nos demais sistemas .
Os efeitos celulares dos canabinóides endógenos têm um impacto profundo nos principais sistemas
fisiológicos que controlam as funções do corpo. Apesar da modulação periférica do sistema imunológico,
leitos vasculares, órgãos reprodutivos, motilidade gastrointestinal e metabolismo, o sistema canabinóide
endógeno regula firmemente os processos de percepção, incluindo nocicepção (canabinóides são analgésicos
potentes, e processamento visual na retina. Funções adicionais exercidas pelo sistema canabinóide endógeno
envolvem a regulação dos gânglios da base e dos circuitos cerebelares, onde estão envolvidos na modulação
do aprendizado implícito das rotinas motoras.
Entre as diversas funções nas quais o sistema canabinóide endógeno está envolvido, o controle homeostático
das emoções e a regulação do comportamento motivado merecem atenção especial devido ao seu impacto nas
doenças humanas, incluindo o vício. O sistema canabinóide endógeno controla a motivação para estímulos ao
apetite, incluindo alimentos e medicamentos. Os efeitos positivos dos endocanabinóides na motivação
parecem ser mediados não apenas pelos sistemas sensoriais periféricos nos quais os receptores canabinóides
estão presentes (isto é, a promoção da alimentação induzida pelo CB canabinóide 1agonistas de receptores, ),
mas também pela ação dos endocanabinóides no sistema de recompensa, um conjunto de circuitos em série
que ligam o tronco cerebral, a amígdala estendida e o córtex executivo frontal. O sistema canabinóide
endógeno é amplamente distribuído na amígdala estendida, um conjunto de núcleos telencefálicos localizados
nos neurônios do septo medial, no núcleo accumbens shell e no complexo amigdaliano, e está envolvido no
controle do comportamento motivado, respostas condicionadas e respostas emocionais associadas ao
bloqueio. Esta hipótese é apoiada por dois fatos: a inibição do comportamento motivado observada após a
administração de um antagonista dos canabinóides, e os déficits de recompensa observados nos camundongos
knockout para o receptor CB 1. A base neurobiológica dos efeitos endocanabinóides no comportamento
motivado se concentrou na interação endocanabinóide-dopamina, bem como no papel do sistema
endocanabinóide na aprendizagem e condicionamento de hábitos. A amígdala estendida é o alvo das projeções
mesocorticolímbicas ascendentes dos neurônios dopaminérgicos da área tegmental ventral (ATV), um
subconjunto de neurônios mesencefálicos que exibem uma resposta consistente a drogas de abuso grave, que
parecem ser um substrato comum para as propriedades de recompensa de drogas de dependência. A maioria
dos fármacos de dependência ativa os neurônios dopaminérgicos da ATV, monitorados pela liberação de
dopamina em áreas terminais, especialmente no núcleo accumbens e no córtex pré-frontal, ou pelas taxas de
disparo dos neurônios dopaminérgicos da ATV. THC e outros CB 1 agonistas do receptor de dopamina
aumentam o efluxo no nucleus accumbens e córtex pré-frontal e aumentar o disparo das células
dopaminérgicas na VTA (para revisão ver Gardner e Vorel, 1998 ). Este efeito não é causado pela ativação
direta de neurônios dopaminérgicos, porque eles não expressam receptores CB 1.
Embora os efeitos dos agonistas de canabinóides na liberação de dopamina nas áreas projetadas (isto é, núcleo
accumbens) possam ser bloqueados pelo antagonista opióide naloxona, o aumento no disparo das células
dopaminérgicas do ATV não pode ser bloqueado. Essa discrepância pode sugerir a existência de um papel
diferencial para os sistemas opióides endógenos como moduladores das ações canabinóides nos corpos
celulares da dopamina em relação aos seus terminais axônicos. Os efeitos canabinóides também podem
envolver entradas glutamatérgicas e GABAérgicas no núcleo accumbens e ATV, porque os receptores pré-
sinápticos CB 1 regulam a liberação de glutamato e GABA nessas áreas, induzindo LTD. De acordo com essas
ações dos canabinóides nos circuitos de recompensa cerebral, a exposição repetida aos canabinóides pode
induzir sensibilização comportamental semelhante à produzida por outras drogas de dependência. A
administração crônica de canabinóides também produz sensibilização cruzada aos efeitos locomotores dos
psicoestimulantes. Como os endocanabinóides induzem LTD no núcleo accumbens (que afeta os insumos
glutamatérgicos provenientes do córtex pré-frontal), provavelmente regulam a aquisição da aprendizagem de
hábitos e respostas condicionadas relevantes à perda progressiva de controle que caracteriza a dependência de
drogas.
Curiosamente, a administração de um CB 1, o antagonista do receptor bloqueia a reintegração induzida por
sugestão à auto-administração de heroína e cocaína. A importância do sistema canabinóide endógeno no
controle do comportamento motivado vai muito além do controle do processamento de sinais de recompensa
em andamento. Aparentemente, os receptores CB 1 estão envolvidos no controle da homeostase da
recompensa . Além disso, quando os mecanismos homeostáticos canabinóides não são adequados para
restaurar o equilíbrio perdido no controle de recompensa derivado da exposição contínua e descontrolada a um
reforçador (por exemplo, opiáceos ou álcool), alterações alostáticas envolvendo CB 1os receptores são
acionados para combater o sofrimento em espiral imposto ao circuito de recompensa. Isso foi demonstrado em
roedores expostos a ciclos de dependência - abstinência de álcool e morfina.
Nesse modelo, uma história de dependência está associada a uma regulação positiva permanente da expressão
de receptores CB 1 em áreas relacionadas à recompensa e a uma sensibilidade aprimorada à recompensa por
rupturas induzidas por antagonistas dos receptores canabinóides. Ainda não foi determinado se essas
mudanças alostáticas ocorrem em outros modelos de comportamento motivado (isto é, alimentação).
Os receptores canabinóides não estão apenas associados a distúrbios motivacionais, mas também
relacionados ao processamento emocional. Uma estação chave para a regulação endocanabinóide das emoções
é o complexo amigdaliano. Os endocanabinóides são capazes de diminuir a liberação de glutamato e o fator de
liberação de corticotropina, reduzindo o débito amígdalo e a atividade das projeções inibidoras basolaterais de
GABA no núcleo central da amígdala, ativando assim a via amigdalofugal O balanço final levará à ansiedade
ou ansiolise, dependendo da taxa de ativação das projeções descendentes do núcleo central da amígdala para o
hipotálamo (respostas endócrinas) e tronco cerebral (respostas comportamentais e autonômicas). No entanto,
estudos recentes indicam que a ansiolise é a resposta normal à transmissão aprimorada de canabinóides no
sistema límbico, como refletido pelo fenótipo de camundongos knockout para FAAH e pelos efeitos de
inibidores de FAAH. A indução de ansiedade por antagonistas dos receptores canabinóides também apóia
essa noção.
Referências

Hoffman AF, Oz M, Caulder T, Lupica CR. Functional tolerance and blockade of long-term
depression at synapses in the nucleus accumbens after chronic cannabinoid exposure. J
Neurosci. 2003;23(12):4815-20.

Gardner EL. Addictive potential of cannabinoids: the underlying neurobiology. Chem Phys
Lipids. 2002;121(1-2):267-90.

Zuardi AW. History of Cannabis as a medicine: a review. Rev Bras Psiquiatr. 2006;28(2):153-7.

Vandrey R, Haney M. Pharmacotherapy for Cannabis dependence: how close are we? CNS
Drugs. 2009;23(7):543-53.

De Petrocellis L, Di Marzo V. An introduction to the endocannabinoid system: from the

early to the latest concepts. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(1):1-15.

Kano M, Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, Uchigashima M, Watanabe M. Endocannabinoid-

mediated control of synaptic transmission. Physiol Rev. 2009;89(1):309-80.
 MAPA MENTAL

Canabinóides

Endógenos Exógenos

Tetrahidrocanabinol
Ligantes Receptores Naturais

Canabidiol/Canabinol
anandamida
CB1
CK2 / Spice
Sintéticos
Araquidonilglicerol 2
Pincle/ etc
CB2
Virodamina

NADA

Síntese

Neuroplasticidade e SEC

Circuito do prazer

Fisiologia do SEC