INTRODUÇÃO À

FARMACOLOGIA DO SNC
Ana Rita de Sousa França
 SNC
Fármacos que agem no SNC
Várias funções: Aliviar a febre, induzir sono ou
excitação, aliviar a ânsia de vômitos, depressão,
esquizofrenia, ansiedade

Estimulantes e agentes ansiolíticos – estabilidade

emocional, alívio da ansiedade e prazer

Fármacos podem agir em vários locais com

efeitos díspares e até opostos – complexidade
 SNC
- Neurônios: unidades básicas do SN
- Conduz sinais elétricos
- Sinapses: comunicação interneural
Neurotransmissão química
Vesículas sinápticas

- Células de sustentação
- Macro e micróglia
 SNC
Barreira hematencefálica
- Barreira de permeabilidade à difusão passiva de
substâncias
- Moléculas lipofílicas

Reparo e plasticidade do SNC

Neurônios: células totalmente diferenciadas
Não passam por respostas proliferativas a lesão
 INTEGRAÇÃO QUÍMICA NO SNC

Principal função do SNC é integrar as informações provenientes

de várias fontes internas e externas e coordenar as necessidades
do organismo frente às demandas do ambiente

Alvos para fármacos de ação central: canais iônicos, receptores

de neurotransmissores e proteínas transportadoras
 INTEGRAÇÃO QUÍMICA NO SNC

Canais iônicos
- A excitabilidade elétrica dos neurônios é atingida por
meio da modificação dos canais iônicos

- Canais controlados por voltagem

- Canais controlados por ligandos
INTEGRAÇÃO QUÍMICA NO SNC
 INTEGRAÇÃO QUÍMICA NO SNC
Canais iônicos
Na+
Aumentos na permeabilidade provoca despolarização
K+
Aumento na permeabilidade causa hiperpolarização
Ca2+
Mudanças na concentração intracelular afetam vários processos
Liberação de neurotransmissores
Cl-: ativação leva a PPSI e a inibição pode levar a hiperexcitabilidade
GABA e glicina
INTEGRAÇÃO QUÍMICA NO SNC
 ACOPLAMENTO RECEPTOR-EFETOR DO
NEUROTRANSMISSOR NO SNC

Eventos pós-receptor: mudanças no fluxo iônico

Mudanças na permeabilidade
Receptores ionotrópicos
Respostas rápidas

 Receptores colinérgicos
nicotínicos, receptores de
GABA, glicina, glutamato,
aspartato e de 5-HT3
 ACOPLAMENTO RECEPTOR-EFETOR DO
NEUROTRANSMISSOR NO SNC

 Ativação de canais de K+,

ativação de vias PLC-IP3-
Ca2+ e modulação de
Adenililciclase

Canais de cálcio (-) e potássio  Receptores colinérgicos

muscarínicos, subtipos de
receptores GABA e
glutamato
ACOPLAMENTO RECEPTOR-EFETOR DO
NEUROTRANSMISSOR NO SNC
Receptores de fatores de crescimento
 TRANSMISSÃO SINÁPTICA
1-Síntese do transmissor
• Pequenas moléculas – terminais nervosos
• Peptídeos- - corpos celulares
2-Armazenamento
• Vesículas
3-Liberação
• Exocitose
• Influxo de Ca2+
4-Reconhecimento
• Receptores pós-sinápticos
5-Término da ação
• Hidrólise
• Recaptação
 TRANSMISSÃO SINÁPTICA

Neuro-hormônios

Secretam hormônios e fatores de liberação

Neurônios hipotalâmicos (afetam a hipófise

posterior) – liberam conteúdo peptídico,
ocitocina e arginina-vasopressina (hormônios
antidiurético ou ADH) na circulação sistêmica
 medeiam a transmissão nessas áreas
 TRANSMISSÃO SINÁPTICA

Neuromoduladores
Origina-se de estruturas não-sinápticas
Influenciam a excitabilidade da célula nervosa
CO e amônia – originam-se da glia ou de neurônios ativos
Hormônios esteroides circulantes produzidos no SN,
adenosina liberada localmente e outras purinas, eicosanoides
e NO
 TRANSMISSÃO SINÁPTICA
Fatores neurotróficos
Substâncias produzidas no SNC por neurônios, astrócitos,
micróglia ou células inflamatórias ou imunes periféricas
Dimerização do receptor e atividade da proteína
tirosinocinase
Neurotrofinas clássicas (fator de crescimento neural)
Fatores neuropoiéticos (fator de diferenciação
colinérgica)
Fatores peptídicos de crescimento (fator de
crescimento epidérmico)
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

 Especificidade química (Dale): determinado neurônio

libera a mesma substância em todas as suas terminações
sinápticas

Alguns neurônios possuem mais de uma substância

transmissora: determinado neurônio libera o mesmo
conjunto de transmissores em todas as suas terminações
sinápticas
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Aminoácidos: altas concentrações
Glutamato e aspartato – excitação generalizada
ácido γ-aminobutírico (GABA), glicina, β-alanina – inibições

GABA: medeiam ações inibitórias dos interneurônios locais

do cérebro e também a inibição pré-sináptica na medula
espinal
Inibição no córtex cerebral e entre o núcleo caudado e a
substância negra
Frequentemente coexpressam um ou mais neuropeptídeos
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
GABA
Receptores (subtipos A, Be C) Contém pelo menos 3
subunidades (α, β e γ)
GABAA: MAIS PROEMINENTE, receptor ionotrópico (canal iônico de
Cl-)
GABAB: GPCR
Gi – inibe adenililciclase, ativa canais de K+ e reduz a
condutância do Ca2+
Pré-sinápticos: autorreguladores
GABAC: canal de Cl- controlado por transmissor
Distribuição menos ampla
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

Glicina
Neurotransmissor Inibitório
Abundante no tronco cerebral e na medula espinal
Coagonistas de receptores NMDA
Receptor ionotrópico (Cl-)
Estrictina (convulsivante): bloqueio dos receptores de
glicina
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

Glutamato e aspartato
Efeitos excitatórios - “principais transmissores
excitatórios rápidos no SNC”
Receptores de glutamato: ionotrópicos ou
metabotrópicos
Ionotrópicos: NMDA, AMPA e KA
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Glutamato e aspartato
AMPA e KA  permeáveis ao Na+ e ao K+
 NMDA: despolarização para ser aberto
Metabotrópicos: agem indiretamente sobre canais
iônicos
3 grupos: I – pós-sináptico: ativação de canais
catiônicos não seletivos
II e III – pré-sinápticos: autorreguladores
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

Potencialização a longo
prazo – aumento prolongado
da resposta pós-sináptica a
um estímulo pré-sináptico
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

- Concentrações elevadas de Glutamato  morte celular

- Ativação excessiva de receptores NMDA e AMPA

- Influxo de Ca2+

- Doenças neurodegenerativas crônica e esquizofrenia

 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Acetilcolina
Eccles e colaboradores (1950): excitação de
interneurônios de Renshaw da medula espinal
Interação com uma combinação de receptores
nicotínicos e muscarínicos
Nicotínicos: Influxo de Na+ e Ca2+ - despolarização
Inibição lenta do neurônio ao ativar o subtipo M2 
abertura dos canais de potássio
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

Acetilcolina
Excitação lenta mediadas pelo M1  diminui a
permeabilidade da membrana ao potássio
Importante papel nas funções cognitivas – memória
Demência pré-senil do tipo Alzheimer  perda de
neurônios colinérgicos
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Catecolaminas
Dopamina:
Inicialmente considerada apenas um precursor da
noradrenalina
Está envolvida no controle de movimentos,
aprendizado, humor, emoções, cognição e memória
5 receptores de dopamina divididos em 2 categorias
Semelhantes a D1 (D1 e D5) e semelhantes a D2 (D2, D3
e D4) - metabotrópicos
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Catecolaminas
Dopamina:
D1 e D5 – Gs-AMP-PKA cíclico
D2-inibição de adenililciclase, supressão das
correntes de Ca2+
Ação inibitória lenta- neurônios da substância negra
– ativação de D2 abre os canais de potássio - Gi
Esquizofrenia e doença de Parkinson
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Norepinefrina
Receptotes metabotrópicos
β – Gs
α1 - Gq
α2 – neurônios da substância ferruginosa – Gi 
hiperpolarização (estimulação de canais de K+)
Pré-sinápticos: autorreguladores
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

Norepinefrina
Em muitas regiões do SNC  aumenta os impulsos
excitatórios por mecanismos diretos e indiretos
-indireto: neurônios inibitórios de circuito local são inibidos
-direto: bloqueio da condutância do potássio – retarda a
descarga neuronal
α1 ou β
Atenção e o despertar – facilitação da transmissão
sináptica excitatória
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

5-hidroxitriptamina
As vias originam-se de neurônios na rafe ou de regiões
da linha média da ponte e da parte superior do tronco
encefálico
Fibras não mielinizadas – inervam a maioria das regiões
do SNC
Vários receptores (14 subtipos)
Maioria acoplado à proteína G
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
5-hidroxitriptamina
5-HT3 – ionotrópico
Provocam vômitos e ações antinociceptivas
Antagonistas: tratamento do vômito induzido pela
quimioterapia
Ação excitatória rápida poucos locais
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
5-hidroxitriptamina
A 5-HT exerce ação inibitória na maior parte das áreas
do SNC – receptores 5-HT1A(hiperpolarização da
membrana – aumento da condutância do potássio)
5-HT1A e GABAB ativam a mesma população de canais de
potássio
• Algumas células são excitadas lentamente pela 5-HT –
bloqueio dos canais de potássio  receptores 5-HT2 ou
5-HT4
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

5-hidroxitriptamina
Podem ocorrer ações tanto inibitórias como excitatórias
no mesmo neurônio
Funções reguladoras propostas para neurônios que
contém 5-HT – sono, temperatura, apetite e controle
neuroendócrino
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Histamina
Sistema histaminérgico parece afetar a
excitação, temperatura corporal e a
dinâmica circulatória
4 subtipos desses receptores
Metabotrópico
Ações ainda não totalmente
esclarecidas – entrada de Ca2+ e
inibição da liberação de transmissores
H4 - Inflamação e quimiotaxia
H1- antagonistas causam sonolência
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Peptídeos
Peptídeos opióides
Substância P: está contida e é liberada de pequenos
neurônios sensitivos primários não mielinizados da
medula espinal e do tronco encefálico e provoca PPSE
lento. Essas fibras transmitem estímulos nocivos –
antagonistas modulam a dor mas não bloqueiam
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Peptídeos
A maioria atuam em conjunto com transmissores
coexistentes
Vários coexistem no mesmo neurônio
GPCR
Muitos efeitos são moduladores
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

Canabinóides
Maconha – Δ9 – tetrahidrocanabinol  ativação de
CB1 – expressos em muitas regiões do cérebro,
terminações pré-sinápticas
Sensações de euforia e alteração da percepção
sensorial
Abstinência - uso crônico
Receptores acoplados à proteína G – Gi
CD-1: inibição da liberação de glutamato
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

Canabinóides
Lipídeos cerebrais endógenos (anandamida e 2-
araquidonilglicerol) – ligantes CB1
Não são armazenados, são rapidamente sintetizados
em resposta ao influxo de cálcio, ativação de
receptores metabotrópicos produz 2-AG
Podem funcionar como mensageiros sinápticos
retrógrados
Podem afetar a memória, a cognição e a percepção
da dor
 NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS

Óxido nítrico
NOS neuronal – ativada por cálcio calmodulina, a ativação de
NMDA que aumenta o cálcio intracelular  geração de NO
Depressão a longo prazo da transmissão sináptica no cerebelo
Liberação de neurotransmissores e acentuação da
neurotoxicidade mediada pelo glutamato
Ativa guanililciclase solúvel  formação de GMPc
 AÇÕES DOS FÁRMACOS
Específico: afeta um mecanismo molecular reconhecido
e único para as células alvo
Inespecífico: produz efeitos em uma variedade de
células alvo diferentes
Depressores gerais do SNC
Gases e vapores anestésicos, álcoois alifáticos e
alguns hipnótico-sedativos
 AÇÕES DOS FÁRMACOS
Depressores gerais do SNC
Deprimem os tecidos excitáveis em todos os níveis
do SNC – diminuição de transmissores liberados por
cada impulso nervoso e na depressão geral da
reatividade pós-sináptica e transporte iônico
Doses subanestésicas – efeitos específicos em alguns
grupos de neurônios
 AÇÕES DOS FÁRMACOS

Estimulantes gerais do SNC

Bloqueio da inibição
Excitação neuronal direta
Aumento da liberação de neurotransmissores ou
prolongamento da ação
 AÇÕES DOS FÁRMACOS
Fármacos que modulam seletivamente a função do
SNC
Depressão ou excitação (os dois)
Anticonvulsivantes, agentes terapêuticos usados no
tratamento da doença de Parkinson, analgésicos
opióides e não opióides, supressores do apetite,
sedativos e hipnóticos, fármacos usados no tratamento
da doença de Alzheimer
 AÇÕES DOS FÁRMACOS
Ações dos fármacos que dependem de transmissores
Pré-sinápticos
Síntese
Armazenamento
Liberação
Metabolismo
Pós-sinápticas
Mecanismos moleculares