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Manuscrito do autor
Biol Psiquiatria. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2017 01 de abril.
Autor Manuscrito

Publicado na forma final editada como:

Biol Psiquiatria. 1 de abril de 2016; 79 (7): 516-525. doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.07.028.

Uma introdução ao sistema canabinóide endógeno

Hui-Chen Lu1.2eKen Mackie1.2, *

1Departamento de Psicologia e Ciências do Cérebro, Indiana University, Bloomington, IN EUA

2Linda e Jack Gill Center for Biomolecular Science, Indiana University, Bloomington, IN EUA

Abstrato
Autor Manuscrito

O sistema endocanabinoide (SEC) é um sistema neuromodulador difundido que desempenha papéis importantes no desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC), plasticidade sináptica e resposta a

insultos endógenos e ambientais. O ECS é composto por receptores canabinóides, canabinóides endógenos (endocanabinóides) e as enzimas responsáveis pela síntese e degradação dos endocanabinóides. O

receptor canabinóide mais abundante são os receptores canabinóides CB1, no entanto, os receptores canabinóides CB2, canais de potencial receptor transitório (TRP) e receptores ativados por proliferadores

de peroxissomo (PPARs) também são envolvidos por alguns canabinóides. Os canabinóides exógenos, como o tetrahidrocanabinol, produzem seus efeitos biológicos por meio de suas interações com os

receptores canabinóides. 2-araquidonoil glicerol (2-AG) e araquidonoil etanolamida (anandamida) são os canabinóides endógenos mais bem estudados. Apesar das semelhanças na estrutura química, o 2-AG e

a anandamida são sintetizados e degradados por vias enzimáticas distintas, que conferem funções fisiológicas e fisiopatológicas fundamentalmente diferentes a esses dois endocanabinóides. Por causa do uso

social generalizado da cannabis e do envolvimento dos endocanabinóides em uma infinidade de processos biológicos, muito se aprendeu sobre os papéis fisiológicos e fisiopatológicos do ECS. Esta revisão

fornecerá uma introdução ao ECS com ênfase em seu papel na plasticidade sináptica e como o ECS é perturbado na esquizofrenia. 2-AG e anandamida são sintetizados e degradados por vias enzimáticas

distintas, que conferem funções fisiológicas e fisiopatológicas fundamentalmente diferentes a esses dois endocanabinóides. Por causa do uso social generalizado da cannabis e do envolvimento dos

endocanabinóides em uma infinidade de processos biológicos, muito se aprendeu sobre os papéis fisiológicos e fisiopatológicos do ECS. Esta revisão fornecerá uma introdução ao ECS com ênfase em seu papel

na plasticidade sináptica e como o ECS é perturbado na esquizofrenia. 2-AG e anandamida são sintetizados e degradados por vias enzimáticas distintas, que conferem funções fisiológicas e fisiopatológicas

fundamentalmente diferentes a esses dois endocanabinóides. Por causa do uso social generalizado da cannabis e do envolvimento dos endocanabinóides em uma infinidade de processos biológicos, muito se
Autor Manuscrito

aprendeu sobre os papéis fisiológicos e fisiopatológicos do ECS. Esta revisão fornecerá uma introdução ao ECS com ênfase em seu papel na plasticidade sináptica e como o ECS é perturbado na esquizofrenia.

muito se aprendeu sobre os papéis fisiológicos e fisiopatológicos do ECS. Esta revisão fornecerá uma introdução ao ECS com ênfase em seu papel na plasticidade sináptica e como o ECS é perturbado na

esquizofrenia. muito se aprendeu sobre os papéis fisiológicos e fisiopatológicos do ECS. Esta revisão fornecerá uma introdução ao ECS com ênfase em seu papel na plasticidade sináptica e como o ECS é

perturbado na esquizofrenia.

Palavras-chave

canabinóide; cannabis; sinalização lipídica; mensageiro retrógrado; esquizofrenia; Plasticidade sináptica

Introdução
Autor Manuscrito

O sistema endocanabinóide (SEC) emergiu como um importante sistema neuromodulador nos

últimos vinte e cinco anos. Relevante para o tema desta edição especial daBiológico

*
Autor para correspondência: Ken Mackie, Department of Psychological and Brain Sciences, 702 N Walnut Grove Ave, Indiana
University, Bloomington, IN 47405-2204, kmackie@indiana.edu , Tel: 812-855-2042, FAX: 812-856- 7187.
Conflito de interesses
Todos os autores não relatam interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.

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Psiquiatria, as perturbações do ECS estão envolvidas em vários transtornos psiquiátricos, incluindo

Autor Manuscrito

a esquizofrenia. O ECS é composto por canabinóides endógenos (endocanabinóides), receptores de

canabinóides e as enzimas responsáveis pela síntese e degradação de endocanabinóides (Fig. 1).
Cada um desses componentes será apresentado neste capítulo, com ênfase em seu envolvimento
potencial na psicose.

Os canabinóides endógenos são lipídios endógenos que engatam os receptores canabinóides (veja
abaixo), afetando o comportamento de uma forma que pelo menos parcialmente recapitula os efeitos
produzidos pelos componentes psicoativos da cannabis, mais notavelmente Δ-9-THC ((-) -trans- Δ9-tetra-
hidrocanabinol; THC). Os primeiros endocanabinóides descobertos e melhor caracterizados são a
anandamida (araquidonoil etanolamida) e o 2-araquidonoil glicerol (2-AG). Uma característica importante
desses endocanabinóides é que seus precursores estão presentes nas membranas lipídicas. Sob
demanda (tipicamente por ativação de certos receptores acoplados à proteína G ou por despolarização),
os endocanabinóides são liberados em uma ou duas etapas enzimáticas rápidas e liberados no espaço
Autor Manuscrito

extracelular. Isso contrasta com os neurotransmissores clássicos que são sintetizados antes do tempo e
armazenados em vesículas sinápticas. A eficácia intrínseca dos canabinóides endógenos varia - 2-AG é um
agonista de alta eficácia para ambos CB1e CB2receptores, no entanto a anandamida é um agonista de
baixa eficácia na CB1
receptores e um agonista de eficácia muito baixa em CB2receptores (1, 2). Assim,
em sistemas com baixa expressão de receptores ou quando os receptores se
acoplam fracamente às vias de sinalização, a anandamida pode antagonizar os
efeitos de agonistas mais eficazes (3). Substâncias endógenas adicionais (p.
considerado mais adiante nesta revisão. Este capítulo apresentará os componentes
do sistema endocanabinóide e discutirá seu papel na modulação da transmissão
sináptica. Os Capítulos 6 e 8 considerarão as extensas funções dos canabinóides no
neurodesenvolvimento e como a perturbação dessas funções pode aumentar o
Autor Manuscrito

risco de um indivíduo desenvolver um transtorno psiquiátrico.

Receptores de canabinóides

Os efeitos dos endocanabinóides são mediados principalmente por CB1e CB2receptores de canabinóides
(4), com outros receptores (como os canais de PPAR e Potencial de Receptor Transitório (TRP)) (veja
abaixo)) também mediando algumas ações endocanabinóides, particularmente das aciletanolamidas.
Conforme discutido com mais detalhes no Capítulo 12, os polimorfismos dos genes do receptor
canabinóide e do sistema endocanabinóide estão variavelmente associados à esquizofrenia (5-8) e
possivelmente à resposta a antipsicóticos atípicos (9). Ambos CB1e CB2os receptores canabinóides são
receptores acoplados à proteína G (GPCRs), que se acoplam principalmente às proteínas G das classes Gi
e Go (4). Como tal, sua ativação inibe adenilil ciclases e certos canais de cálcio dependentes de voltagem e
Autor Manuscrito

ativa várias MAP quinases e canais de potássio retificadores internos, com alguma variação dependendo
do tipo específico de célula (4). Assim, a ativação do CB1ou CB2Os receptores exercem várias
consequências na fisiologia celular, incluindo função sináptica, transcrição gênica, motilidade celular, etc.
(4).

CB1os receptores são abundantes no sistema nervoso central (SNC), particularmente no córtex, gânglios
da base, hipocampo e cerebelo (10). A maioria do CB1os receptores estão presentes

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nos terminais axônicos e segmentos axônicos pré-terminais, poupando a zona ativa (11) (Fig. 1). CB
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cortical e hipocampal1Os receptores são particularmente enriquecidos em interneurônios positivos para

colecistocinina (CCK) (interneurônios com picos de baixo limiar) (12-14), e são amplamente expressos em
níveis mais baixos (mas ainda funcionalmente importantes) em neurônios glutamatérgicos (15). CB1os
receptores são altamente abundantes em neurônios espinhosos médios no corpo estriado dorsal e
ventral (16-18). A expressão é particularmente alta nos axônios da via direta à medida que entram no
globo pálido em direção à substância negra (19). CB cerebelar1os receptores são encontrados em fibras
paralelas e trepadeiras, bem como em células em cesta (20, 21). Enquanto CB1foi detectado em muitos
neurônios, expressão funcionalmente relevante de CB1em elementos gliais também foi relatado por
vários grupos independentes (22-24).

CB2receptores são expressos em níveis muito mais baixos no SNC em comparação com CB1. Este receptor

está presente principalmente na microglia e nos elementos vasculares (25, 26). No entanto, CB2

parece ser expresso por alguns neurônios, particularmente sob certas condições
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patológicas (p.2no cérebro. O acúmulo de evidências de modelos genéticos e animais

sugere uma ligação entre CB2receptores e um risco aumentado para esquizofrenia (5,
30-32), no entanto, se isso for devido a CB neuronal2, microglial CB2, ou um papel do
neurodesenvolvimento de CB2permanece uma questão desconhecida, mas importante.
Uma característica particularmente interessante do CB2receptores é que eles parecem ser
altamente induzíveis, com expressão em CB2aumentando até 100 vezes após lesão tecidual
ou durante inflamação (33). Resta determinar se os aumentos observados no CNS CB2é
devido ao aumento da expressão de CB2em células intrínsecas ao SNC, ou é resultado da
migração (por exemplo, CB2-expressando monócitos) de células imunes periféricas no SNC.

Canais TRP, especialmente TRPV1, são ativados pela anandamida sob certas condições (34). Os
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papéis relativos dos receptores canabinóides e canais TRP nas ações da anandamida parecem
variáveis. A anandamida também ativa PPARalfa e gama, com efeitos significativos na transcrição
gênica (35, 36). É importante ter em mente que o aumento da anandamida, diminuindo sua
degradação pela inibição da aminohidrolase de ácido graxo (FAAH), também aumenta os níveis de
outras N-acilamidas, que podem modular o PPARα (37, 38).

Síntese de endocanabinoides
Apesar de anandamida e 2-AG ambos conterem ácido araquidônico, suas rotas de síntese e degradação
in vivo são quase completamente distintas e são mediadas por diferentes enzimas (39). A maior parte da
anandamida parece ser produzida a partir de N-araquidonoilfosfatidiletanol (NAPE), enquanto o 2-AG é
produzido a partir de fosfolipídios contendo 2-araquidonoil, principalmente fosfatidil inositol bis-fosfato
(PIP2) contendo araquidonoil (Fig. 2). Uma consideração importante na biologia do 2-AG é que, além de
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servir como um ligante endógeno para os receptores canabinóides, o 2-AG é um importante

intermediário metabólico na síntese de lipídios e também serve como uma importante fonte de ácido
araquidônico na síntese de prostaglandinas (40) . Assim, a manipulação da produção e degradação de 2-
AG pode ter efeitos amplos que são bastante independentes da ECS. Por exemplo, 2-AG no cérebro,
fígado e pulmão, mas não no intestino, coração, rim ou baço, é a principal fonte de ácido araquidônico
usado para a síntese de prostaglandinas (40). Uma segunda implicação é que a medição do volume de
tecido

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os níveis de 2-AG são uma medida indireta de 2-AG “sinapticamente ativo” ou “intersticial”, que é mais
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relevante para a sinalização do receptor canabinóide e pode ser medido com mais precisão por
microdiálise (41).

A síntese de anandamida foi proposta para ocorrer por múltiplas vias (Fig. 2A), presumivelmente
isso varia entre as regiões do cérebro e diferentes vias podem ser favorecidas por processos
fisiológicos e fisiopatológicos distintos. Vários grupos encontraram alterações nos níveis de
anandamida e acilamidas relacionadas em indivíduos esquizofrênicos (42-44) e isso é discutido com
mais detalhes no Capítulo 14. Curiosamente, a estimulação do receptor de dopamina tipo D2
aumenta os níveis de anandamida no corpo estriado e CB1os antagonistas do receptor suprimem o
aumento da locomoção observado com um agonista do receptor tipo D2 (45). Assim, elucidar as
vias sintéticas da anandamida pode ser importante para a compreensão da etiologia da
esquizofrenia. Quatro rotas para a síntese de anandamida foram propostas: NAPE-PLD (46), NAPE-
fosfolipase C (PLC) seguido por fosfatase (47), hidrólise dupla dos grupos acil pela fosfolipase B,
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ABHD4, seguido de hidrólise por GDE1 (48 ), e hidrólise de um grupo acil, seguido pela liberação de
anandamida pela ação de um liso-NAPE-PLD (49) (Fig. 2A). A hidrólise de NAPE por uma fosfolipase
D específica de NAPE foi a primeira via identificada para a síntese de anandamida a partir de
células (50). Um NAPE-PLD estimulado por cálcio de mamífero foi clonado e caracterizado (51). A
deleção genética de NAPE-PLD tem efeitos variáveis nos níveis de anandamida (47, 52,1
distribuição do receptor. A próxima rota melhor compreendida da síntese de anandamida é a
clivagem da ligação fosfodiéster NAPE por uma fosfolipase C seletiva de NAPE (PLC) seguida pela
desfosforilação da fosfo-anandamida resultante (47) para liberar anandamida. Essa via foi mais
bem estudada em células imunes; no entanto, também pode estar presente no cérebro (47). As
duas vias sintéticas restantes foram delineadas em sistemas de expressão, mas seus papéis na
produção de anandamida do SNC ainda precisam ser elucidados (49).
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As vias sintéticas para 2-AG são mais simples do que as da anandamida (Fig. 2C). A maioria dos 2-AG parece ser feita pela hidrólise sequencial de um PIP2

contendo araquidonoil (geralmente 1-estearoil-2-araquidonoil-sn-glicerol (54, 55)) por um PLCβ seguido de hidrólise do diacilglicerol resultante pela

diacilglicerol lipase (DAGL) (56). A primeira via será acionada após a estimulação de receptores que ativam PLC (por exemplo, receptores como glutamato

metabotrópico do grupo I, muscarínicos M1 ou M3, orexina A, etc.) muitas vezes levam à produção de 2-AG. Duas isoformas de DAGL foram encontradas,

DAGLα e DAGLβ (57). Com base em dados de camundongos knockout, DAGLα parece ser a isoforma responsável pela maior parte da produção de 2-AG que

está contribuindo para a plasticidade sináptica no SNC adulto (58, 59). Estudos anatômicos colocam receptores como mGluR5 e DAGLα próximos uns dos

outros em espinhas dendríticas, em oposição aos receptores CB1 pré-sinápticos (60-62). Enquanto o DAGLα parece ser a lipase produtora de 2-AG dominante

no SNC adulto, o DAGLβ pode contribuir para o 2-AG sináptico sob certas condições (63) e desempenha um papel importante na geração de 2-AG durante as

respostas imunes (64). Uma via secundária para a síntese de 2-AG poderia ser a clivagem do precursor fosfatidil inositol por uma fosfolipase A, seguida pela

hidrólise da ligação éster fosfato por uma lisofosfolipase C, porém a importância dessa via no cérebro ainda não foi estabelecida. DAGLβ pode contribuir para
Autor Manuscrito

2-AG sináptico sob certas condições (63) e desempenha um papel importante na geração de 2-AG durante as respostas imunes (64). Uma via secundária para

a síntese de 2-AG poderia ser a clivagem do precursor fosfatidil inositol por uma fosfolipase A, seguida pela hidrólise da ligação éster fosfato por uma

lisofosfolipase C, porém a importância dessa via no cérebro ainda não foi estabelecida. DAGLβ pode contribuir para 2-AG sináptico sob certas condições (63) e

desempenha um papel importante na geração de 2-AG durante as respostas imunes (64). Uma via secundária para a síntese de 2-AG poderia ser a clivagem

do precursor fosfatidil inositol por uma fosfolipase A, seguida pela hidrólise da ligação éster fosfato por uma lisofosfolipase C, porém a importância dessa via

no cérebro ainda não foi estabelecida.

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Degradação endocanabinóide
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A degradação da anandamida no SNC é principalmente pela enzima ácido graxo amino hidrolase (FAAH) (Fig. 2B) (65). Como o próprio nome sugere, FAAH degrada várias

amidas de ácidos graxos, incluindo palmitoil e oleoil etanolamida. Isso tem importantes implicações experimentais e terapêuticas, pois a inibição da FAAH aumenta os níveis

dessas etanolamidas, que têm ações generalizadas independentes de receptores canabinóides, por exemplo, (34, 38). Uma segunda via para a degradação da anandamida é

através da oxidação pela ciclooxigenase-2 (COX-2), para criar prostamidas (Fig. 2B) (66). Esses compostos têm ações biológicas distintas que são independentes dos receptores

canabinóides, possuem farmacologia própria e têm um papel significativo como terapia para hipertensão intraocular (66, 67). As diferenças de estrutura entre o ácido

araquidônico e a anandamida são suficientes para permitir o desenvolvimento de inibidores de COX-2 que inibem a oxidação da anandamida sem afetar a formação de

prostaglandinas (68). Além disso, a COX-2 é razoavelmente seletiva para anandamida em relação a outras acil etanolamidas, de modo que sua inibição oferece uma maneira

mais seletiva de aumentar a anandamida quando comparada à inibição da FAAH (69). Uma terceira via potencial de degradação de anandamida é via amidase de ácido

hidrolisante de N-aciletanolamina (NAAA) (Fig. 2B) (70). A inibição da FAAH pode desviar o metabolismo da anandamida para uma dessas vias alternativas, alterando as funções

celulares que podem ser independentes do envolvimento do receptor canabinóide. A COX-2 é razoavelmente seletiva para anandamida em relação a outras acil etanolamidas,

portanto sua inibição oferece uma maneira mais seletiva de aumentar a anandamida quando comparada à inibição da FAAH (69). Uma terceira via potencial de degradação de

anandamida é via amidase de ácido hidrolisante de N-aciletanolamina (NAAA) (Fig. 2B) (70). A inibição da FAAH pode desviar o metabolismo da anandamida para uma dessas
Autor Manuscrito

vias alternativas, alterando as funções celulares que podem ser independentes do envolvimento do receptor canabinóide. A COX-2 é razoavelmente seletiva para anandamida

em relação a outras acil etanolamidas, portanto sua inibição oferece uma maneira mais seletiva de aumentar a anandamida quando comparada à inibição da FAAH (69). Uma

terceira via potencial de degradação de anandamida é via amidase de ácido hidrolisante de N-aciletanolamina (NAAA) (Fig. 2B) (70). A inibição da FAAH pode desviar o

metabolismo da anandamida para uma dessas vias alternativas, alterando as funções celulares que podem ser independentes do envolvimento do receptor canabinóide.

A degradação de 2-AG é principalmente devido a três enzimas hidrolíticas, monoacilglicerol lipase (MGL) e hidrolases de domínio alfa/beta 6 e

12 (ABHD6 e 12) (Fig. 2D) (71). Além disso, o 2-AG pode ser oxidado pela COX-2 (69) e hidrolisado sob algumas condições pela FAAH. As três

primeiras enzimas têm diferentes localizações subcelulares, o que provavelmente define a degradação de 2-AG em diferentes compartimentos

celulares. A MGL é disseminada e no sistema nervoso adulto está localizada principalmente nos terminais sinápticos (72). Parece ser

responsável pela maior parte da hidrólise de 2-AG em uma ampla pesquisa da atividade hidrolítica de 2-AG no cérebro (71). Uma consequência
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da inibição de MGL é o aumento da sinalização de 2-AG nos receptores CB1 do SNC, por exemplo (73-76), no entanto, também reduz os níveis

disponíveis de ácido araquidônico, que é necessário para a síntese de prostaglandinas. Subseqüentemente, processos inflamatórios mediados

por prostaglandinas são diminuídos pela inibição de MGL (40). Em contraste com a localização pré-sináptica de MGL (17, 18), ABHD6 está

localizado principalmente em dendritos e espinhas dendríticas de neurônios excitatórios no córtex (77). A inibição de ABHD6 também aumenta

a sinalização de 2-AG através de receptores CB1 no SNC (77, 78). ABHD6 também tem funções significativas fora do SNC, por exemplo, (79, 80), o

que complicará a aplicação de terapias baseadas em ABHD6 para distúrbios do SNC. A ABHD12 é a outra importante enzima hidrolítica sugerida

como envolvida na hidrólise de 2-AG no cérebro. Embora seu papel no metabolismo de 2-AG A inibição de ABHD6 também aumenta a

sinalização de 2-AG através de receptores CB1 no SNC (77, 78). ABHD6 também tem funções significativas fora do SNC, por exemplo, (79, 80), o

que complicará a aplicação de terapias baseadas em ABHD6 para distúrbios do SNC. A ABHD12 é a outra importante enzima hidrolítica sugerida

como envolvida na hidrólise de 2-AG no cérebro. Embora seu papel no metabolismo de 2-AG A inibição de ABHD6 também aumenta a

sinalização de 2-AG através de receptores CB1 no SNC (77, 78). ABHD6 também tem funções significativas fora do SNC, por exemplo, (79, 80), o

que complicará a aplicação de terapias baseadas em ABHD6 para distúrbios do SNC. A ABHD12 é a outra importante enzima hidrolítica sugerida
Autor Manuscrito

como envolvida na hidrólise de 2-AG no cérebro. Embora seu papel no metabolismo de 2-AGna Vivonão está firmemente estabelecida,

desempenha um papel significativo na degradação de lisofosfatidilserinas de cadeia longa (81). Curiosamente, em humanos, as mutações de

perda de função do ABHD12 estão associadas à síndrome neurodegenerativa PHARC (82) e níveis aumentados de lisofosfatidil serina de cadeia

longa (83). O metabolismo de COX-2 de 2-AG (Fig. 2D) no SNC é considerável, como evidenciado pelo aumento da sinalização de 2-AG através de

receptores CB1 seguido de inibição de COX-2 (84, 85). Curiosamente, um importante metabólito oxidativo de 2-AG, PGE2- éster de glicerol (PGE2

-GE), potencializa a transmissão sináptica, aumenta a plasticidade sináptica,

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e produz hiperalgesia (86-88). Como 2-AG atuando via CB1receptores geralmente suprime a
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transmissão sináptica e excitabilidade neuronal (veja abaixo) e PGE2-GE é excitatório, mudanças

nos níveis ou atividade de COX-2 podem ter efeitos profundos na atividade da rede do SNC.

Endocanabinóides como mensageiros sinápticos retrógrados

A localização pré-sináptica de CB1receptores e sua capacidade de inibir a

transmissão sináptica, juntamente com a localização pós-sináptica de algumas
enzimas sintetizadoras de endocanabinóides, e a observação de que a atividade
pós-sináptica (especificamente, aumentos no cálcio intracelular e ativação de
receptores acoplados à proteína G Gq/11-ligados) aumentam a produção de
endocanabinóides , sugerem que os endocanabinóides, particularmente o 2-AG,
podem ser um mensageiro retrógrado. Esta hipótese é apoiada por evidências
experimentais consideráveis (revisado por, (89)). Três formas básicas de
Autor Manuscrito

plasticidade sináptica mediada por endocanabinóides envolvendo

endocanabinóides como mensageiros retrógrados foram descritas (Fig. 3). Estes
são: (1) supressão de inibição induzida por despolarização (DSI) / supressão de
excitação induzida por despolarização (DSE),

DSI / DSE

A supressão da inibição (ou excitação) induzida pela despolarização (Fig. 3A) é encontrada
em muitos neurônios. DSI é a supressão transitória da entrada inibitória em um neurônio
após a forte ativação (potencial de ação repetido ou uma despolarização em degrau) que
dura algumas dezenas de segundos (90, 91). DSE é precisamente o mesmo fenômeno,
Autor Manuscrito

exceto que as entradas excitatórias são afetadas (92). Em 2001, três grupos publicaram a
descoberta de que os endocanabinóides são provavelmente o mensageiro retrógrado para
DSI e DSE no hipocampo e cerebelo (92-94). Um achado geral é que as sinapses inibitórias
são mais sensíveis à supressão da transmissão sináptica induzida pela despolarização do
que as sinapses excitatórias (95). Uma grande quantidade de trabalho nos anos
subsequentes investigou mecanismos e estendeu esses resultados a muitos outros
neurônios e regiões do cérebro,

Curiosamente, a ativação tônica de CB1receptores por endocanabinóides é evidente em várias sinapses

inibitórias (98, 99), o que pode ter consequências funcionais importantes quando essas sinapses são
expostas ao THC. Enquanto DSE/DSI são discutidos principalmente em termos de inibição da liberação de
glutamato ou GABA, é importante ter em mente que a ativação de CB1
Autor Manuscrito

receptores também podem inibir a liberação de peptídeos, como o CCK frequentemente encontrado no CB1terminais

positivos do receptor (100).

MSI / MSE

A supressão de inibição (ou excitação) induzida por metabotrópicos (Fig. 3B) é uma forma
igualmente onipresente de plasticidade sináptica de curto prazo mediada por endocanabinóides.
Ocorre após o engajamento de um GPCR pós-sináptico ligado a Gq/11 e a ativação de um

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fosfolipase Cβ. O diacilglicerol produzido pela fosfolipase C é então desacilado pela diacilglicerol
Autor Manuscrito

lipase para produzir 2-AG, que se difunde pré-sinapticamente para ativar CB1
receptores e suprimir a transmissão sináptica. MSI e MSE são induzidos por um grande número de
GPCRs acoplados Gq/11, incluindo mGluR1, mGluR5, M1, M3, orexinA, CCKUMA, e receptores
adrenérgicos α1, entre outros (89). A sensibilidade ao cálcio de PLCβ1 (101) resulta em uma interação
sinérgica entre a despolarização e as supressões de inibição/excitação induzidas por metabotrópicos.
Assim, essas duas formas de plasticidade sináptica retrógrada podem servir como um detector de
coincidência de sinalização ligada a Gq/11 e despolarização pós-sináptica ou influxo de cálcio (102, 103).

LTD
A depressão de longo prazo (LTD) é uma forma onipresente de inibição de longa duração da
força sináptica e é provocada por múltiplos mecanismos. Os endocanabinóides podem induzir
Autor Manuscrito

LTD homossináptico e heterossináptico (eLTD) (Fig. 3C). O eLTD homossináptico é o LTD na

sinapse que está sendo estimulada. É tipicamente evocado por estimulação persistente de baixa
frequência e é proeminente na sinapse glutamatérgica no estriado dorsal e ventral (104, 105). A
eLTD heterossináptica ocorre nas sinapses adjacentes às sinapses estimuladas. Por exemplo, a
estimulação de colaterais de Schaffer no hipocampo CA1 leva a uma diminuição persistente na
inibição GABAérgica dos neurônios piramidais CA1 (106). O mecanismo de eLTD nas sinapses
inibitórias do hipocampo parece exigir a inibição da adenilil ciclase e o envolvimento das
proteínas pré-sinápticas, RIM1α e RAB3B (107, 108).metaplasticidadecomo removendo a inibição,
eLTD de sinapses inibitórias aumenta a excitabilidade dendrítica, que irá potencializar a
transmissão excitatória em um domínio espacial estreito (109). eLTD parece estar envolvido na
maturação de circuitos corticais (110), por isso é tentador especular que sua interrupção pelo
THC e canabinóides relacionados na cannabis pode levar a anormalidades sutis de
Autor Manuscrito

desenvolvimento, que quando acompanhadas por outros insultos ambientais ou genéticos

podem predispor uma indivíduo à doença psiquiátrica. Também foram descritas formas
mecanicamente diversas de LTD induzida por endocanabinóides, que envolvem (111), ou não
envolvem (112) CB1receptores.

SSI
Além de induzir várias formas de plasticidade sináptica, os endocanabinóides, particularmente o 2-AG,
também podem suprimir diretamente a excitabilidade neuronal por meio de um processo denominado
autoinibição lenta (SSI) (113) (Fig. 3D). O SSI é mais proeminente em interneurônios corticais de baixo
limiar (113) e células cerebelares em cesta (114), mas também parece estar presente em algumas células
corticais principais (115). O mecanismo da SSI parece envolver a síntese de 2-AG durante a estimulação
intensa do neurônio, ativação do CB somático1receptores e ativação de uma condutância somática de
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potássio, provavelmente um canal de potássio retificador interno (116).

Interações entre THC e endocanabinóides

As interações previstas e observadas entre o THC e os endocanabinóides com CB1
receptores são potencialmente complexos e merecem consideração adicional. Tanto o THC quanto a

anandamida são agonistas de baixa eficácia, por exemplo, (2). Sob condições de baixa densidade de

receptores ou efetores pós-receptores limitantes (117), eles podemantagonizarCB1receptor

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sinalização induzida por 2-AG. De fato, isso foi observado em vários sistemas (111, 118, 119). No entanto,
Autor Manuscrito

em outros sistemas o THC (e anandamida) atua como um CB eficaz1agonista do receptor (120, 121).
Então, o que está acontecendo no cérebro de uma pessoa que bebe cannabis? Evidência de que
respostas agudas à cannabis envolvem tanto agonismo quanto antagonismo da CB1
A sinalização do receptor é a observação de que mesmo doses muito altas e repetidas do CB1o antagonista do

receptor, rimonabant, atenuou modestamente as medidas subjetivas de “alto”, enquanto suprimiu

substancialmente a taquicardia induzida pela cannabis (122). Isso contrasta com a rápida reversão dos efeitos

subjetivos da morfina após a administração de naloxona (123). Da mesma forma, o rimonabanto oral não

provocou uma síndrome de abstinência precipitada em humanos tomando doses moderadas de THC em um

ambiente supervisionado (124). No entanto, após altas doses crônicas de THC em roedores, o rimonabant

provoca uma síndrome de abstinência robusta (125). Essas duas observações podem ser reconciliadas

observando que a baixa eficácia do THC, juntamente com a ocupação esparsa do receptor provavelmente

alcançada no uso casual de cannabis humana, em comparação com o que pode ser alcançado em modelos
Autor Manuscrito

experimentais, no ambiente clínico (126, 127), ou com cepas de cannabis com alto teor de THC (128, 129), pode

resultar em efeitos agudos mais leves em estudos populacionais. Finalmente, o uso de agonistas de receptores

canabinóides altamente potentes e altamente eficazes tipicamente presentes em preparações de maconha

sintética (“tempero”) resulta em uma maior incidência de efeitos psiquiátricos adversos, que podem ser

atribuídos à sua maior eficácia intrínseca (130). Em resumo, as interações de THC, CB1, e os endocanabinóides

são mais complexos do que o THC simplesmente “sequestrando” o CB1

receptores como outro agonista e precisam ser cuidadosamente considerados.

Resumo
Um envolvimento do sistema endocanabinóide com esquizofrenia é apoiado tanto pela
observação epidemiológica de que o aumento do uso de cannabis está associado a um risco
Autor Manuscrito

aumentado de esquizofrenia e que o consumo agudo de cannabis ou canabinóides sintéticos pode

provocar sintomas psicóticos em indivíduos suscetíveis. É provável que a primeira observação
tenha sua base na cannabis interferindo nos papéis de desenvolvimento neurológico dos
endocanabinóides, enquanto a última observação se deve a interações entre o THC na cannabis
com plasticidade sináptica mediada por endocanabinóides em andamento. Com foco neste último,
vários desafios permanecem: 1. Qual é o papel e o mecanismo pelo qual o canabidiol atenua os
efeitos agudos do THC? Os canabinóides sintéticos encontrados em preparações de "especiaria"
produzirão sintomas psicóticos mais graves? 3.1receptores em células não neuronais do SNC
(oligodendrócitos, astrócitos e microglia) na mediação dos efeitos agudos da cannabis? 4. Qual é o
papel e o mecanismo subjacente ao relacionamento entre CB2e esquizofrenia? 5. Existe uma base
fisiológica para a observação de que muitos pacientes esquizofrênicos usam maconha
regularmente? 6. As manipulações do sistema endocanabinóide serão terapeuticamente benéficas
Autor Manuscrito

na esquizofrenia? As respostas a essas perguntas aumentarão muito nossa compreensão da

relação entre a cannabis, o sistema endocanabinóide e a esquizofrenia.

Agradecimentos
Suportado por NS086794 (HCL), NS048884 (HCL), DA021696 (KM) e DA011322 (KM).

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FIGO. 1. Visão geral da localização dos componentes do sistema endocanabinóide na sinapse

Esquema de uma sinapse terminal inibitória e excitatória no eixo dendrítico de um neurônio
principal cortical representativo. Abreviaturas: ABHD6, domínio alfa/beta contendo
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hidrolase 6; CB1, CB1receptor canabinóide; CCK, colecistoquinina; COX-2, ciclooxigenase-2;

DAGLα, diacilglicerol lipase α; M1, receptor muscarínico M1; MAGL, lipase de
monoacilglicerol; mGluR5, receptor de glutamato metabotrópico 5; NAPE-PLD,
Naraquidonoilfosfatidiletanolamina preferência fosfolipase D; PLCβ, fosfolipase Cβ. O
aumento do número de CB1receptores no terminal CCK/GABA representam a maior
densidade de CB1receptores encontrados nesses terminais axônicos.
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FIGO. 2. Potenciais vias sintéticas e degradativas para anandamida e 2-AG

UMA.Vias sintéticas primárias para anandamida.B.Vias degradativas primárias para
anandamida.C.Vias sintéticas primárias para 2-AG.D.Vias de degradação primária para 2-AG.
Apenas as principais vias são mostradas. Detalhes mais abrangentes podem ser encontrados
em revisões recentes (131–133). Abreviaturas: AA, ácido araquidônico; ABHD4, domínio alfa/
beta contendo hidrolase 4; ABHD6, hidrolase 6 contendo domínio alfa/beta; ABHD12,
hidrolase 12 contendo domínio alfa/beta; COX-2, ciclooxigenase-2; DAG, diacilglicerol; DAGL,
lipase de diacilglicerol; FAAH, aminohidrolase de ácido graxo; GDE-1, glicerofosfodiesterase
GDE-1; IP3, inositol tris-fosfato; LPA, ácido liso-fosfatídico; liso-PLC, fosfolipase C de
preferência liso-fosfolípido; MAGL, monoacil glicerol lipase; NAAA, N-acil etanolamina amino
hidrolase; NAPE-PLD, preferência N-araquidonoilfosfatidiletanol fosfolipase D; PIP2, fosfatidil
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inositol bis-fosfato; Pi, PO4; IRMÃO2, fosfolipase A2; PLC, fosfolipase C;

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FIGO. 3. Formas de plasticidade sináptica mediada por endocanabinoides e regulação autônoma de

excitabilidade mediada por endocanabinoides
UMA.Supressão de excitação/inibição induzida por despolarização.B.Supressão de excitação/inibição
induzida por metabotrópicos.C.Depressão de longo prazo homossináptica e heterossináptica.D.
Autoinibição lenta. Veja o texto para detalhes.
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